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薬としてのインスリンは、高血糖を治療するために使用されるタンパク質ホルモンであるインスリンのあらゆる医薬品製剤です。[ 6 ]このような状態には、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、および糖尿病性ケトアシドーシスや高浸透圧性高血糖状態などの糖尿病の合併症が含まれます。[ 6 ]インスリンは、高カリウム血症（高カリウム血症）の治療にもグルコースとともに使用されます。 [ 7 ]通常は皮下注射で投与されますが、一部の形態は静脈または筋肉への注射でも使用できます。[ 6 ]さまざまな期間に適したさまざまなタイプのインスリンがあります。これらのタイプは、より厳密には、インスリンは天然の分子と同一であるのに対し、インスリンアナログは作用時間を調整できるようにわずかに異なる分子を持っていますが、広義にはすべてインスリンと呼ばれることがよくあります。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 8 ] 2023年には、米国で157番目に多く処方された薬であり、300万件以上の処方箋があった。[ 9 ] [ 10 ]
インスリンは豚や牛の膵臓から作られる。 [ 11 ]ヒト用インスリンは、豚由来のインスリンを改変するか、主に大腸菌やサッカロミセス・セレビシエを用いた組換え技術によって作られる。[ 11 ] [ 12 ]インスリンには、速効型（レギュラーインスリンなど）、中間型（NPHインスリンなど）、長時間作用型（インスリングラルギンなど）の3つの主要なタイプがある。[ 11 ]
インスリンは、糖尿病や糖尿病性ケトアシドーシスや高浸透圧性高血糖状態などの急性合併症を含む多くの疾患の治療に使用されます。また、高カリウム血症の治療にもグルコースと併用されます。妊娠中の使用は胎児にとって比較的安全です。[ 6 ]インスリンはかつて、インスリンショック療法と呼ばれる精神科治療に使用されていました。[ 13 ]
副作用には、低血糖（低血糖症）、低カリウム血症（低血中カリウム）、アレルギー反応などがあります。[ 6 ]インスリンアレルギーは、約2%の人にみられ、そのほとんどの反応はインスリン自体ではなく、亜鉛、プロタミン、メタクレゾールなどのインスリンに添加された防腐剤によるものです。ほとんどの反応はI型過敏症反応であり、アナフィラキシーを引き起こすことはまれです。インスリンアレルギーが疑われる場合は、皮膚プリックテスト、パッチテスト、場合によっては皮膚生検によって確認できます。インスリン過敏症反応に対する第一選択治療には、抗ヒスタミン剤による対症療法が含まれます。その後、影響を受けた人は、反応している特定の物質を含まない製剤に切り替えるか、脱感作療法を受けます。[ 14 ]
皮膚への副作用
その他の副作用としては、注射部位の痛みや皮膚の変化などが挙げられます。注射部位をローテーションせずに皮下注射を繰り返すと、脂肪肥大やアミロイドーマが発生し、皮膚の下に硬く触知できる結節として現れることがあります。[ 15 ]
2型糖尿病などの疾患の長期管理において、インスリン療法を早期に開始することは、インスリンの使用に特有の利点があることを示唆している。しかし、インスリン療法では、投与量と投与計画の複雑さを徐々に高める必要があり、重度の低血糖を発症する可能性もある。そのため、多くの人や医師は、疾患管理の初期段階でインスリン療法を開始することに躊躇する。[ 16 ]また、健康行動に関連する多くの障害も、2型糖尿病患者がインスリン治療を開始または強化することを妨げている。これには、モチベーションの欠如、治療に関する知識や経験の不足、インスリン療法を開始する前に長時間高血糖状態が続く時間的制約などが含まれる。そのため、2型糖尿病に対するインスリンの長期早期ルーチン使用に伴う副作用の管理は、治療上および行動上の課題となる可能性がある。[ 17 ]
インスリンは膵臓で産生される内因性ホルモンです。[ 20 ] インスリンタンパク質は進化の過程で高度に保存されており、哺乳類と無脊椎動物の両方に存在します。インスリン/インスリン様成長因子シグナル伝達経路（IIS）は、線虫（例：C. elegans）、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）、マウス（Mus musculus）などの種で広く研究されています。その作用機序は種間で非常に類似しています。[ 21 ]
1型糖尿病と2型糖尿病はどちらも膵臓機能の低下を特徴とするが、その程度は異なる。[ 20 ]糖尿病に罹患している人は糖尿病患者と呼ばれる。多くの糖尿病患者は、血糖値を安全な目標範囲内に維持するために外因性のインスリンを必要とする。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]
