タンパク質の一次構造

アミノ酸はペプチド結合を介して重合し、長い主鎖を形成し、その主鎖に沿って様々なアミノ酸側鎖が突き出ている。生物系では、タンパク質は細胞のリボソームによる翻訳中に生成される。一部の生物は、非リボソームペプチド合成によって短いペプチドも生成することができ、これはしばしばコードされた22種類のアミノ酸以外のアミノ酸を使用し、環状化、修飾、架橋されることがある。^{[ 1 ]}

ペプチドは、様々な実験室的手法を用いて化学的に合成することができる。化学的手法では、通常、生物学的タンパク質合成（N末端から開始）とは逆の順序（C末端から開始）でペプチドが合成される。

ポリペプチド鎖のキラル中心はラセミ化を起こす可能性がある。配列は変化しないが、配列の化学的性質に影響を与える。特に、タンパク質に通常存在するL-アミノ酸は自発的に異性化する可能性がある。${\displaystyle \mathrm {C^{\alpha }} }$プロリンは、ほとんどのプロテアーゼによって切断されないD-アミノ酸を形成する原子である。さらに、プロリンはペプチド結合において安定なトランス異性体を形成することができる。

さらに、このタンパク質は様々な翻訳後修飾を受ける可能性があり、以下にそれらを簡単にまとめる。

ポリペプチドのN末端アミノ基は共有結合で修飾することができる。例えば、

• アセチル化${\displaystyle \mathrm {-C(=O)-CH_{3}} }$

N末端アミノ基の正電荷は、それをアセチル基に置換することによって除去することができる（N末端ブロッキング）。

• ホルミル化${\displaystyle \mathrm {-C(=O)H} }$

翻訳後に通常見られるN末端メチオニンは、N末端がホルミル基でブロックされている。このホルミル基（そして、グリシンやセリンが続く場合はメチオニン残基自体も）は、デホルミラーゼという酵素によって除去される。

• ピログルタミン酸

N末端のグルタミンは自身を攻撃し、環状ピログルタミン酸基を形成することがある。

• ミリストイル化${\displaystyle \mathrm {-C(=O)-\left(CH_{2}\right)_{12}-CH_{3}} }$

アセチル化に似ています。単純なメチル基の代わりに、ミリストイル基は14個の疎水性炭素からなる尾部を持ち、タンパク質を細胞膜に固定するのに理想的です。

ポリペプチドのC末端カルボキシル基も修飾することができる。例えば、

• アミノ化（図を参照）

C末端はアミノ化によってブロックすることもできる（つまり、負電荷を中和する）。

• グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）結合

グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）は、タンパク質を細胞膜に固定する大きな疎水性リン脂質補欠分子族です。これは、ポリペプチドのC末端にアミド結合を介して結合し、そこからエタノールアミン、様々な糖類、そして最終的にホスファチジルイノシトール脂質部分へと繋がっています。

最後に、ペプチド側鎖は共有結合によって修飾することもできます。例えば、

• リン酸化

切断を除けば、リン酸化はおそらくタンパク質の最も重要な化学修飾である。リン酸基はセリン、トレオニン、チロシン残基の側鎖ヒドロキシル基に付加され、その部位に負電荷を生じさせ、非天然アミノ酸を生成する。このような反応はキナーゼによって触媒され、逆反応はホスファターゼによって触媒される。リン酸化されたチロシンは、タンパク質同士が結合するための「足場」として利用されることが多い一方、セリン/トレオニンのリン酸化は、導入された負電荷のために、しばしば立体構造の変化を引き起こす。セリン/トレオニンのリン酸化による影響は、セリン/トレオニン残基をグルタミン酸に置換することで再現できる場合がある。

• グリコシル化

非常に一般的で多様な化学修飾の総称。糖鎖部分は、セリン/トレオニンの側鎖ヒドロキシル基、またはアスパラギンの側鎖アミド基に結合することができる。このような結合は、溶解性の向上から複合体の認識まで、多くの機能を果たす。すべてのグリコシル化は、ツニカマイシンなどの特定の阻害剤によって阻害することができる。

• 脱アミド化（スクシンイミド生成）

この修飾では、アスパラギンまたはアスパラギン酸の側鎖が次のペプチド結合を攻撃し、対称的なスクシンイミド中間体を形成する。中間体の加水分解により、アスパラギン酸またはβ-アミノ酸であるイソ(Asp)が生成される。アスパラギンの場合、どちらの生成物もアミド基の脱離をもたらすため、「脱アミド化」と呼ばれる。

• 水酸化

プロリン残基は2つの原子のいずれかで水酸化される可能性があり、リジンも同様に（1つの原子で）水酸化される可能性がある。ヒドロキシプロリンはコラーゲンの重要な構成要素であり、これが失われるとコラーゲンは不安定になる。水酸化反応はアスコルビン酸（ビタミンC）を必要とする酵素によって触媒され、アスコルビン酸の欠乏は壊血病などの多くの結合組織疾患を引き起こす。

