Protamine

Protamines are small, arginine-rich, nuclearproteins that replace histones late in the haploid phase of spermatogenesis and are believed essential for sperm head condensation via genomic DNA compaction and stabilization. They may allow for denser packaging of DNA in the spermatozoon than histones, but they must be decompressed before the genetic data can be used for protein synthesis. However, part of the sperm's genome is packaged by histones (10-15% in humans and other primates) thought to bind genes that are essential for early embryonic development.^[1]

Protamine and protamine-like (PL) proteins are collectively known as the sperm-specific nuclear basic proteins (SNBPs). The PL proteins are intermediate in structure between protamine and Histone H1. The C-terminal domain of PL could be the precursor of vertebrate protamine.^[2]

During the formation of sperm, protamine binds to the phosphate backbone of DNA using the arginine-rich domain as an anchor. DNA is then folded into a toroid, an O-shaped structure, although the mechanism is not known. A sperm cell can contain up to 50,000 toroid-shaped structures in its nucleus with each toroid containing about 50 kilobases.^[4] Before the toroid is formed, histones are removed from the DNA by transition nuclear proteins, so that protamine can condense it. The effects of this change are 1) an increase in sperm hydrodynamics for better flow through liquids by reducing the head size 2) decrease in the occurrence of DNA damage 3) removal of the epigenetic markers that occur with histone modifications.^[5]

精子頭部の構造はプロタミンレベルとも関連している。プロタミン2とプロタミン1および移行核タンパク質の比率は、プロモーター領域の変異を介してプロタミン2の発現を変化させることにより、様々なマウス種で精子頭部の形状を変化させることがわかっている。この比率の低下は、マウス種における精子の競争力を高めることがわかっている。しかし、この比率が頭部の形状にどのように影響するか、また一夫一婦制がこの選択に影響を与えるかどうかを判断するには、さらなる試験が必要である。ヒトでは、Prm1/Prm2のバランスが崩れている男性は不妊または不妊症であることが研究で示されている。^{[ 6 ]}プロタミン2は、機能する前にN末端が切断される必要がある長いタンパク質としてコードされている。ヒトとチンパンジーのプロタミンは急速な進化を遂げてきた。^{[ 7 ]}

インスリンと混合すると、プロタミンはインスリン作用の開始を遅らせ、作用の持続時間を延長します（NPHインスリンを参照）。^{[ 8 ]}

プロタミンは、心臓手術、血管手術、およびインターベンショナルラジオロジーの手順において、ヘパリンの抗凝固作用を中和するために使用されます。副作用には、肺動脈圧の上昇、末梢血圧、心筋酸素消費量、心拍出量、および心拍数の低下が含まれます。^{[ 9 ]}

硫酸プロタミンはヘパリン過剰投与の解毒剤ですが、重度のアレルギー反応が起こる可能性があります。^{[ 10 ]} プロタミンの鎖が短縮されたバージョンも強力なヘパリン拮抗薬として作用しますが、抗原性は著しく低下しています。これは当初、プロタミンをサーモリシンで消化して作られた混合物として製造されましたが、^{[ 11 ]}その後、実際の有効ペプチド部分がVSRRRRRRGGRRRR単離されました。^{[ 12 ]}このペプチドの類似体も製造されています。^{[ 13 ]}

遺伝子治療において、プロタミン硫酸塩はプラスミドDNAを凝縮する能力と米国食品医薬品局（FDA）の承認により、ウイルス^{[ 14 ]}および非ウイルス（例えばカチオン性リポソームの利用）^{[ 15 ]}を介した送達メカニズムによる形質導入率を高める魅力的な候補となっている。

プロタミンは肥満予防薬として使用できる可能性がある。プロタミンは高脂肪食を与えたラットにおいて体重増加と低密度リポタンパク質の増加を抑制することが示されている。この効果は、トリグリセリドの消化と吸収を担う酵素であるリパーゼの活性を阻害することによって生じ、その結果、食事性脂肪の吸収が減少する。ラットにプロタミンを投与しても肝臓の損傷は認められなかった。しかし、小腸での消化と吸収のための長鎖脂肪酸の乳化は、ラットよりもヒトでは一定ではないため、プロタミンの薬としての有効性は変動する。さらに、ヒトのペプチダーゼはプロタミンを異なる速度で分解する可能性があるため、ヒトにおける肥満予防におけるプロタミンの能力を判断するには、さらなる試験が必要である。^{[ 16 ]}

マウス、ヒト^{[ 1 ]}、および一部の魚類は2種類以上の異なるプロタミンを持つが、雄牛と雄豚の精子^{[ 17 ]}はPRM2遺伝子の変異により1種類のプロタミンしか持たない。ラットでは、PRM2遺伝子は存在するものの、mRNA転写産物の処理が変化したことに加え、プロモーターの効率が悪く転写が制限されるため、このタンパク質の発現は極めて少ない^{[ 18 ] 。}

胎盤哺乳類の精子細胞でDNAをパッケージングするために使用されるプロタミンP1の一次構造は、通常49または50アミノ酸長です。この配列は3つの独立したドメインに分かれており、DNA結合のためのアルギニンに富むドメインと、主にシステイン残基を含む短いペプチド配列に挟まれています。アルギニンに富むドメインは3～11個のアルギニン残基からなり、魚類プロタミンと哺乳類プロタミン1配列の間で約60～80%の配列同一性で保存されています。^{[ 1 ]}

翻訳後、プロタミンP1構造は、上述の3つのドメインすべてにおいて直ちにリン酸化される。精子が卵子に入ると、もう1回のリン酸化が起こるが、これらのリン酸化の機能は不明である。^{[ 1 ]}

プロタミンの正確な二次構造と三次構造は確実にはわかっていませんが、1970年代以降、いくつかの提案が発表されています。^{[ 22 ] [ 23 ] [ 1 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 20 ] [ 26 ]}一般的な見解としては、プロタミンはβストランド構造を形成し、その後、ジスルフィド結合（および場合によってはジチロシン結合とシステイン-チロシン結合）を介して架橋します。^{[ 25 ] [ 20 ]}プロタミンP1がDNAに結合すると、1つのプロタミンP1のアミノ末端のシステインが、別のプロタミンP1のカルボキシ末端のシステインとジスルフィド結合を形成します。プロタミンは、DNAの主鎖電荷を中和することで、DNAがより密に巻き付くことを可能にします。^{[ 3 ] [ 26 ]}ジスルフィド結合は、精子が卵子に入るときに結合が還元されるまで、プロタミンP1がDNAから解離するのを防ぐ働きをする。^{[ 1 ]}これらの長いプロタミンポリマーは、その後、主溝内のDNAに巻き付く可能性がある。^{[ 1 ] [ 23 ]}

正に帯電したプロタミンは、さまざまなポリアニオンを凝縮する能力を持っています。最近の研究結果によると、サケのプロタミンは、一本鎖および二本鎖DNA、ならびにグリコサミノグリカンと幅広い液体および固体の凝縮物または凝集体を形成することが示されています。^{[ 27 ]}

• エピジェネティクス
• 染色体

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるプロタミン類
• V03AB14 ( WHO )