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RNA スプライシングは、分子生物学において、新しく作られた前駆メッセンジャー RNA (pre- mRNA )転写産物が成熟したメッセンジャー RNA ( mRNA )に変換されるプロセスです。これは、すべてのイントロン(RNA の非コード領域) を除去し、エクソン(コード領域)を再びスプライシングすることによって機能します。核コード化遺伝子の場合、スプライシングは転写中または転写直後に核内で発生します。イントロンを含む真核生物遺伝子の場合、タンパク質に翻訳できる mRNA 分子を作成するためにスプライシングが通常必要です。多くの真核生物イントロンの場合、スプライシングは、小さな核リボ核タンパク質 ( snRNP )の複合体であるスプライソソームによって触媒される一連の反応で発生します。自己スプライシングイントロン、つまり親 RNA 分子からの自身の切り出しを触媒できるリボザイムが存在します。転写、スプライシング、翻訳のプロセスは遺伝子発現と呼ばれ、分子生物学の中心的な教義です。
スプライシング経路
自然界ではいくつかの RNA スプライシングの方法が存在します。スプライシングの種類は、スプライシングされるイントロンの構造と、スプライシングの発生に必要な 触媒によって異なります。
スプライソソーム複合体
イントロン
イントロンという言葉は、遺伝子内領域[1]とシストロン内[ 2]、つまり遺伝子の2つのエクソンの間に位置するDNAセグメントという用語に由来しています。イントロンという用語は、遺伝子内のDNA配列と、未処理のRNA転写産物内の対応する配列の両方を指します。RNA処理経路の一部として、イントロンは転写直後または転写と同時にRNAスプライシングによって除去されます。[3]イントロンはほとんどの生物と多くのウイルスの遺伝子に見られます。タンパク質、リボソームRNA（rRNA）、および転移RNA （tRNA）を生成する遺伝子を含む、幅広い遺伝子に存在します。[4]
イントロン内では、スプライシングのためにドナー部位（イントロンの 5' 末端）、分岐部位（イントロンの 3' 末端付近）、およびアクセプター部位（イントロンの 3' 末端）が必要である。スプライスドナー部位には、イントロンの 5' 末端の、より大きく、あまり保存されていない領域内にある、ほぼ不変の配列 GU が含まれる。イントロンの 3' 末端にあるスプライスアクセプター部位は、ほぼ不変の AG 配列でイントロンを終了させる。AG の上流（5' 方向）には、ピリミジン（C および U）を多く含む領域、つまりポリピリミジン領域がある。ポリピリミジン領域のさらに上流には、ラリアット形成に関与するアデニンヌクレオチドを含む分岐点がある。[5] [6]イントロンのコンセンサス配列（IUPAC核酸表記法）は、GG-[cut]-GURAGU（ドナー部位）...イントロン配列...YURAC（アクセプター部位の20〜50ヌクレオチド上流の分岐配列）...Yリッチ-NCAG-[cut]-G（アクセプター部位）である。[7]ただし、イントロンスプライシング要素の特定の配列と、分岐点と最も近い3'アクセプター部位との間のヌクレオチド数がスプライス部位の選択に影響を与えることが注目されている。[8] [9]また、基礎となるDNAの点突然変異や転写中のエラーにより、通常はスプライスされない転写産物の一部で隠れたスプライス部位が活性化されることがある。その結果、エクソンの一部が欠落した成熟したメッセンジャーRNAが生じる。このように、通常は1つのアミノ酸にしか影響しない点突然変異が、最終的なタンパク質の欠失または切断として現れることがある。[要出典]
形成と活動
スプライシングは、5 つの小さな核リボ核タンパク質 ( snRNP )で構成される大きな RNA タンパク質複合体であるスプライソソームによって触媒されます。スプライソソームの組み立てと活性は、pre-mRNA の転写中に発生します。snRNP の RNA 成分はイントロンと相互作用し、触媒に関与します。異なるsnRNP を含む 2 種類のスプライソソーム (メジャーとマイナー) が特定されています。
