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| 識別子 | |||||||||
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| シンボル | ラス | ||||||||
| パム | PF00071 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00017 | ||||||||
| SCOP2 | 5p21 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| 医療機器 | cd04138 | ||||||||
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Ras は、「Rats arcoma ウイルス」に由来し、すべての動物細胞系統および器官で発現する関連タンパク質のファミリーです。すべての Ras タンパク質ファミリーのメンバーは、小さな GTPaseと呼ばれるタンパク質のクラスに属し、細胞内でのシグナル伝達 (細胞シグナル伝達)に関与しています。Ras は、 Ras スーパーファミリーのタンパク質のプロトタイプメンバーであり、これらはすべて 3 次元構造で関連しており、さまざまな細胞動作を制御します。
Ras は、入ってくるシグナルによって「スイッチがオン」になると、続いて他のタンパク質のスイッチがオンになり、最終的には細胞の成長、分化、生存に関わる遺伝子のスイッチがオンになります。Ras 遺伝子の変異により、永久に活性化された Ras タンパク質が生成され、入ってくるシグナルがない場合でも、細胞内で意図しない過剰なシグナル伝達を引き起こす可能性があります。
これらのシグナルは細胞の成長と分裂につながるため、Rasシグナル伝達の過剰活性化は最終的にがんを引き起こす可能性があります。[1]ヒトの3つのRas遺伝子（HRAS、KRAS、NRAS）は、ヒトのがんにおける最も一般的ながん遺伝子です。Rasを永久的に活性化する変異は、すべてのヒト腫瘍の20〜25％、特定の種類のがん（膵臓がんなど）の最大90％に見られます。[2]このため、Ras阻害剤は、がんやRas過剰発現を伴うその他の疾患の治療薬として研究されています。
歴史
最初の2つのRas遺伝子HRASとKRASは、米国国立衛生研究所（NIH）のエドワード・M・スコルニックと同僚による、2つのがん原因ウイルス、ハーベイ肉腫ウイルスとキルステン肉腫ウイルスの研究から特定されました[ 3]。 [4] これらのウイルスは、もともと1960年代にジェニファー・ハーベイ[5]とワーナー・H・キルステン[6]によってラットで発見されたため、 Rats arcomaという名前が付けられました。 [ 3] 1982年には、ハーバード大学のジェフリー・M・クーパー、[7] NIHのマリアノ・バルバシッドとスチュアート・A・アーロンソン、 [8] MITのロバート・ワインバーグ、 [9]およびコールド・スプリング・ハーバー研究所のマイケル・ウィグラーによって、活性化され形質転換しているヒトras遺伝子がヒトのがん細胞で発見されました。[10]その後、がん研究所のロビン・ワイス氏[11] [12]とコールド・スプリング・ハーバー研究所のマイケル・ウィグラー氏[13]のグループの研究者らによって3番目のras遺伝子が発見され、ヒト神経芽細胞腫細胞で最初に同定されたことからNRASと命名されました 。
3 つのヒトras遺伝子は、188 ～ 189 個のアミノ酸の鎖からなる非常に類似したタンパク質をコードします。それらの遺伝子記号はHRAS、NRAS、KRASで、後者は選択的スプライシングにより K-Ras4A および K-Ras4B アイソフォームを生成します。[引用が必要]
構造
Rasには6つのβ鎖と5つのαヘリックスが含まれています。[14] Rasは2つのドメインで構成されています。1つはグアノシンヌクレオチドに結合する166アミノ酸（約20 kDa）のGドメイン、もう1つはファルネシルトランスフェラーゼ、RCE1、およびICMTによって脂質修飾されるC末端膜標的領域（CAAX-COOH、CAAXボックスとも呼ばれる）です。[要出典]
