ALK阻害剤

クリゾチニブ（ROS1およびc-MET阻害剤でもある）は、2011年8月に米国FDAによりALK陽性NSCLCの治療薬として承認された。^{[ 5 ]} ALK転座がNSCLCの分子ドライバーとして発見された当時、ファイザー社はクリゾチニブを潜在的なc-MET阻害剤として研究していた。ALKに対する活性が知られていたため、ファイザー社は研究をこの適応症に重点を置くように変更し、4年後に完全な承認を得た。クリゾチニブの有効性は、第III相試験PROFILE 1007で証明された。^{[ 6 ]}この試験では、当時標準であった二次治療のペメトレキセドまたはドセタキセル化学療法と比較された。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}患者の90%で腫瘍の安定化または縮小が認められた。脳への浸透性が低く、ALKに対する特異性が最適ではないため、ほとんどの場合1年以内に耐性が生じ、脳が進行の一般的な部位となっている。クリゾチニブによるALKAL2の阻害は、動物モデルで鎮痛効果をもたらすことが示されている。 ^{[ 10 ]}

クリゾチニブの治療上の成功に興奮したにもかかわらず、脳への浸透性が高く、特異性が高く、より広範な耐性変異を標的とする新しい薬剤を考案する必要がありました。そのため、ノバルティスのセリチニブは、2014年4月にFDAによってNSCLCの治療薬として承認されました。^{[ 2 ] [ 11 ]} ASCEND-4試験で実証されたように、セリチニブは良好な脳浸透性と、一次治療における化学療法に対する有意な無増悪生存期間のベネフィットを提供しました。^{[ 12 ]}

ロシュのアレクチニブは、クリゾチニブで病勢が進行した患者に対して2015年12月にFDAの承認（迅速承認）を受け、2017年にはALK陽性NSCLCの第一選択治療薬として正式に承認されました。セリチニブと同様に、優れた脳移行性と高い奏効率を示しました。第一選択化学療法と第一選択クリゾチニブの両方に対して明確な利点を示しました。^{[ 13 ]}これは、クリゾチニブと比較した第3相ALEX試験に基づいています。^{[ 13 ]}

Ariad社と武田薬品工業のブリガチニブ（変異型EGFR阻害剤でもある）は最新の第2世代阻害剤であり、2017年4月に米国FDAによりALK陽性NSCLCの治療薬として承認された。^{[ 14 ]}有効性はアレクチニブと非常によく似ており、アレクチニブに対する耐性をもたらす一般的なG1202R変異などの耐性変異に対しても活性を示す。

ファイザー社のロルラチニブは、初の第3世代阻害剤であり、第1世代または第2世代阻害剤による治療後に病勢進行したALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の治療薬として、2018年に米国FDAの承認を受けた。その大環状構造は、最も難治性の耐性変異に対処するために特別に設計された。しかし、ほとんどの腫瘍は、複合変異（2つまたは3つの変異が同時に発生する）やc-MET経路などの代替経路の活性化といった様々なメカニズムによって、最終的には耐性を獲得する。

ジロザルキブは次世代阻害剤である。^{[ 15 ]} 2025年8月に中国での使用が承認された。^{[ 16 ]}

MEK経路（ M APK/ ERKキナーゼの略）は、 ALK阻害を受けた腫瘍細胞の生存に不可欠であることが広く示されています。^{[ 19 ]}この経路の阻害は、前臨床モデルにおいて、反応性を高め、耐性発現を遅らせることが示されています。2020年現在、ALK阻害剤とMEK阻害剤の以下の組み合わせを試験する3つの臨床試験が実施されています。ブリガチニブ+ビニメチニブ^{[ 20 ]}、セリチニブ+トラメチニブ^{[ 21 ]}、およびアレクチニブ+コビメチニブ^{[ 22 ]}。最後の2つの結果は、2020年から2021年頃に得られると予想されています。

EGFRおよびHER2経路は、多くの癌で異常に活性化しているのが一般的です。これは、ALK 阻害剤を投与した ALK+ NSCLC の前臨床モデルで、in vitroおよびin vivo の両方で実証されています。驚くべきことに、細胞は ALK 阻害剤に適応している過程にある場合にのみ EGFR/HER2 阻害剤に感受性を示しました。未適応細胞と完全に適応した細胞の両方で、EGFR/HER2 阻害剤単独では測定可能な反応は示しませんでした。^{[ 23 ]}現在、第 2 世代阻害剤とアファチニブ、エルロチニブ^{[ 24 ]}およびラパチニブを組み合わせた確固たる前臨床研究が行われています。すべての場合において、単剤療法と比較して併用療法により反応が増強されましたが、エルロチニブ (EGFR のみを阻害) よりもアファチニブおよびラパチニブ (デュアル EGFR/HER2 阻害剤) でより顕著であるように見えました。

いくつかの臨床試験では、抗VEGF抗体ベバシズマブと、アレクチニブやブリガチニブなどのALK阻害剤との併用について調査している。 ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}ベバシズマブは抗血管新生抗体であり、癌の周囲の複雑な血管構造を正常化し、新しい血管の形成を阻害することで、腫瘍を飢餓状態にし、その増殖を阻止する。

ALK阻害剤に加えて放射線療法または手術を使用することは局所強化療法として知られており、2020年現在、3つの臨床試験で調査されています。これらの試験の目標は、単剤療法と比較して薬剤耐性を遅らせるかどうかを判断することです。^{[ 28 ]}一部の試験では、最小限の副作用で高線量を提供できる非常に精密な放射線技術であるSBRT （定位放射線療法）を使用しています。NSCLCにおけるLCTのほとんどの試験はオリゴ転移性疾患（定義に応じて3～5個未満の病変）に焦点を当てていますが、BRIGHTSTAR試験^{[ 28 ]}の予備的な結果は、この方法が病変の数に関係なく安全で忍容性が高い可能性があることを示唆しています。