- 主要スプライソソームは、5'スプライス部位にGUを含むイントロンを、3'スプライス部位にAGを含むイントロンをスプライスする。これは、U1、U2、U4、U5、およびU6 snRNPで構成され、核内で活性である。さらに、 U2小核RNA補助因子1（U2AF35）、U2AF2（U2AF65）[10]、およびSF1を含むいくつかのタンパク質がスプライソソームの組み立てに必要である。[6] [11] スプライソソームは、スプライシングプロセス中にさまざまな複合体を形成する：[12]
- 複合体E
- U1 snRNP はイントロンの 5' スプライス サイトにある GU 配列に結合します。
- スプライシング因子 1 はイントロン分岐点配列に結合します。
- U2AF1 はイントロンの 3' スプライス部位に結合します。
- U2AF2はポリピリミジン領域に結合する。[13]
- 複合体E
- 複合体A（プレスプライソソーム）
- U2 snRNP は SF1 を置き換えて分岐点配列に結合し、ATP が加水分解されます。
- 複合体A（プレスプライソソーム）
- 複合体B（触媒前スプライソソーム）
- U5/U4/U6 snRNP 三量体が結合し、U5 snRNP は 5' 部位でエクソンに結合し、U6 は U2 に結合します。
- 複合体B（触媒前スプライソソーム）
- 複合体B*
- U1 snRNP が解放され、U5 がエクソンからイントロンにシフトし、U6 が 5' スプライス サイトに結合します。
- 複合体B*
- 複合体C（触媒スプライソソーム）
- U4 が放出され、U6/U2 がエステル交換を触媒し、イントロンの 5' 末端がイントロンの A に連結してラリアットを形成し、U5 が 3' スプライス サイトでエクソンに結合し、5' サイトが切断されてラリアットが形成されます。
- 複合体C（触媒スプライソソーム）
- 複合体 C* (スプライソソーム後複合体)
- U2/U5/U6はラリアットに結合したまま、3'部位が切断され、エクソンはATP加水分解によって連結される。スプライスされたRNAは放出され、ラリアットは放出されて分解され、[14] snRNPはリサイクルされる。
- 複合体 C* (スプライソソーム後複合体)
- このタイプのスプライシングは、標準的なスプライシングまたはラリアット経路と呼ばれ、スプライシングの99％以上を占めています。対照的に、イントロンの隣接配列がGU-AGルールに従わない場合、非標準的なスプライシングが発生すると言われています（下記の「マイナースプライソソーム」を参照）。[15]
- マイナースプライソソームはメジャースプライソソームと非常によく似ていますが、異なるスプライス部位配列を持つまれなイントロンを切り出します。マイナースプライソソームとメジャースプライソソームには同じU5 snRNPが含まれていますが、マイナースプライソソームにはU1、U2、U4、U6に対して異なるが機能的に類似したsnRNPがあり、それぞれU11、U12、U4atac、U6atacと呼ばれます。[16]
再帰スプライシング
ほとんどの場合、スプライシングは前駆mRNA転写産物からイントロンを単一のユニットとして除去します。しかし、特に非常に長いイントロンを持つmRNAでは、スプライシングが段階的に起こり、イントロンの一部が除去され、残りのイントロンが次のステップでスプライシングされます。これは、ショウジョウバエであるDrosophila melanogasterのUltrabithorax ( Ubx )遺伝子と他のいくつかのDrosophila遺伝子で最初に発見されましたが、ヒトでの症例も報告されています。[17] [18]
トランススプライシング
トランススプライシングは、イントロンまたはアウトロンを除去し、同じRNA転写産物内にない2つのエクソンを結合するスプライシングの一種である。 [19] トランススプライシングは、2つの異なる内因性プレmRNA間、または内因性RNAと外因性RNA（ウイルス由来など）または人工RNAの間で発生する可能性がある。 [20]
自己スプライシング