G ドメインには、GDP/GTP に直接結合する 5 つの G モチーフが含まれています。G1 モチーフ、または P ループは、GDP および GTP のベータリン酸に結合します。スイッチ I または SW1 とも呼ばれる G2 モチーフには、GTP の末端リン酸 (γ-リン酸) および活性部位に結合した二価マグネシウムイオンに結合したトレオニン 35 が含まれています。スイッチ II または SW2 とも呼ばれる G3 モチーフには、DXXGQ モチーフがあります。D はアスパラギン酸 57 で、これはグアニンとアデニンの結合に特異的であり、Q はグルタミン 61 で、これは GTP から GDP への加水分解のための触媒水分子を活性化する重要な残基です。G4 モチーフには LVGNKxDL モチーフが含まれ、グアニンに特異的な相互作用を提供します。G5 モチーフには SAK コンセンサス配列が含まれています。A はアラニン 146 で、これはアデニンではなくグアニンに特異性を提供します。
2つのスイッチモチーフ、G2（SW1）とG3（SW2）は、GTPがGDPに加水分解されるときに移動するタンパク質の主要部分です。この2つのスイッチモチーフによる構造変化は、分子スイッチタンパク質としての基本的な機能を媒介するものです。RasのこのGTP結合状態は「オン」状態であり、GDP結合状態は「オフ」状態です。2つのスイッチモチーフは、GTPまたはGDPに結合するとき、またはヌクレオチドが結合していないとき（ヌクレオチドを放出するSOS1に結合するとき）に、いくつかの構造をとります。[15]
Ras は、ヌクレオチドの結合を調整するのに役立つ マグネシウムイオンにも結合します。
関数
Ras タンパク質は、細胞内シグナル伝達ネットワークを制御するバイナリ分子スイッチとして機能します。Ras 制御シグナル経路は、アクチン細胞骨格の完全性、細胞増殖、細胞分化、細胞接着、アポトーシス、細胞移動などのプロセスを制御します。Ras および Ras 関連タンパク質は、がんにおいて制御不能になることが多く、浸潤と転移の増加、アポトーシスの減少 につながります。
Rasはいくつかの経路を活性化しますが、その中でもミトゲン活性化タンパク質（MAP）キナーゼカスケードはよく研究されています。このカスケードは下流にシグナルを伝達し、細胞の成長と分裂に関与する遺伝子の転写を引き起こします。[16] Rasによって活性化されるもう1つのシグナル伝達経路はPI3K / AKT / mTOR経路で、タンパク質合成、細胞の移動と成長を刺激し、アポトーシスを阻害します。[17] [18]
有効化と無効化
Ras はグアノシン-ヌクレオチド- 結合タンパク質です。具体的には、単一サブユニットの小型 GTPaseであり、ヘテロ三量体 G タンパク質(大型 GTPase)のG αサブユニットと構造的に関連しています。G タンパク質は、「オン」と「オフ」の状態を持つバイナリ信号スイッチとして機能します。「オフ」状態では、ヌクレオチドのグアノシン二リン酸(GDP) に結合し、「オン」状態では、Ras はGDP と比較して余分なリン酸基を持つグアノシン三リン酸(GTP)に結合します。この余分なリン酸は、2 つのスイッチ領域を「荷重スプリング」構成で保持します (具体的には、Thr-35 と Gly-60)。スイッチ領域が解放されると、それが緩和され、不活性状態への構造変化を引き起こします。したがって、Ras およびその他の小型 G タンパク質の活性化と不活性化は、活性 GTP 結合型と不活性 GDP 結合型の間を循環することによって制御されます。