1916年、ニコラエ・C・パウレスク（1869-1931）は、糖尿病の犬を正常化する水性膵臓抽出物の開発に成功した。1921年、彼はパリ生物学会で、糖尿病の犬における膵臓抽出物の成功的な効果を中心とした4つの論文を発表した。パウレスクによる食物同化における膵臓の役割に関する研究は、1921年8月にベルギーのリエージュにある国際生理学アーカイブに掲載された。当初、臨床使用のためのインスリンを得る唯一の方法は、他の動物の膵臓から抽出することであった。動物の腺は、食肉加工産業の廃棄物として入手できた。インスリンは主に牛（ウシ）（ソーバーン・ブレイルスフォード・ロバートソン（オーストラリア）、イーライ・リリー・アンド・カンパニー（米国））と豚（ブタ）（ノルディスク・インスリン研究所）から得られた。精製インスリン8オンスの製造には、豚の部位が最大2トン必要になる場合がある。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]これらの供給源からのインスリンは、ヒトインスリンと非常に類似しているため、ヒトに有効である（ウシインスリンでは3つのアミノ酸の違い、ブタインスリンでは1つのアミノ酸の違い）。[ 27 ]当初、製剤の純度が低かったため、非インスリン物質の存在によりアレルギー反応が生じた。純度は1920年代から着実に向上し、高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）法のおかげで、1970年代半ばには最終的に99%の純度に達した。合成「ヒト」インスリンであっても、軽度のアレルギー反応が時折発生する。[ 27 ]
1982年から、組換えDNA技術を用いた遺伝子工学技術により、臨床使用のための生合成「ヒト」インスリンが製造されるようになった。ジェネンテック社は、最初のそのようなインスリンであるヒューマリンを製造するために使用された技術を開発したが、自社ではその製品を商業的に販売しなかった。イーライリリー社は1982年にヒューマリンを販売した。 [ 28 ]ヒューマリンは、実際のヒトDNAを宿主細胞（この場合は大腸菌）に挿入する現代の遺伝子工学技術を使用して製造された最初の医薬品である。宿主細胞はその後、正常に成長および増殖し、挿入されたヒトDNAにより、ヒトインスリンの合成バージョンを生産する。製造業者は、これにより多くの不純物の存在が減少すると主張している。しかし、そのようなインスリンから作られた臨床製剤は、いくつかの重要な点で内因性ヒトインスリンと異なっている。たとえば、近年、それ自体が全身作用を持つことが示されている Cペプチドが存在しない。ノボノルディスク社も、酵母プロセスを使用して独自に遺伝子操作インスリンを開発した。[ 29 ] [ 30 ]
国際糖尿病連合が2002年に加盟国におけるインスリンへのアクセスと入手可能性について実施した調査によると、現在世界で販売されているインスリンの約70%は、遺伝子組み換えの生合成「ヒト」インスリンである。[ 31 ]現在臨床で使用されているインスリンの大部分はこのように製造されているが、これらのインスリンがアレルギー反応を起こしにくいかどうかについては、臨床経験から相反する証拠が得られている。副作用が報告されており、これには、低血糖によって患者が昏睡に陥る可能性がある警告サインの消失、痙攣、記憶喪失、集中力の低下などが含まれる。[ 32 ]しかし、国際糖尿病連合の2005年の立場表明では、「ある種類のインスリンを他の種類よりも優先する圧倒的な証拠はない」と明確に述べており、「現代の高度に精製された」動物インスリンは完全に許容できる代替品である。[ 33 ]
2006年1月以降、米国およびその他いくつかの国で流通しているインスリンはすべて合成「ヒト」インスリンまたはその類似体です。米国で使用するためにウシまたはブタ由来のインスリンを入手するには、FDAの特別な輸入手続きが必要ですが[ 34 ]、2005年以前にリリー社が製造したブタインスリンの在庫が残っている可能性があり、また、ブタレンテインスリンは、糖尿病の伴侶動物の治療における獣医療用途として、米国でVetsulin(SM)というブランド名で販売されています[ 35 ] 。
1型糖尿病では、内因性インスリン産生が極めて低いか、あるいは全くないため、体は外因性インスリンを必要とします。2型糖尿病患者の中には、特にヘモグロビンA1c値が非常に高い患者では、体内で産生されるインスリンのレベルに対する体の感受性が低下しているため、外因性インスリンの基礎投与量が必要になる場合もあります。基礎インスリンは、食事の間や夜間の血糖値を調節します。この基礎インスリン作用は、通常、中間型インスリン（NPHなど）または持効型インスリンアナログの使用によって達成されます。1型糖尿病患者では、インスリンポンプを使用した速効型インスリンの持続注入によって達成される場合もあります。1日のインスリン必要量の約半分は基礎インスリンとして投与され、通常は1日1回、夜間に投与されます。[ 36 ]
人が炭水化物とブドウ糖を含む食品を摂取すると、インスリンは体内の食品の代謝を調節するのに役立ちます。食後インスリン（食事時インスリンまたはボーラスインスリンとも呼ばれる）は、食後に起こる血糖値の急上昇を調節するために、食事の前にインスリンをボーラス投与するように設計されています。食後インスリンの投与量は一定である場合もあれば、患者が現在の血糖値、予定している炭水化物摂取量、またはその両方を使用して計算する場合もあります。この計算は、インスリンポンプを使用している患者ではインスリンポンプによって行われる場合もあります。このように計算された投与量で構成されるインスリン療法は、強化インスリン療法とみなされます。[ 37 ]食後インスリンは通常、速効型インスリンまたはレギュラーインスリンを使用して、食事の15～30分以内に投与されます。一部の患者では、基礎インスリンと食後インスリンの両方を提供するために、NPH（持効型）インスリンと速効型/レギュラーインスリンの両方を含む配合インスリンが使用される場合があります。[ 36 ]