自己スプライシングは、リボザイムを形成する稀なイントロンで発生し、RNA のみでスプライソソームの機能を果たします。自己スプライシングイントロンには、グループ I、グループ II、グループ IIIの 3 種類があります。グループ I およびグループ II のイントロンは、タンパク質を必要とせずにスプライソソームと同様のスプライシングを実行します。この類似性は、グループ I およびグループ II のイントロンが進化的にスプライソソームに関連している可能性があることを示唆しています。自己スプライシングは非常に古く、タンパク質よりも前に存在していたRNA ワールドに存在していた可能性もあります。[出典が必要]
グループIイントロンがスプライスされるメカニズムは、2つのエステル交換反応によって特徴付けられる： [要出典]
- 遊離グアニンヌクレオシド（またはイントロンに位置するもの）またはヌクレオチド補因子（GMP、GDP、GTP）の 3'OH が、5' スプライス部位のリン酸を攻撃します。
- 5' エクソンの 3'OH は求核剤となり、2 回目のエステル交換により 2 つのエクソンが結合します。
グループ II イントロンがスプライスされるメカニズム (グループ I イントロンのような 2 つのエステル交換反応) は次のとおりです。
- イントロン内の特定のアデノシンの2'OHが5'スプライス部位を攻撃し、ラリアットを形成する。
- 5' エクソンの 3'OH は、3' スプライス サイトで 2 番目のエステル交換をトリガーし、それによってエクソンを結合します。
tRNAスプライシング
tRNA（tRNA に類似）スプライシングは、通常 tRNA で発生する別のまれなスプライシング形式です。スプライシング反応には、スプライセオソームおよび自己スプライシング経路とは異なる生化学が関与します。
酵母 サッカロミセス・セレビシエでは、 TSEN54、TSEN2、TSEN34、およびTSEN15からなる酵母tRNAスプライシングエンドヌクレアーゼヘテロ四量体が、アクセプターループの2つの部位でプレtRNAを切断し、2',3'-環状ホスホジエステル基で終結する5'-半分tRNAと、5'-ヒドロキシル基で終結する3'-半分tRNA、および廃棄されたイントロンを形成する。 [21]次に酵母tRNAキナーゼは、アデノシン三リン酸 を使用して5'-ヒドロキシル基をリン酸化します。酵母tRNA環状ホスホジエステラーゼは、環状ホスホジエステル基を切断して、2'-リン酸化3'末端を形成する。酵母tRNAリガーゼは、3'-半分の5'末端にアデノシン一リン酸基を付加し、2つの半分を結合する。 [22] その後、NAD依存性2'-ホスホトランスフェラーゼが2'-リン酸基を除去する。[23] [24]
進化
スプライシングは生命のあらゆる界またはドメインで発生しますが、スプライシングの範囲と種類は主要な分類間で大きく異なる場合があります。 真核生物は、多くのタンパク質コードメッセンジャーRNAと一部の非コードRNAをスプライシングします。一方、原核生物は、めったにスプライシングせず、主に非コードRNAをスプライシングします。これら2つの生物群のもう1つの重要な違いは、原核生物にはスプライセオソーム経路がまったくないことです。
スプライソソームイントロンはすべての種で保存されているわけではないため、スプライソソームスプライシングがいつ進化したかについては議論があります。イントロン後期モデルとイントロン初期モデルの 2 つのモデルが提案されています (イントロンの進化を参照)。
生化学的メカニズム
スプライソソームスプライシングと自己スプライシングは2段階の生化学的プロセスを伴う。どちらの段階もRNAヌクレオチド間で起こるエステル交換反応を伴う。しかしtRNAスプライシングは例外であり、エステル交換反応によって起こるわけではない。[25]
スプライソソームおよび自己スプライシングエステル交換反応は、2つの連続したエステル交換反応によって起こる。まず、スプライソソーム組み立て中に定義されるイントロン内の特定の分岐点ヌクレオチドの2'OHが、 5'スプライス部位のイントロンの最初のヌクレオチドに求核攻撃を行い、ラリアット中間体を形成する。次に、解放された5'エクソンの3'OHが、3'スプライス部位のイントロンの最後のヌクレオチドに続く最初のヌクレオチドに求核攻撃を行い、エクソンを結合してイントロンラリアットを解放する。[26]