結合したヌクレオチドを交換するプロセスは、グアニンヌクレオチド交換因子(GEF) とGTPase 活性化タンパク質(GAP) によって促進されます。分類によると、Ras には固有のGTPase活性があり、これはタンパク質自体が結合した GTP 分子を GDP に加水分解することを意味します。ただし、このプロセスは効率的に機能するには遅すぎるため、Ras の GAP である RasGAP が Ras の触媒機構に結合して安定化し、追加の触媒残基 (「アルギニン フィンガー」) を供給して、水分子がGTP のガンマリン酸への求核攻撃に最適な位置に配置されるようにします。無機リン酸が放出され、Ras 分子は GDP に結合します。GDP 結合型はシグナル伝達に対して「オフ」または「不活性」であるため、GTPase 活性化タンパク質はGTPase 活性を活性化して Ras を不活性化します。したがって、GAP は Ras の不活性化を促進します。
GEF は、Ras から GDP を放出する「プッシュ アンド プル」反応を触媒します。これらは P ループとマグネシウム陽イオン結合部位の近くに挿入され、これらとガンマリン酸陰イオンとの相互作用を阻害します。スイッチ II の酸性 (負) 残基は、P ループのリジンを GDP から「引き離し」、スイッチ I をグアニンから「押し離します」。GDP を所定の位置に保持している接触が切断され、細胞質に放出されます。細胞内の GTP は GDP に比べて豊富であるため (約 10 倍多い) [16]、 GTP は主に Ras のヌクレオチド結合ポケットに再進入し、スプリングをリロードします。したがって、GEF は Ras の活性化を促進します。[14]よく知られている GEF には、 RasGEF ドメインを含むSon of Sevenless (Sos) とcdc25があります。
GEF と GAP の活性のバランスによって Ras のグアニンヌクレオチドの状態が決定され、それによって Ras の活性が調節されます。
GTP 結合構造では、Ras は多数のエフェクターに対して高い親和性を持ち、それによって機能を果たすことができます。これらにはPI3Kが含まれます。他の小さな GTPase は、アルファプチンなどのアダプターやアデニル酸シクラーゼなどのセカンドメッセンジャーシステムに結合することがあります。Ras 結合ドメインは多くのエフェクターに存在し、活性型と不活性型の間で構造を変えるスイッチ領域の 1 つに必ず結合します。ただし、タンパク質表面の残りの部分に結合することもあります。
Ras ファミリー タンパク質の活性を変化させる可能性のある他のタンパク質も存在します。 1 つの例は GDI (GDP 解離阻害剤) です。 これらは GDP から GTP への交換を遅くすることで機能し、Ras ファミリー メンバーの不活性状態を延長します。 このサイクルを強化する他のタンパク質が存在する可能性があります。
膜アタッチメント
Ras はプレニル化とパルミトイル化( HRASとNRAS )、またはプレニル化とプレニル化部位に隣接する多塩基配列の組み合わせ( KRAS )により細胞膜に付着しています。Ras の C 末端 CaaX ボックスは、最初に細胞質内の Cys 残基でファルネシル化され、これにより Ras は小胞体の膜やその他の細胞膜に緩く挿入できるようになります。次に、トリペプチド (aaX) は特定のプレニルタンパク質特異的エンドプロテアーゼによって C 末端から切断され、新しい C 末端はメチルトランスフェラーゼによってメチル化されます。この段階で KRas の処理が完了します。定常状態では、細胞表面に主に局在するのは、正に帯電した基本配列と細胞膜の内側の葉にある負に帯電した配列との間の動的静電相互作用によるものです。NRASとHRASは、ゴルジ体の表面で、CaaXボックスに隣接する1つまたは2つのCys残基のパルミトイル化によってさらに処理されます。これにより、タンパク質は安定して膜に固定され（脂質ラフト）、分泌経路の小胞上で細胞膜に輸送されます。アシルタンパク質チオエステラーゼによる脱パルミトイル化により、最終的にタンパク質が膜から解放され、パルミトイル化と脱パルミトイル化の別のサイクルに入ることができます。[19]このサイクルにより、 NRASとHRASが時間の経過とともに他の膜に漏れるのを防ぎ、ゴルジ体、分泌経路、細胞膜、相互にリンクされたエンドサイトーシス経路に沿って定常状態に局在すると考えられています。
メンバー
Rasサブファミリーの臨床的に最も注目すべきメンバーはHRAS、KRAS、NRASであり、主に多くの種類の癌に関与していることが示唆されています。[20]