糖尿病の臨床治療としてインスリンを使用する際には、いくつかの課題があります。[ 38 ]
インスリン製剤は、ペプチドホルモンと、pHを調整し変性や吸収を遅らせる防腐剤を混合して作られます。[ 39 ]インスリンアナログは、吸収と生化学的活性を改善しながらホルモンの機能を維持します。これは、皮下注射されるインスリンでは現状では不可能な特性です。インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジンは、β細胞で産生されるインスリンを模倣するために急速に吸収されるアナログですが、インスリンデテミルとインスリングラルギンは、インスリン作用の急速な低下を避けるために着実に吸収されます。しかし、2005年にコクランが実施したメタアナリシス[ 40 ] 、 2007年にドイツの医療分野における品質と費用対効果研究所[IQWiG]が実施したメタアナリシス[ 41 ] 、および同じく2007年にカナダ保健医療技術庁（CADTH）が実施したメタアナリシス[ 42 ]では、インスリンアナログは従来のインスリンに比べて臨床的な利点がないことが一貫して示されています。[ 41 ] [ 42 ]しかし、インスリンアナログはヒトインスリンよりも耐熱性が高いため、冷蔵設備が限られている地域や極度の高温地域での臨床使用に好まれている。[ 43 ]
一般的に使用されるインスリンの種類は、生化学的活性の速度によって区別されます。[ 20 ]速効型インスリンには、インスリンアナログであるアスパルト、リスプロ、グルリジンが含まれます。これらは5～15分以内に作用し始め、3～4時間活性があります。ほとんどのインスリンは六量体を形成し、活性型で血液中に入るのを遅らせますが、これらのアナログインスリンは六量体を形成しませんが、通常のインスリン活性があります。米国では現在、迅速に作用するように設計されているが、通常のヒトインスリンと同じ遺伝子構造を保持する新しい種類が規制当局の承認待ちとなっています。[ 44 ] [ 45 ]短時間作用型インスリンには、30分以内に作用し始め、約5～8時間活性がある通常のインスリンが含まれます。 [ 46 ]中間作用型インスリンには、1～3時間で作用し始め、16～24時間活性があるNPHインスリンが含まれます。[ 47 ]
長時間作用型インスリンには、アナログ製剤のグラルギンU100とデテミルがあり、これらは1〜2時間以内に作用し始め、大きなピークやディップがなく、約24時間活性が持続しますが、これは多くの個人で異なります。[ 48 ] [ 49 ]超長時間作用型インスリンには、アナログ製剤のインスリングラルギンU300とデグルデクがあり、これらは30〜90分以内に作用し始め、24時間以上活性が持続します。[ 19 ]インスリンイコデクやインスリンエフシトラアルファなどの新しい長時間作用型インスリンは、週1回の使用を想定して設計されています。研究によると、これらは毎日使用するインスリンと同様の血糖コントロールを提供し、低血糖のリスクも同程度で、投与ルーチンがより簡便です。[ 50 ]配合インスリン製剤は、速効型および短時間作用型インスリンとNPHインスリンなどの長時間作用型インスリンを組み合わせたものです。配合剤は、速効型インスリン（速効型は5～15分、短時間作用型は30分）で作用し始め、16～24時間活性が持続します。混合インスリンの比率が異なるいくつかのバリエーションがあります（例：Novolog Mix 70/30は、アスパルトプロタミン（NPHに類似）70％とアスパルト30％を含んでいます）。[ 51 ]
多くの薬とは異なり、インスリンは現時点では経口摂取できません。消化管に導入された他のほとんどすべてのタンパク質と同様に、インスリンは断片（単一のアミノ酸成分）に分解され、その時点で全ての活性が失われます。インスリンを消化管から保護し、錠剤として投与できるようにする方法についての研究が行われてきました。今のところ、これは完全に実験段階です。[ 52 ]
インスリンは通常、使い捨ての注射器と針、インスリンポンプ、または繰り返し使用できるインスリンペンと針を用いて皮下注射されます。インスリン注射の皮膚穿刺の回数を減らしたい人は、注射器と併用して注射ポートを使用することがよくあります。[ 53 ]
皮下注射によるインスリン投与は、半減期、作用発現時間、作用持続時間など、使用する製剤のさまざまな特性を考慮しつつ、インスリン分泌の自然な生理的サイクルを模倣するように設計されています。多くの人では、1日あたりの注射回数を減らすために、速効型または短時間作用型のインスリン製剤と、中間型または長時間作用型の製剤の両方が使用されます。一部の人では、インスリン注射はインクレチンミメティクス（例：セマグルチド）などの他の注射療法と併用されることがあります。効果的なインスリン療法を確保するためには、注射部位の洗浄と注射手技が必要です。[ 36 ]