選択的スプライシング
多くの場合、スプライシングのプロセスでは、同じmRNAのエクソン構成を変えることで、さまざまな固有のタンパク質を作成できます。この現象は選択的スプライシングと呼ばれます。選択的スプライシングはさまざまな方法で発生します。エクソンは延長またはスキップされる場合があり、イントロンは保持される場合があります。マルチエクソン遺伝子からの転写物の95％が選択的スプライシングを受けると推定されており、その一部の例は組織特異的な方法および/または特定の細胞条件下で発生します。[27]ハイスループットmRNAシーケンシング技術の開発は、選択的スプライシングされたアイソフォームの発現レベルを定量化するのに役立ちます。組織や細胞系統間での異なる発現レベルにより、これらのアイソフォームの機能を予測するための計算手法が開発されました。[28] [29] この複雑さを考慮すると、pre-mRNA転写物の選択的スプライシングは、pre-mRNA転写物自体のシス作用部位または「要素」（エンハンサーおよびサイレンサー）に結合するトランス作用タンパク質（活性化因子および抑制因子）のシステムによって制御されます。これらのタンパク質とそれぞれの結合要素は、特定のスプライス部位の使用を促進または削減します。結合特異性は、シス要素の配列と構造に由来します。たとえば、HIV-1には多くのドナースプライス部位とアクセプタースプライス部位があります。さまざまなスプライス部位の中で、3'アクセプター部位であるssA7は、3つのステムループ構造、つまりイントロンスプライシングサイレンサー（ISS）、エクソンスプライシングエンハンサー（ESE）、エクソンスプライシングサイレンサー（ESSE3）に折り畳まれます。イントロンスプライシングサイレンサーの溶液構造と、宿主タンパク質hnRNPA1との相互作用は、特定の認識についての洞察を与えます。[30]しかし、選択的スプライシングの複雑さに加えて、調節因子の効果が多くの場合位置に依存することが指摘されています。たとえば、イントロンエンハンサー要素に結合するとスプライシング活性化因子として機能するスプライシング因子は、エクソンのコンテキストでそのスプライシング要素に結合するとリプレッサーとして機能する可能性があり、その逆も同様です。[31]エンハンサー要素とサイレンサー要素の位置依存効果に加えて、分岐点の位置（つまり、最も近い3'アクセプター部位の上流の距離）もスプライシングに影響します。[8]プレmRNA転写物の二次構造も、スプライシング要素をまとめたり、スプライシング因子の結合要素として機能するはずの配列をマスクしたりするなど、スプライシングを制御する役割を果たします。[32] [33]
RNAスプライシングにおける核スペックルの役割
プレmRNAスプライシングは核全体に起こり、成熟mRNAが生成されると、翻訳のために細胞質に輸送される。植物細胞と動物細胞の両方において、核スペックルはスプライシング因子の濃度が高い領域である。これらのスペックルはかつてはスプライシング因子の単なる貯蔵庫であると考えられていた。しかし、現在では核スペックルは物理的に近い遺伝子の近くにスプライシング因子を集中させるのに役立つことが分かっている。スペックルから遠い遺伝子も転写およびスプライシングは可能であるが、スプライシングはスペックルに近い遺伝子に比べて効率が悪い。細胞はスプライシングを介して遺伝子の発現を調節するメカニズムとして、核スペックルに対する遺伝子のゲノム位置を変えることができる。[34]
HIV統合におけるスプライシング/選択的スプライシングの役割
スプライシングのプロセスはHIVの統合と関連しており、HIV-1は高度にスプライシングされた遺伝子を標的としている。[35]
DNA損傷に対するスプライシング応答
DNA損傷は、翻訳後修飾、局在、発現、活性を変化させることでスプライシング因子に影響を及ぼします。[ 36]さらに、DNA損傷は転写 との結合を妨害することでスプライシングを阻害することがよくあります。DNA損傷は、 DNA修復に密接に関連する遺伝子のスプライシングと選択的スプライシングにも影響を及ぼします。[36] たとえば、DNA損傷はDNA修復遺伝子Brca1とErcc1の選択的スプライシングを調節します。