しかし、このサブファミリーには他にも多くのメンバーが存在します: [21] DIRAS1 ; DIRAS2; DIRAS3 ; ERAS; GEM ; MRAS ; NKIRAS1; NKIRAS2 ; RALA ; RALB ; RAP1A ; RAP1B ; RAP2A ; RAP2B ; RAP2C ; RASD1 ; RASD2 ; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B ; RASL12; REM1; REM2; RERG ; RERGL; RRAD ; RRAS ; RRAS2
がんにおけるRas
Rasファミリーのプロトオンコゲン（H-Ras、N-Ras、K-Rasを含む）の変異は非常に一般的で、すべてのヒト腫瘍の20％から30％に見られます。[20] Rasの活性を抑制する薬理学的アプローチが、特定の癌の種類を阻害する可能性のある方法である可能性があると推測するのは合理的です。Rasの点変異は、ヒトのプロトオンコゲンの最も一般的な異常です。[22] Ras阻害剤トランスファルネシルチオサリチル酸（FTS、サリラシブ）は、多くの癌細胞株で顕著な抗腫瘍効果を示します。[23] [24]
不適切なアクティベーション
遺伝子の不適切な活性化は、不適切なシグナル伝達、増殖、悪性形質転換において重要な役割を果たすことが示されている。[16]
RAS 自体だけでなく、さまざまな遺伝子の変異もこの影響を及ぼす可能性があります。p210BCR -ABL や成長受容体 erbB などのがん遺伝子はRas の上流にあるため、これらが恒常的に活性化されると、そのシグナルは Ras を介して伝達されます。[引用が必要]
腫瘍抑制遺伝子 NF1 はRas-GAP をコード化しており、神経線維腫症におけるこの遺伝子の変異はRas が不活性化される可能性が低いことを意味します。Ras は増幅されることもありますが、これは腫瘍でまれにしか発生しません。
最後に、Rasがん遺伝子は点突然変異によって活性化され、GTPase反応がGAPによって刺激されなくなるため、活性Ras-GTP変異体の半減期が延長します。[25]
恒常活性Ras
恒常的に活性な Ras ( Ras D ) は、GTP 加水分解を防ぐ変異を含み、Ras を永続的に「オン」の状態にロックするものです。
最も一般的な変異は、P ループの残基 G12と触媒残基 Q61 に見られます。
- 残基 12のグリシンからバリンへの変異により、Ras の GTPase ドメインは GAP による不活性化に対して鈍感になり、「オン状態」のままになります。Ras は、ヘテロ三量体 G タンパク質のアルファ サブユニットなどの他の G ドメイン含有タンパク質とは対照的に、それ自体では比較的触媒として劣るため、不活性化には GAP が必要です。
- 残基61 [26]はGTP加水分解の遷移状態を安定化させる役割を担っている。酵素触媒は一般に基質と生成物の間のエネルギー障壁を下げることによって達成されるため、Q61をK（グルタミンからリジン）に変異させると、必然的にRas GTP加水分解の速度が生理学的に意味のないレベルまで低下する。
S17N や D119N などの「優性負性」変異体も参照してください。
Rasを標的とした癌治療
レオウイルスは、特定の癌細胞株でよく増殖することが研究で示唆され、潜在的な癌治療薬として注目されました。レオウイルスは、活性化されたRas経路（細胞の成長と分化に関与する細胞シグナル伝達経路）を持つ細胞で特異的に増殖します。[27]レオウイルスはRas活性化腫瘍細胞で増殖し、最終的に細胞を殺し、細胞死が起こると、子孫ウイルス粒子が周囲の癌細胞に自由に感染します。この感染、複製、細胞死のサイクルは、活性化されたRas経路を持つすべての腫瘍細胞が破壊されるまで繰り返されると考えられています。[要出典]
