セルメチニブ

セルメチニブ
臨床データ
商号	コセルゴ
その他の名前	AZD6244、ARRY-142886
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a620030
ライセンスデータ	US デイリーメッド：セルメチニブ;
妊娠; カテゴリー	AU : D; 禁忌;
; 投与経路	経口摂取
薬物クラス	タンパク質キナーゼ阻害剤
ATCコード	L01EE04 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU : S4（処方箋のみ）; CA : ℞のみ; 米国： ℞のみ; EU :処方箋のみ;
薬物動態データ
代謝	肝臓（おそらくCYP3A4とCYP2C19）
代謝物	N‐デスメチルセルメチニブ（活性代謝物）
消失半減期	5.3～7.2時間
排泄	胆管
識別子
	IUPAC名 6-(4-ブロモ-2-クロロアニリノ)-7-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチルベンズイミダゾール-5-カルボキサミド;
CAS番号	606143-52-6; 塩として: 943332-08-9;
パブケム CID	10127622;
ドラッグバンク	DB11689; 塩として: DBSALT002048;
ケムスパイダー	8303141 ; 塩として: 17342538;
ユニ	6UH91I579U; 塩として: 807ME4B7IJ;
ケッグ	D09666 ; 塩として: D10024 ;
チェビ	チェビ:90227;
チェムBL	番号: ; 塩として: ChEMBL2105684;
PDBリガンド	3EW ( PDBe、RCSB PDB );
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID3048944;
ECHA 情報カード	100.169.311
化学および物理データ
式	C 17 H 15 BrClFN 4 O 3
モル質量	457.68 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CN1C=NC2=C1C=C(C(=C2F)NC3=C(C=C(C=C3)Br)Cl)C(=O)NOCCO;
	InChI InChI=1S/C17H15BrClFN4O3/c1-24-8-21-16-13(24)7-10(17(26)23-27-5-4-25)15 (14(16)20)22-12-3-2-9(18)6-11(12)19/h2-3,6-8,22,25H,4-5H2,1H3,(H,23, 26) ; キー:CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N ;
	（確認する）

セルメチニブ（INN）^[13]は、コセルゴというブランド名で販売されており、神経線維腫症I型（NF-1）の2歳以上の小児の治療薬です。NF-1型は神経に腫瘍が発生する神経系の遺伝性疾患です。 ^[14]経口摂取します。^[8]

一般的な副作用としては、頭痛、腹痛、その他の胃腸障害、疲労、筋肉痛、皮膚の乾燥、その他の皮膚障害などがあります。^[8]^[14]

セルメチニブは2020年4月に米国で医療用として承認され、^[15]、2021年6月に欧州連合で承認されました。 ^[9]米国食品医薬品局（FDA）は、これをファーストインクラスの医薬品と見なしています。^[16]

医療用途

セルメチニブは、神経線維腫症I型（NF-1）患者の神経線維腫の治療に使用されます。 ^{[17]これは、タンパク質ニューロ}フィブロミン1をコードする遺伝子の変異または欠陥によって引き起こされる、まれな進行性疾患です。^[14] NF-1は通常、幼児期に診断され、推定3,000人の乳児に1人の割合で発症します。^{[14]皮膚の色の変化（}色素沈着）、神経および骨格の障害、生涯にわたる良性および悪性腫瘍の発症リスクが特徴です。 ^[14]

この薬は、症状があり手術不能な叢状神経線維腫（PN）を持つ子供に特に承認されています。PNは神経鞘（神経線維の周囲の被膜）に発生する腫瘍で、顔、四肢、脊椎の周囲、臓器に影響を及ぼす可能性のある体の深部など、体のどこにでも発生する可能性があります。NF-1を持って生まれた子供の30％から50％が1つ以上のPNを発症します。^[14]

妊娠

動物実験の結果によると、セルメチニブは妊婦に投与すると新生児に害を及ぼす可能性がある。^[14] FDAは、医療従事者に対し、生殖年齢の女性と生殖能力のある女性パートナーを持つ男性に対し、セルメチニブによる治療中および最後の投与後1週間は効果的な避妊法を使用するよう勧告している。^[14]

副作用

一般的な副作用は、頭痛、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、疲労、筋骨格痛（骨、筋肉、靭帯、腱、神経に影響を及ぼす体の痛み）、発熱、皮膚の乾燥、ざ瘡様発疹（ニキビ）およびその他の発疹、口内炎（口と唇の炎症）、爪囲炎（足指の爪または手の爪の周囲の皮膚の感染症）、掻痒（かゆみ）です。^[14]