• メチル化

タンパク質のいくつかの残基はメチル化される可能性があり、中でもリジンとアルギニンの正電荷を持つ基が最も顕著である。アルギニン残基は核酸のリン酸骨格と相互作用し、タンパク質-DNA複合体において、特にグアニンなどの塩基残基と水素結合を形成することが多い。リジン残基は、単一、二重、さらには三重にメチル化される可能性がある。ただし、メチル化によって側鎖の正電荷は変化しない。

• アセチル化

リジンアミノ基のアセチル化は、化学的にはN末端のアセチル化と類似している。しかし、機能的には、リジン残基のアセチル化はタンパク質と核酸の結合を調節するために用いられる。リジンの正電荷が打ち消されることで、（負電荷を帯びた）核酸に対する静電引力が弱まる。

• 硫酸化

チロシンは硫酸化される可能性がある${\displaystyle \mathrm {O^{\eta }} }$原子。やや珍しいことに、この修飾は小胞体ではなくゴルジ体で起こる。リン酸化チロシンと同様に、硫酸化チロシンは、例えば細胞表面のケモカイン受容体など、特異的な認識に用いられる。リン酸化と同様に、硫酸化は以前は中性であった部位に負電荷を加える。

• プレニル化およびパルミトイル化${\displaystyle \mathrm {-C(=O)-\left(CH_{2}\right)_{14}-CH_{3}} }$

疎水性イソプレン（例えば、ファルネシル基、ゲラニル基、ゲラニルゲラニル基）およびパルミトイル基は、${\displaystyle \mathrm {S^{\gamma }} }$システイン残基の原子がタンパク質を細胞膜に固定する。GPIアンカーやミリトイルアンカーとは異なり、これらの基は必ずしも末端に付加されるわけではない。

• カルボキシル化

グルタミン酸側鎖にカルボキシル基（したがって二重負電荷）を付加する比較的まれな修飾で、Gla残基を生成する。これは、カルシウムなどの「硬い」金属イオンとの結合を強化するために用いられる。

• ADPリボシル化

大きなADPリボシル基は、タンパク質内の様々な側鎖に転移することができ、その影響は多様である。この修飾は、コレラ菌、ジフテリア菌、百日咳菌など、様々な細菌の強力な毒素の標的となっている。

• ユビキチン化とSUMO化

様々な全長折り畳まれたタンパク質は、そのC末端で他のタンパク質のリジン残基の側鎖アンモニウム基に結合することができる。ユビキチンはこれらのうち最も一般的なものであり、通常、ユビキチンタグが付けられたタンパク質を分解すべきであるというシグナルとなる。

上記に挙げたポリペプチド修飾のほとんどは翻訳後修飾、すなわちタンパク質がリボソーム上で合成された後に起こり、典型的には真核細胞の細胞内小器官である小胞体で起こる。

生物系には見られない多くの化学反応（例えば、シアニル化反応）が、化学者によってタンパク質に適用されてきた。

上記以外にも、一次構造の最も重要な変化はペプチド切断（化学的加水分解またはプロテアーゼによる）である。タンパク質はしばしば不活性な前駆体として合成される。通常、N末端またはC末端のセグメントがタンパク質の活性部位をブロックし、その機能を阻害する。タンパク質は、この阻害ペプチドを切断することによって活性化される。

タンパク質の中には、自己切断する能力を持つものもある。通常、セリン（まれにトレオニン）のヒドロキシル基、またはシステイン残基のチオール基が、先行するペプチド結合のカルボニル炭素を攻撃し、四面体結合中間体（ヒドロキシオキサゾリジン（Ser/Thr）またはヒドロキシチアゾリジン（Cys）中間体として分類される）を形成する。この中間体は、通常、アミド型が自由エネルギー的に有利であるため（おそらくペプチド基の強い共鳴安定化による）、攻撃基を放出してアミド型に戻る傾向がある。しかし、追加の分子間相互作用によりアミド型が不安定になる場合があり、その場合はアミノ基が放出され、ペプチド結合の代わりにエステル（Ser/Thr）またはチオエステル（Cys）結合が形成される。この化学反応はNOアシル転位と呼ばれる。

エステル／チオエステル結合は、いくつかの方法で解くことができる。

• 単純な加水分解によってポリペプチド鎖が切断され、置換されたアミノ基が新たなN末端となる。これはグリコシルアスパラギナーゼの成熟過程で見られる現象である。
• β脱離反応も鎖を切断するが、その結果、新たなN末端にピルボイル基が生成される。このピルボイル基は、一部の酵素、特にS-アデノシルメチオニン脱炭酸酵素（SAMDC）などの脱炭酸酵素において、共有結合した触媒補因子として利用されることがある。これらの酵素は、ピルボイル基の電子吸引力を利用している。
• 分子内エステル交換反応により、分岐ポリペプチドが生成される。インテインでは、新たに形成されたエステル結合は、C末端となるアスパラギンによる分子内攻撃によって切断される。
• 分子間エステル交換反応は、ヘッジホッグタンパク質の自己プロセシングに見られるように、あるポリペプチドから別のポリペプチドへセグメント全体を転移させることができる。