活性化Ras経路を持つ腫瘍細胞を特異的に標的とする別の腫瘍溶解ウイルスは、FusOn-H2と呼ばれるII型単純ヘルペスウイルス（HSV-2）ベースの薬剤です。[28] Rasタンパク質およびRasタンパク質の上流要素の活性化変異は、ほとんどの転移性疾患を含むすべてのヒト癌の3分の2以上に関与している可能性があります。レオウイルスの製剤であるReolysinとFusOn-H2は現在、さまざまな癌の治療薬として臨床試験中または開発中です。 [29]さらに、siRNA抗変異K-RAS （G12D）に基づく治療法であるsiG12D LODERが現在、局所進行膵臓癌の治療薬として臨床試験中です（NCT01188785、NCT01676259）。[30]
神経膠芽腫マウスモデルでは、癌性脳細胞中のSHP2レベルが上昇していた。SHP2を阻害すると、Rasの脱リン酸化が阻害された。これにより腫瘍サイズが縮小し、生存率も上昇した。[31] [32]
他の戦略では、上記のRasの局在の調節を操作することが試みられてきた。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、 Rasのファルネシル化を阻止し、膜への親和性を弱めるために開発されてきた。 [2]他の阻害剤は、アシルタンパク質チオエステラーゼによる脱パルミトイル化を阻害することによりRasのパルミトイル化サイクルを標的とし、Rasサイクルの不安定化につながる可能性がある。[33]
変異Ras分子に対する新しい阻害剤発見戦略がで説明されました。[34] 12番目の残基位置のRas変異は、制御GAP分子と変異Rasの結合を阻害し、制御されない細胞増殖を引き起こします。この新しい戦略は、変異RasをGAPに取り付け、制御されない細胞増殖を防止し、正常な機能を回復する小さな接着剤分子を見つけることを提案しています。この目的のために、分子間に数Åのギャップを持つ理論的なRas-GAPコンフォメーションが設計され、接着剤を見つけるためにハイスループットのin silicoドッキングが実行されました。概念実証として、満足のいく生物学的活性を持つ2つの新しい分子が説明されました。
他の種では
ほとんどの種のほとんどの細胞型では、RasはGDP型である。これはアフリカツメガエルの 卵母細胞とマウス 線維芽細胞にも当てはまる。[35]
アフリカツメガエル
上で述べたように、ほとんどのX.卵母細胞Rasは GDP 複合体である。哺乳類Rasは、インスリン誘導性減数分裂を増強することで、アフリカツメガエル卵母細胞で減数分裂を誘導するが、プロゲステロン誘導性減数分裂は増強しない。タンパク質合成はこのステップの一部ではないようだ。注射により、ホスファチジルコリンからのジアシルグリセロールの合成が増加する。一部の減数分裂効果は、rap1によって拮抗される(および、正しくドッキングしないように改変されたRasによって拮抗される)。rap1と改変されたRas は両方とも、この経路でp120Ras GAPと共拮抗薬である。 [35]
キイロショウジョウバエ
キイロショウジョウバエのすべての組織で発現しているが、主に神経細胞で発現している。過剰発現は致命的であり、発達中に眼と羽の異常を引き起こす。（これは変異した受容体チロシンキナーゼによる同様の異常と類似しており、原因である可能性がある。）哺乳類のD. ras遺伝子は異常を引き起こす。[35]
アメフラシ
アメフラシ属における発現のほとんどは神経細胞で起こる。[35]
線虫
C.エレガンスの遺伝子はlet 60である。このモデルでは受容体チロシンキナーゼの形成にも役割を果たしているようである。過剰発現は、その領域の正常な発達に関与するため多陰門の発達をもたらし、エフェクター部位での過剰発現は致死的となる。[35]
細胞性粘菌
Dictyostelium discoideumに必須。ras 発現欠損による重度の発達障害や、人工的に発現させた場合の様々な生命活動の著しい障害によって、このことが証明されている。例えば、イノシトールリン酸濃度の上昇、走化性受容体へのcAMP結合の減少など。これがcGMP合成障害の原因である可能性が高い。アデニル酸シクラーゼ活性はrasの影響を受けない。[35]
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さらに読む
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