スプライシングの実験的操作
スプライシングイベントは、モルフォリノやペプチド核酸などの立体ブロックアンチセンスオリゴをsnRNP結合部位、ラリアットを閉じる分岐点ヌクレオチド、[39]、またはスプライス調節要素結合部位に結合させることによって実験的に変更することができる[ 37 ] [ 38 ] 。[ 40 ]
アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたスプライシングの調節は、スプライシングの欠陥によって引き起こされる様々な遺伝性疾患の治療戦略として大きな期待が寄せられている。[41]
最近の研究では、RNAスプライシングはDNAメチル化やヒストン修飾など、さまざまなエピジェネティック修飾によって制御されることが示されています。[42]
スプライシングエラーと変異
疾患を引き起こす変異の3分の1はスプライシングに影響を与えると示唆されている。[31]よくあるエラーには以下のものがある：
- スプライス部位の変異により、その部位の機能が失われます。その結果、未熟な終止コドンの露出、エクソンの喪失、またはイントロンの挿入が発生します。
- スプライス部位の変異により特異性が低下します。スプライス位置の変化、アミノ酸の挿入または削除、あるいは最も可能性が高いのはリーディングフレームの破壊を引き起こす可能性があります。
- スプライス サイトの置換により、予想よりも多くの RNA が含められたり除外されたりして、エクソンが長くなったり短くなったりします。
多くのスプライシングエラーはナンセンス依存性mRNA崩壊（NMD）と呼ばれる細胞品質管理機構によって保護されていますが、[43]上で示唆されているように、スプライシングに関連する疾患も数多く存在します。[44]
mRNA スプライシングにおける対立遺伝子の違いは、遺伝性疾患の感受性に寄与するだけでなく、分子レベルでの表現型の多様性の共通かつ重要な原因であると考えられます。実際、ヒトのゲノム全体の研究では、対立遺伝子特異的スプライシングの対象となるさまざまな遺伝子が特定されています。
植物では、洪水ストレス耐性の変異は、糖新生やその他のプロセスに関連する転写産物のストレス誘発性選択的スプライシングと相関していた。[45]
タンパク質スプライシング
RNAに加えて、タンパク質もスプライシングを受けることができます。生体分子のメカニズムは異なりますが、原理は同じです。イントロンの代わりにインテインと呼ばれるタンパク質の一部が除去されます。エクソンの代わりにエクステインと呼ばれる残りの部分が融合されます。タンパク質スプライシングは、細菌、古細菌、植物、酵母、ヒトなど、幅広い生物で観察されています。 [46]
circRNAのスプライシングと生成
バックスプライシングの存在は2012年に初めて示唆されました。[47]このバックスプライシングは、エクソンの3'境界と上流に位置するエクソンの5'境界との間の正確な接合から生じる環状RNAの生成を説明します。[48]これらのエクソンの環状RNAでは、接合は古典的な3'-5'リンクです。
スプライシング中にイントロン配列が排除されると、環状RNAの形で痕跡が残ることもあります。[49]場合によっては、イントロンのラリアットが破壊されず、環状部分がラリアット由来のcircRNAとして残ります[50]。これらのラリアット由来の環状RNAでは、接合部は2'-5'リンクです。
参照
ウィキメディア・コモンズには、スプライシングに関連するメディアがあります。
- cDNA
- DBASS3/5
- エクソンジャンクション複合体
- mRNAキャッピング
- ポリアデニル化
- 転写後修飾
- RNA編集
- SWAPタンパク質ドメイン、スプライシング制御因子
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外部リンク
- 仮想細胞アニメーションコレクション: mRNAスプライシング
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)における RNA+スプライシング