レンテインスリン

レンテインスリン（イタリア語の lento「遅い」に由来、インスリン亜鉛懸濁液とも呼ばれる）は、現在は人間には使用されていない中期持続インスリンである。 ^[1]レンテインスリンは投与後1～2時間で効果が現れ、最大効果は投与後約8～12時間で、効果は24時間以上持続することもある。^[2]

レンテインスリン製品は、同じファミリーの他のインスリンアナログとともに、2000年代半ばに製造業者によって製造中止となり、米国では人間への使用を目的とした販売は許可されなくなりました。^{[3] [4]これは、医療提供者が組み換え}NPHインスリンなどのより予測可能な形態のインスリンを好むようになったことが一因です。^[5]

レンテインスリンは、牛や豚のインスリン製品の薬物動態を変える方法の研究から生まれました。1940年代後半までは、インスリン製品は豚や牛肉から作られ、その後は「短時間作用型」インスリン製品としてほとんど変更せずに使用されていました。1950年までに、プロタミンや亜鉛を加えるとこれらのインスリン製品の作用時間を変えることができることが知られ、1952年にノボノルディスクのK. ハラス・モラーは、人間に使用するための最初の市販のインスリン亜鉛懸濁液を製造しました。^{[6]レンテインスリンは、数十年にわたって}基礎インスリンとして使用されており、1日を通して体が継続的にゆっくりとインスリンを放出するのを模倣するように設計されていました。NPHインスリンと比較すると、レンテインスリンは投与後に同様の作用が失われますが、より長くなります。^[7]

1990年代には、組み換えDNA技術により、酵母や細菌でヒトインスリンタンパク質を大量生産することが可能になった。これにより、2000年代初頭までに組み換えレンテヒトインスリン製品の製剤化が進んだ。^[8]しかし、2000年代半ばにグラルギンなどのインスリンアナログが承認され始めると、レンテインスリンは医師の間で不評になり始めた。組み換えDNA製造方法で作られたインスリンアナログは、用量やバッチ間での強度と純度のばらつきが少ない。さらに、レンテインスリン（およびNPH）には明確な効果のピークがあるのに対し、インスリンアナログにはそれほど顕著なピークがないため、効果がより予測可能で、低血糖のリスクが少ない。^[9]

レンテインスリンのヒトへの使用が中止された後、FDAは、犬に毎日、または猫に1日2回の使用を目的とした、豚由来の獣医用レンテインスリン（Vetsulin®、 ^[10] Merck Animal Health ）を承認しました。レンテインスリンの使用中止後にヒトに使用されるインスリンアナログは、猫や犬に対してレンテインスリンと同じ利点と予測可能性を提供することがまだ証明されていません。^[11]この理由とその他の理由により、レンテインスリンは犬と猫の両方で今でも一般的に使用されています。^[11]

インスリン製剤の主な副作用は低血糖、つまり血糖値が低いことです。低血糖はめまい、見当識障害、発話障害、精神状態の変化などの症状として現れます。重症の場合、治療しないと低血糖が意識喪失につながる可能性があります。^[12]レンテインスリンは使用後数時間にわたって体内に吸収され続けるため、これらの兆候や症状は投与時から遅れて現れ、ほとんどまたはまったく警告なしに始まる可能性があります。^[要出典]

レンテインスリンは、豚と牛のインスリン製品を濾過し、亜鉛と混合して懸濁液を作ったものです。非常によく濾過された製品であっても、動物由来であるため、体が異物タンパク質を認識し、それに対する抗体を形成する可能性があります。レンテインスリンには豚インスリンよりも免疫原性が高い牛インスリンが含まれているため、これらの反応は、単一源由来のインスリンよりもレンテインスリンでわずかに起こりやすくなります。^[7]

インスリンは、通常膵臓で生成されるタンパク質で、体全体の代謝プロセスを調節します。インスリンの主な役割は、グルコースの代謝を促進し、脂肪組織にエネルギーを蓄え、体内でのグルコースの生成を減らすことです。^[13]

内因性インスリンが血流に入ると半減期は4～6分です。 ^[14]これにより、内分泌系は体内の変化する状態に迅速に適応することができます。しかし、外因性インスリンは半減期が短いと効果がなく、望ましい効果を得るには継続的な注射または点滴が必要になります。血流中のタンパク質の代謝速度を変えることは困難ですが、さまざまな方法で注射部位からタンパク質が吸収される速度を変えることは可能です。^[7]

レンテインスリンは、豚および牛の粗インスリン抽出物に亜鉛を加えて調合された。これにより、インスリンタンパク質がより大きな結晶を形成し、注射時に体内でゆっくりと溶解する。^[7]これは、血流中のインスリンが4～6分で代謝される一方で、注射された用量からより多くのインスリンが投与後数時間にわたって継続的に吸収されることを意味する。別の中間作用型インスリンであるNPHインスリンと比較すると、レンテインスリンの投与量の最大40％が投与後24時間以上吸収されない可能性がある。レンテインスリンの同一患者における投与量間の吸収の変動は、インスリンNPHのそれに匹敵する。^[7]

インスリンの分布はよくわかっていませんが、体中の受容体に強く結合しており（肝細胞上の受容体に約80％）、肝臓で第1相プロセスによって大部分が代謝されることがわかっています。インスリン分子の推定寿命は約71分ですが、そのうち60分以上は肝臓受容体に結合して消費されます。さらに、循環している未結合インスリンは排泄され、腎臓で再吸収され、リソソームで分解されます。インスリン分子の代謝の残りは、インスリン合成酵素および関連酵素による細胞内タンパク質分解によって行われます。 ^[14]

市販のレンテインスリン製剤は、セミレンテ（インスリンの非晶質沈殿物）30％とウルトラレンテ（結晶化インスリン）70％に標準化されています。^[15] 初期のバージョンでは、セミレンテインスリンは豚から抽出され、ウルトラレンテインスリンは牛から抽出されました。^[15]

レンテインスリンの製造中止となったブランド名には、イレチン（動物用）、ヒューマリンL/ノボリンL（人間用）などがある。2023年現在、レンテインスリンは糖尿病の犬や猫の獣医用としてベツスリンというブランド名で製造されている。^[10]