セルメチニブは、心不全（駆出率の低下として現れる、または心臓の左心室の筋肉が正常ほどポンプ機能を発揮していない場合）や、網膜静脈閉塞症、網膜色素上皮剥離、視力障害などの眼毒性（眼の急性および慢性損傷）などの重篤な副作用を引き起こす可能性もあります。^{[14]セルメチニブは、}クレアチニンホスホキナーゼ（CPK）の上昇を引き起こす可能性もあります。^[14] CPKは、心臓、脳、骨格筋に存在する酵素です。^[14]筋肉組織が損傷すると、CPKが人の血液中に漏れ出し、横紋筋融解症（直接的または間接的な筋肉損傷による骨格筋の破壊）の兆候となる可能性があります。^[14]さらに、セルメチニブカプセルにはビタミンEが含まれており、ビタミンEの1日の摂取量が推奨または安全基準を超えると、出血のリスクが高まります。^[14]

インタラクション

セルメチニブは肝臓酵素CYP3A4とCYP2C19によって代謝されると考えられているため、^[12]セルメチニブを服用している人には中程度から強力なCYP3A4阻害剤（グレープフルーツジュースなど）やCYP2C19阻害剤フルコナゾールの使用は推奨されません。^[18]

薬理学

作用機序

セルメチニブはキナーゼ阻害剤であり、より具体的には、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（MAPKキナーゼまたはMEK）サブタイプ1および2の選択的阻害剤である。これらの酵素はMAPK/ERK経路の一部であり、細胞増殖（すなわち、成長と分裂）を制御し、多くの種類の癌で過剰に活性化している。^[18]

歴史

セルメチニブはアレイ・バイオファーマ社によって発見され、アストラゼネカ社にライセンス供与された。^[要出典]非小細胞肺がん（NSCLC）や甲状腺がんなど、さまざまな種類のがんの治療薬として研究されてきた。^[19]^[20]

米国食品医薬品局（FDA）は、セルメチニブの優先審査、画期的治療薬、および希少疾病用医薬品の指定を承認した。^[14]小児NF-1の治療薬として、小児希少疾患指定と小児希少疾患優先審査バウチャーが付与された。^[14] 2020年4月、セルメチニブはNF-1の小児の治療薬としてFDAに承認された。^[21]^[22]^[15]これは、この希少疾患の治療薬として米国で承認された最初の薬剤である。^[14]

この承認は、^国立がん研究所が実施した、NF-1および手術不能な叢状神経線維腫（小児に重大な合併症を引き起こすリスクなしに完全に切除できない神経線維腫と定義）を患う小児の臨床試験[ 23]に基づいています。^[14]^[22]有効性の結果は、推奨用量を投与され、試験中に腫瘍の大きさの変化と腫瘍関連の合併症について定期的な評価を受けた小児50人から得られたものです。^[14]小児は、病気が進行するか許容できない副作用が現れるまで、セルメチニブ25 mg/m ²を1日2回経口投与されました。^[14]^[22]この臨床試験では、完全奏効率（ORR）を測定しました。ORRは、 MRIでPN容積の20%を超える減少が見られ、 3～6か月以内に次のMRIで確認された被験者の割合として定義されています。 ^[14] ORRは66%で、被験者全員が部分奏効を示しました。つまり、腫瘍が完全に消失した被験者はいなかったということです。 ^[14]これらの被験者のうち、82%は12か月以上持続する奏効を示しました。^[14]この試験は米国の4か所で実施されました。^[22]

セルメチニブ治療中の被験者のその他の臨床結果には、PN関連の外観の損傷、症状、機能障害の変化が含まれていました。^[14] PN関連の各病状（外観の損傷、痛み、筋力および運動機能の問題、気道圧迫、視覚障害、膀胱または腸の機能障害など）について評価された被験者のサンプルサイズは小さかったものの、治療中にPN関連の症状または機能障害が改善する傾向があるように思われました。^[14]

研究

セルメチニブはGNAQ変異ブドウ膜黒色腫細胞株の増殖を阻害することも示されています。 ^{[24]さらに、予備的な結果では、ブドウ膜黒色腫患者に対するセルメチニブ治療は、}ERK リン酸化の持続的な阻害の結果として腫瘍の縮小をもたらす可能性があることが示唆されています。^[25]

セルメチニブの非小細胞肺癌に対する第II相臨床試験は2011年9月に完了した。[ 26 ^]BRAF変異を伴う癌に関する試験は2012年6月現在進行中である^{[アップデート]}。^[27]

2015年7月、セルメチニブは、眼由来の黒色腫に関する研究において、患者の生存率を大幅に延長するかどうかをテストする第3相試験で不合格となった。152人の患者を対象とした試験では、セルメチニブとダカルバジンの併用は、旧薬単独と比較して無増悪生存率を改善できなかった。 ^[28]^[29]

2016年3月現在^{[アップデート]}、甲状腺がん^[30]とKRAS陽性NSCLC ^{[31]を対象とした第III相試験が登録されている。セルメチニブと化学療法の併用により、進行期}KRAS変異NSCLC患者510人を対象とした試験で、無増悪生存期間の中央値がわずか1か月間改善したが、統計的に有意ではなかった。^[32]

2018年11月、鼻ポリープ組織を 試験管内で研究している研究者らは、エリスロマイシンを投与するとp-MEK1とp- ERK1の発現がダウンレギュレーションされる相乗効果が実証された。^[33]

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

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