インスリンポンプは、一部の人にとっては妥当な解決策です。患者にとっての利点は、基礎インスリン投与量のより正確な制御、単位の分数単位で計算されたボーラス投与量、そしてボーラス注入量の決定に役立つポンプ内蔵の計算機です。一方、欠点としては、費用、低血糖や高血糖発作の可能性、カテーテルの問題、そして現在の血糖値に基づいてインスリン投与量を制御する「クローズドループ」方式がないことが挙げられます。
インスリンポンプは、一時的に埋め込まれたカテーテルまたはカニューレに取り付けられた「電気式注射器」のようなものかもしれません。従来の（またはジェット）注射では十分な血糖コントロールができない人でも、適切なポンプを使用すればそれが可能になる場合があります。[ 54 ]
留置カテーテルは感染や潰瘍のリスクがあり、輸液セットが原因で脂肪萎縮症を発症する人もいます。これらのリスクは、輸液部位を清潔に保つことで最小限に抑えることができます。インスリンポンプは正しく使用するには注意と努力が必要です。[ 54 ]
インスリン1国際単位（1 IU）は、純粋な結晶性インスリン34.7μgの「生物学的等価量」と定義される。
インスリンの単位の最初の定義は、ウサギに低血糖を引き起こすのに必要な量でした。これは、1922 年にトロント大学のジェームズ・コリップによって設定されました。もちろん、これはウサギの大きさや食事に依存していました。インスリンの単位は、トロント大学のインスリン委員会によって設定されました。[ 55 ]この単位は最終的に古いUSPインスリン単位に進化し、1 単位 (U) のインスリンは、絶食ウサギの血糖濃度を45 mg/dL (2.5 mmol/L) まで下げるのに必要なインスリンの量に等しいと設定されました。インスリンの化学構造と質量が判明すると、インスリンの単位は、 USP 単位を得るために必要な純粋な結晶性インスリンの質量によって定義されました。
インスリン療法で使用される測定単位は、メートル法の現代版である国際単位系（略称SI）の一部ではありません。代わりに、薬理学的国際単位（IU）はWHO生物学的標準化専門家委員会によって定義されています。[ 56 ]
外部からのインスリン投与を必要とする患者にとって、最も重要な問題は、適切なインスリン投与量と投与タイミングを選択することである。
糖尿病でない人のように、血糖値の生理的調節が最善である。食後の血糖値の上昇は、膵臓からのインスリンの迅速な放出を促す刺激となる。インスリンレベルの上昇は、細胞内でのグルコースの吸収と貯蔵を促進し、グリコーゲンからグルコースへの変換を減少させ、血糖値を低下させ、ひいてはインスリンの放出を減少させる。その結果、食後に血糖値はやや上昇し、1時間ほどで通常の「空腹時」レベルに戻る。合成ヒトインスリンやインスリン類似体を用いた最良の糖尿病治療でさえ、投与方法に関わらず、糖尿病でない人の正常な血糖コントロールには遠く及ばない。[ 57 ]
問題を複雑にしているのは、摂取する食品の組成（グリセミック指数を参照）が腸管吸収速度に影響を与えることです。一部の食品からのグルコースは、他の食品からの同量のグルコースよりも速く（または遅く）吸収されます。さらに、脂肪とタンパク質は、同時に摂取した炭水化物からのグルコースの吸収を遅らせます。また、運動は、他のすべての要因が同じであっても、インスリンの必要性を減少させます。これは、運動中の筋肉がインスリンの助けなしにグルコースを取り込む能力をある程度持っているためです。[ 58 ]
複雑で相互に影響し合う要因があるため、原則として、食後1～2時間以内に適切な血糖値を達成するために、特定の食事を「カバー」するのに必要なインスリンの量（および種類）を確実に知ることは不可能です。非糖尿病患者のβ細胞は、血糖値の継続的なモニタリングとインスリンの放出によって、これを日常的に自動的に管理しています。糖尿病患者によるこのような決定はすべて、経験と訓練（すなわち、医師、PA、または一部の地域では糖尿病専門教育者の指示）に基づいて行われなければならず、さらに、特に個人の経験に基づいて行われる必要があります。しかし、これは単純なことではなく、習慣やルーチンで行うべきではありません。ただし、注意を払えば、臨床現場でかなり適切に行うことができます。たとえば、糖尿病患者の中には、スキムミルクを飲んだ後に、他の形態で同量の脂肪、タンパク質、炭水化物、水分を摂取した後よりも多くのインスリンを必要とする人がいます。スキムミルクに対する彼らの特定の反応は他の糖尿病患者とは異なりますが、同じ量の全乳を摂取した場合、同じ人でもさらに異なる反応を引き起こす可能性があります。全乳にはかなりの脂肪分が含まれている一方、脱脂乳にはそれよりもはるかに少ない脂肪分しか含まれていません。糖尿病患者、特にインスリンを服用している人にとって、これは常にバランスを取る必要がある課題です。
インスリン依存性糖尿病の患者は通常、基礎インスリン（基礎インスリン）と、食事に合わせて投与する速効型インスリン（ボーラス、食前インスリンとも呼ばれる）を必要とします。基礎インスリン量とボーラス量のバランスを維持することは、インスリン依存性糖尿病の患者が毎日管理しなければならない継続的な作業です。これは通常、定期的な血糖値測定によって行われますが、現在では持続血糖測定器（持続血糖モニター、CGM）が利用可能になりつつあり、広く普及すればこのバランス調整をより正確に行えるようになるでしょう。
長時間作用型インスリンは、一日を通して変動する膵臓からの基礎インスリン分泌を近似するために使用されます。[ 59 ]この目的には、NPH/イソファン、レンテ、ウルトラレンテ、グラルギン、デテミルが使用できます。NPHの利点は、コストが低いこと、短時間作用型インスリンと混合できるため、投与しなければならない注射の回数を最小限に抑えられること、NPHの活性は投与後4～6時間でピークに達するため、就寝前に投与して夜明けとともに上昇するグルコースの傾向をバランスさせ、朝に少量投与して午後の基礎必要量の低下をバランスさせ、場合によっては午後に投与して夕方の必要量をカバーできることです。就寝前にNPHを投与する欠点は、ピークが夜明け直前になるように十分に遅く（真夜中近く）に投与しないと、低血糖を引き起こす可能性があることです。グラルギンとデテミルの理論上の利点の1つは、1日1回の投与で済むことですが、実際には、どちらも24時間効果が持続しないことに多くの人が気づいています。毎日同じ時間に投与すれば、1日のどの時間帯でも投与できます。持効型インスリンのもう1つの利点は、インスリン療法の基礎成分（1日を通して最低限のインスリンレベルを提供する）を食前成分またはボーラス成分（超速効型インスリンによって食事時の血糖値をカバーする）から切り離すことができることです。一方、NPHインスリンとレギュラーインスリンを使用する療法では、投与量の調整が基礎インスリンと食前インスリンの両方の血糖値に影響を与えるという欠点があります。グラルギンとデテミルは、NPH、レンテ、ウルトラレンテよりもかなり高価で、他の形態のインスリンと混合することはできません。
速効型インスリンは、食事に備えて体内で起こるインスリンサージをシミュレートするために使用されます。この目的には、レギュラーインスリン、リスプロ、アスパルト、グルリジンを使用できます。レギュラーインスリンは、最大の効果を発揮し、低血糖の可能性を最小限に抑えるために、食事の約30分前に投与する必要があります。リスプロ、アスパルト、グルリジンは、食事の最初のひと口とともに投与することが承認されており、食事が終わった後に投与しても効果がある場合があります。速効型インスリンは、高血糖を補正するためにも使用されます。[ 60 ]
1934 年に初めて記述された[ 61 ]医師が通常スライディングスケールインスリン (SSI) と呼ぶものは、速効性または超速効性のインスリンのみを皮下注射するもので、通常は食事時、場合によっては就寝時に投与されますが[ 62 ]、血糖値が閾値 (例えば 10 mmol/L、180 mg/dL) を超えた場合のみです。[ 63 ]いわゆる「スライディングスケール」法は広く教えられていますが、激しく批判されています。[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]スライディングスケールインスリン (SSI) は、介護施設に入居している人々の長期糖尿病の管理に効果的な方法ではありません。[ 62 ] [ 68 ]スライディングスケールインスリンは、より大きな不快感と介護時間の増加につながります。[ 68 ]
インスリングラルギンとインスリンリスプロを用いた投与計画例：
妊娠中は、自然発生的な高血糖が起こり、妊娠糖尿病（GDM）につながることがあります。妊娠糖尿病（GDM）は、妊娠中に発症または初めて認識されるあらゆる程度の耐糖能異常と定義され、世界中の妊婦の6～20％にみられます。[ 69 ]妊娠中のインスリン療法の要は、中性プロタミンハゲドーン（NPH）インスリンであり、1日に2～4回投与されます。GDMの女性や、血糖値を頻繁にチェックし、血糖測定器を使用する1型糖尿病の妊婦は、リスプロやアスパルトなどの速効型インスリンアナログの持続注入を使用します。しかし、患者にインスリンを投与するレジメンを選択する際には、多くの考慮事項があります。妊婦のGDMを管理する際には、これらのガイドラインが重要であり、特定の生理学的要因や興味深いことに社会文化的環境によっても異なります。現在の周産期ガイドラインでは、インスリンの1日投与量を少なくすることを推奨しており、女性の生理的特徴や自己モニタリングの頻度を考慮に入れています。上記のようなパラメータに基づいた専門的なインスリン療法計画を用いることの重要性が強調されており、包括的なアプローチは推奨されていません。[ 70 ]
妊娠前から糖尿病を患っている女性は、妊娠初期にインスリン感受性が最も高くなります。低血糖は意識障害、けいれん、母体障害を引き起こす可能性があるため、低血糖を防ぐために血糖値を綿密にモニタリングする必要があります。[ 71 ]低出生体重児も低血糖の結果である可能性があり、特に1型糖尿病患者では、2型糖尿病患者よりもインスリン感受性が高く、低血糖状態に気づかない可能性が高いため、その可能性が高くなります。妊娠16週以降、妊娠前から糖尿病を患っている女性はインスリン抵抗性が高まり、インスリン需要が週ごとに変動する可能性があるため、血糖値を綿密にモニタリングすることが不可欠です。インスリンの必要量は妊娠ごとに増加する可能性があります。したがって、経産婦ではその後の妊娠で血糖コントロールの必要性が高まることが現実的です。[ 71 ]
運動能力向上を目的としたインスリンの使用の可能性は、1998年の長野冬季オリンピックの時点で既に示唆されており、ピーター・ソンクセンが2001年7月号のJournal of Endocrinologyで報告している。非糖尿病の選手が合法的にインスリンを使用できるかどうかという疑問は、ロシアの医療関係者によって提起された。[ 72 ] [ 73 ]インスリンが実際に運動能力を向上させるかどうかは不明だが、その使用に対する懸念から、国際オリンピック委員会は1998年に非糖尿病の選手によるこのホルモンの使用を禁止した。[ 74 ]
マーク・ファイナル＝ワダ記者とランス・ウィリアムズ記者による著書『ゲーム・オブ・シャドウズ』（2001年）には、野球選手バリー・ボンズが、服用していたとされる成長ホルモンの効果を高めるためにインスリン（およびその他の薬物）を使用していたという疑惑が記されている。[ 75 ]ボンズは最終的に、 BALCO に対する政府の捜査の一環として、連邦大陪審の前で証言した。[ 76 ]
特にボディビルダーは、筋肉量を増やすために外因性インスリンやその他の薬物を使用しているとされている。ボディビルダーは、糖分の多い食事の前に最大10 IUの通常の合成インスリンを注射しているとされている。 [ 74 ] 2008年の報告書では、インスリンはアナボリックステロイドや成長ホルモン（GH）と併用されることがあり、「アスリートはGH、IGF-I、インスリンを大量に自己投与することで潜在的な害にさらされている」と示唆されている。[ 77 ] [ 78 ]インスリンの乱用は、ボディビルダーのゲント・ウェイクフィールドとリッチ・ピアーナ の死因の一つとして挙げられている。[ 79 ]
外因性インスリンは、トレーニング中のアスリートのグルコース代謝率を著しく高め、最大酸素摂取量(V̇O2)も大幅に増加させます。[ 80 ]インスリンは、タンパク質合成の増加、タンパク質異化の減少、およびヒト骨格筋における特定のアミノ酸の輸送促進によってパフォーマンスを向上させると考えられています。インスリン治療を受けたアスリートは、ヒト骨格筋における生理的高インスリン血症がアミノ酸輸送の活性を高め、それがタンパク質合成を促進するため、除脂肪体重が多いと認識されています。[ 80 ]インスリンは、アミノ酸の細胞内への輸送を刺激し、グルコース代謝も制御します。脂肪分解を減少させ、脂肪生成を増加させるため、ボディビルダーやアスリートは、タンパク質合成を最大化しながらこの負の効果を相殺するために、 rhGHと併用します。アスリートは、タンパク質分解の抑制に関心があるため、スポーツの分野で糖尿病患者の生理学を応用しました。インスリン投与は、慢性腎不全のインスリン抵抗性状態においてタンパク質同化作用を示すことがわかっています。[ 81 ]インスリンはタンパク質分解を阻害し、アミノ酸とともに投与すると、正味のタンパク質合成を促進します。外因性インスリン注射は、生体内で高インスリン血症クランプを作り出し、激しい運動の前と回復期に筋肉グリコーゲンを増加させます。その結果、パワー、筋力、持久力はすべて向上すると予想され、激しい運動後の治癒過程も早まる可能性があります。第二に、インスリンは、高炭水化物・高タンパク質食とともに摂取すると、筋肉タンパク質の分解を防ぐことで筋肉量を増加させると予想されます。少数の研究では、インスリン製剤が若く健康な人やアスリートの筋力とパフォーマンスを高める薬理学的治療として乱用される可能性があることが示唆されていますが、最近の研究評価では、これは「薬物未経験」の少数の個人にのみ当てはまると主張されています。[ 80 ]
外因性インスリンの乱用は、摂取した炭水化物を処理するのに必要な量を超えて使用すると、低血糖性昏睡や死亡のリスクを伴います。急性リスクには、脳損傷、麻痺、死亡が含まれます。症状には、めまい、脱力感、震え、動悸、発作、錯乱、頭痛、眠気、昏睡、発汗、吐き気などがあります。過剰摂取した人は全員、数時間から数日間続く可能性のある医学的評価と治療を受ける必要があります。[ 82 ]
米国国立中毒データシステム（2013年）のデータによると、中毒センターに報告されたインスリン症例の89.3%は治療ミスによる意図的でないものです。残りの10%は意図的なものであり、自殺未遂、乱用、犯罪目的、二次的利益、またはその他の不明な理由を反映している可能性があります。[ 82 ]外因性インスリンによって誘発された低血糖は、末梢循環中のインスリンとCペプチドの比率を調べることによって化学的に検出できます。[ 83 ]この種のアプローチは、アスリートによる外因性インスリンの乱用を検出するために使用できると示唆されています。[ 84 ]
インスリンは、糖尿病患者の治療をモニタリングしたり、入院患者の中毒の診断を確定したり、不審死の法医学的調査を支援したりするために、血清、血漿、または血液中で測定されることが多い。利用可能なインスリンの種類が多数あり、投与経路が多様であり、インスリン依存性糖尿病患者に抗インスリン抗体が存在し、薬剤の体外での不安定性があるため、得られたインスリン濃度の解釈は複雑である。その他の潜在的な交絡因子としては、市販のインスリン免疫測定法が生合成インスリン類似体に対して広範囲に交差反応すること、降圧剤の過剰投与に対する解毒剤として高用量の静脈内インスリンを使用すること、および死後の体内でのインスリンの再分布などが挙げられる。状況によっては、交差反応性が定量結果に影響を与える問題を回避し、検体中の特定のインスリンの種類を特定するのに役立つため、免疫測定法よりもクロマトグラフィー法によるインスリン測定法の方が望ましい場合がある。[ 85 ]
インスリンと他の抗糖尿病薬の併用療法は、インスリン分泌能が残っている糖尿病患者に最も有益であると思われる。[ 86 ]インスリン療法とスルホニル尿素の併用は、経口薬による二次的治療失敗後の2型糖尿病患者の治療において、インスリン単独よりも効果的であり、血糖プロファイルの改善またはインスリン必要量の減少につながる。[ 86 ]
インスリンは、 1922年にカナダでチャールズ・ベストとフレデリック・バンティングによって初めて医薬品として使用されました。[ 87 ] [ 88 ]
これは、インスリンの医療利用の歴史における重要な節目を時系列で示したものです。インスリンの発見、抽出、精製、臨床利用、合成に関する詳細については、「インスリン」の項を参照してください。
米国のインスリン価格は1991年から2019年にかけて劇的に上昇し、州政府は製薬会社を価格操作の疑いで訴えた。[ 96 ] [ 97 ] 2019年、下院エネルギー・商業委員会は、 1型糖尿病の治療に用いるインスリンの年間費用が2019年までに5,705ドル（2025年には7,184ドル）にまで上昇し、他国の価格の最大6倍にもなったことについて疑問を呈した。[ 98 ] [ 99 ] 2020年、ドナルド・トランプ大統領は、一部のメディケア・パートDプランでインスリンを月額35ドル以下で提供するためのパートDシニア貯蓄モデルを確立した。2022年、ジョー・バイデン大統領はインフレ抑制法に署名し、すべてのパートDプランにこの価格上限を採用し、メディケア・パートBの費用分担も同じ基準に従うことを義務付けた。[ 100 ] 2022年、カリフォルニア州は、ほぼ原価で独自のインスリンを製造するために1億ドルを割り当てた。[ 101 ]
カナダは、他の多くの工業国と同様に、医薬品の価格統制を行っています。特許医薬品価格審査委員会は、カナダで販売される特許医薬品の価格が「過剰」ではなく、「他国の価格と同等」であることを保証しています。[ 99 ]
インスリンおよびその他のすべての薬剤は、英国諸国の国民保健サービスによって、糖尿病の管理にそれらを使用する人々に無料で提供されます。 [ 102 ]
インスリン治療を受けている糖尿病患者には、あらゆる種類のインスリンが無料で提供されます。[ 103 ]これには、インスリン投与のための周辺機器や血糖値測定装置も含まれます。[ 104 ]
2020 年 3 月、FDA は新しいインスリン製品の承認に関する規制経路を変更しました。[ 105 ]インスリンは医薬品ではなく生物製剤として規制されています。[ 105 ]この変更により、FDA は承認と表示に関してより柔軟に対応できるようになりました。[ 106 ] 2021 年 7 月、FDA は、長時間作用型アナログであるインスリン グラルギンを含むバイオシミラー製品であるインスリン グラルギン-yfgn (Semglee) を承認しました。 [ 107 ]インスリン グラルギン-yfgn は、2000 年に承認された参照製品であるインスリン グラルギン(Lantus) と互換性があり、価格も安価です。 [ 108 ] FDA は、新しいインスリン製品がヘモグロビン A1c の低下に関して既存のインスリン製品に劣らないことを要求しています。[ 109 ]
2006年、米国食品医薬品局（FDA）は、初の吸入インスリンであるExuberaの使用を承認した。[ 110 ]しかし、受け入れられなかったため、2007年に製造元によって市場から撤退した。[ 111 ]
吸入インスリンは、血糖値のコントロールと血中半減期の両方において、注射インスリンと同様の有効性があると主張されている。現在、吸入インスリンは速効型で、通常は食前に服用する。夜間には長時間作用型インスリンの注射が依然として必要となることが多い。[ 112 ]注射インスリンから吸入インスリンに切り替えた場合、3か月間のHb A1c値に有意な差は認められなかった。正確な投与は特に問題であったが、ベースラインと比較して、試験期間中に有意な体重増加や肺機能低下は認められなかった。[ 113 ]
2005年に英国で商業的に発売された後、国立医療技術評価機構（NICE ）は（2006年7月現在） 「精神科医または心理学者によって診断された注射恐怖症が証明されている場合」を除き、日常的な使用を推奨していなかった。[ 112 ]
2008 年 1 月、世界最大のインスリン製造会社であるノボ ノルディスク社も、AERx iDMS 吸入インスリン システムとして知られる自社製の吸入インスリンのさらなる開発をすべて中止すると発表した。[ 114 ]同様に、イーライ リリー社も2008 年 3 月に吸入型エア インスリンの開発を中止した。 [ 115 ]マンカインド社が開発したAfrezzaは、2014 年 6 月に 1 型および 2 型糖尿病の成人への使用について FDA の承認を受けたが、ラベルには喘息、活動性肺がん、または慢性閉塞性肺疾患(COPD) を併発している患者にのみ使用が制限されている。[ 116 ]速効型吸入インスリンは、食事の開始時に使用する薬剤とデバイスの複合ソリューションの構成要素である。本製品は、より実用的な投与方法とより柔軟な投与量設定が可能なテクノスフィア技術と、新しい吸入インスリン製剤（2.5 m）を採用しています。投与量の柔軟性が向上した親指サイズの吸入器を使用して吸入インスリンを投与します。本製品には、粉末溶解型組換えヒトインスリン（フマリルジケトピペラジン）が含まれています。テクノスフィアインスリンは吸入後、肺表面に速やかに吸収されます。吸入後12時間以内に、インスリンと粉末（フマリルジケトピペラジン）の両方が健康な人の肺からほぼ完全に消失します。Exubera（8～9%）と比較すると、12時間後に肺に残存していた吸入インスリンはわずか0.3%でした。しかし、血清抗体レベルは臨床的に大きな変化を伴わずに上昇することが報告されており、皮下インスリンと比較して喘息およびCOPD患者における急性気管支痙攣および一酸化炭素拡散能の著しい低下が報告されているため、アフレッザはFDAの承認を受け、警告（リスク評価および軽減戦略）が付されました。[ 117 ] [ 116 ]
インスリンの経皮投与にはいくつかの方法があります。パルスインスリンは、マイクロジェットを使用してインスリンを体内にパルス状に注入し、膵臓によるインスリンの生理的分泌を模倣します。[ 118 ]ジェット注射は、針注射と比較して、インスリンの投与ピークと持続時間が異なります。糖尿病患者の中には、皮下注射よりもジェット注射器を好む人もいます。[ 119 ]イオントフォレシス[ 120 ]を使用した電気と超音波の両方で、皮膚を一時的に多孔質にすることがわかっています。インスリン投与の側面は実験段階ですが、「リストデバイス」の血糖値測定の側面は市販されています。研究者は、皮膚を通して血糖値を測定し、皮膚の毛穴を通して補正量のインスリンを投与する腕時計のようなデバイスを開発しました。同様のデバイスだが、皮膚を貫通する「マイクロニードル」に依存するものは、2015年に動物実験段階にあった。[ 121 ]ここ数年、化学的促進剤、電気デバイス、マイクロニードルデバイスの使用は、皮膚を介した受動輸送と比較してインスリンの浸透を改善する上で非常に有望であることが示されている。経皮インスリン投与は、従来の皮下注射よりも患者に優しく、侵襲性の低い日常的な糖尿病ケアのアプローチを示しているが、長期使用、投与効率、信頼性、炎症や刺激などの副作用といった問題に対処するには、さらなる研究が必要である。[ 122 ]
インスリンは、全身への吸収や末梢での副作用がほとんどなく、鼻腔内投与（IN）経路を介して中枢神経系に送達することができます。鼻腔内投与されたインスリンは脳脊髄液中に急速に蓄積することが実証されており、脳への効果的な輸送を示しています。この蓄積は、嗅覚経路および近傍経路に沿って起こると考えられています。多くの研究で有望な結果が発表されていますが、臨床応用を成功させるためには、その長期的な影響を理解するためのさらなる研究がまだ行われています。[ 123 ]
経口血糖降下薬の基本的な魅力は、ほとんどの人が注射よりも錠剤や経口液剤を好むという点にある。しかし、インスリンはペプチドホルモンであり、胃や腸で消化されるため、血糖値を効果的にコントロールするには、現状のままでは経口摂取することができない。
経口インスリン製剤の潜在的な市場は巨大であると考えられており、そのため多くの研究室が、血糖値に測定可能な効果をもたらすのに十分な量の無傷のインスリンを腸から門脈に移動させる方法を考案しようと試みてきた。 [ 124 ]
経口投与可能なインスリンを開発するために、現在、多くの誘導体化および製剤化戦略が追求されている。 [ 125 ]これらのアプローチの多くはナノ粒子送達システムを採用しており[ 126 ] [ 127 ] [ 128 ] 、いくつかは臨床試験でテストされている。[ 129 ] [ 130 ] [ 131 ]
もう一つの改善策は、定期的なインスリン投与を避けるために膵臓またはβ細胞を移植することである。これにより、自己調節型のインスリン源が得られる。膵臓全体（単独の臓器として）の移植は困難で、比較的まれである。単独で行うことも可能であるが、肝臓または腎臓の移植と同時に行われることが多い。膵臓β細胞のみを移植することも可能である。しかし、膵島移植は長年にわたり高度に実験的なものであったが、カナダのアルバータ州の研究者らは、初期成功率が高い（あるグループでは約90%）技術を開発した。膵島細胞移植を受けた人のほぼ半数が手術後1年でインスリンフリーとなり、2年目の終わりまでにその数は約7人に1人に減少する。しかし、イリノイ大学シカゴ校（UIC）の研究者らは、膵島細胞移植のエドモントンプロトコル手順をわずかに修正し、より少ないが機能性の高い膵島細胞で糖尿病患者のインスリン非依存性を達成した。[ 132 ]
ベータ細胞移植は実用的になる可能性がある。さらに、一部の研究者は、インスリンを分泌するように遺伝子操作された非ベータ細胞を移植する可能性を探求している。 [ 133 ]
{{cite book}}: CS1メンテナンス: アーカイブサービスは非推奨になりました (リンク)糖尿病の管理にインスリンや薬を使用している場合、処方された品目に対して料金を支払う必要はありません。
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