インスリンアナログ

インスリン類似体（インスリンアナログとも呼ばれる）は、医療用インスリンの一種で、インスリンというホルモンが変化した形態であり、自然界に存在するものとは異なるが、人体に利用可能であり、糖尿病における血糖値のコントロールという点ではヒトインスリンと同じ作用を果たす。基礎となるDNAの遺伝子工学により、インスリンのアミノ酸配列を変更してADME（吸収、分布、代謝、排泄）特性を変えることができる。米国食品医薬品局（FDA）は正式には、これらの薬剤をインスリン受容体リガンドと呼んでいるが（インスリン自体と同様に、これらもインスリン受容体のリガンドであるため）、通常は単にインスリン類似体、または（大まかにだが一般的に）単にインスリン（それ以上の指定なし）と呼ばれることもある。

これらの改良により、2 種類のインスリン類似体が作られました。1 つは注射部位からより容易に吸収され、そのため皮下注射される天然インスリンよりも速く作用し、食事時に必要なボーラス レベルのインスリンを供給することを目的としているもの (食事時インスリン)、もう 1 つは 8 ～ 24 時間かけてゆっくりと放出され、日中、特に夜間に基礎レベルのインスリンを供給することを目的としているもの (基礎インスリン) です。最初のインスリン類似体 (インスリン リスプロ rDNA) は 1996 年にヒト治療用に承認され、イーライリリー社によって製造されました。

イーライリリー社は、初の速効型インスリンアナログ（インスリンリズプロrDNA）ヒューマログを開発し、販売しました。これは、組み換えDNA技術によって、B鎖のC末端の最後から2番目のリジンとプロリン残基が逆になるように設計されました。この変更により、インスリン受容体の結合は変化しませんでしたが、インスリン二量体と六量体の形成が阻害されました。これにより、食後（食後）の注射で、より大量の活性単量体インスリンを使用できるようになりました。 ^[1]

ノボ ノルディスクは「アスパルト」を作成し、速効性インスリン類似体として NovoLog/NovoRapid (UK-CAN) として販売しました。これは、通常はプロリンであるアミノ酸 B28 をアスパラギン酸残基に置き換えるように、組み換え DNA技術によって作成されました。この配列は酵母ゲノムに挿入され、酵母はインスリン類似体を発現し、バイオリアクターから収穫されました。この類似体はヘキサマーの形成も防ぎ、より速効性のあるインスリンを生成します。これは、CSII ポンプと皮下注射用の Novopen 送達デバイスである Flexpen での使用が承認されています。^[2]

グルリジンはサノフィ・アベンティス社の速効性インスリン類似体で、インスリンポンプで通常の注射器と併用することが承認されています。標準注射器による投与も選択肢の1つです。アピドラという名前で販売されています。FDA承認ラベルには、グルリジンが通常のヒトインスリンと異なるのは、その即効性と短い作用持続時間であると記載されています。^[3]

ノボ ノルディスクはインスリン デテミルを開発し、インスリンの基礎レベルを維持するための持続型インスリン アナログとしてレベミルという商標名で販売しています。^{[1] [4]}インスリンの基礎レベルは最大 20 時間維持されますが、その時間は注射された投与量の大きさによって左右されます。このインスリンは血清アルブミンとの親和性が高く、作用持続時間が長くなります。

これはノボ ノルディスク社が開発した超長時間作用型インスリンアナログであり、トレシーバというブランド名で販売されています。1日1回投与され、作用持続時間は最大40時間です（インスリングラルギンやインスリンデテミルなどの他の市販の長時間作用型インスリンの作用持続時間は18～26時間です）。^{[5] [6]}

サノフィ・アベンティスは、より長時間作用するインスリン類似体としてグラルギンを開発し、ランタスというブランド名で販売しています。これは、3 つのアミノ酸を改変して作成されました。2 つの正に帯電したアルギニン分子が B 鎖の C 末端に追加され、等電点が 5.4 から 6.7 にシフトし、グラルギンは弱酸性pHでより溶解しやすくなり、生理学的 pH では溶解しにくくなります。アルギニン残基の脱アミノ化と二量化を避けるには、A 鎖の位置 21 にある酸に敏感なアスパラギンをグリシンに置き換える必要があります。これら 3 つの構造変更と亜鉛との配合により、生合成ヒトインスリンと比較して作用が長くなります。pH 4.0 溶液を注射すると、物質の大部分が沈殿し、生物学的に利用できません。少量がすぐに使用可能になり、残りは皮下組織に隔離されます。グラルギンを使用すると、沈殿した物質の少量が血流中に溶解し、インスリンの基礎レベルが最大24時間維持されます。皮下インスリングラルギンの作用発現は、NPHヒトインスリンよりもやや遅いです。処方には亜鉛が含まれていないため、透明な溶液です。^{[7] [より良い情報源が必要]}バイオシミラーインスリングラルギン-yfgn（Semglee）は、2021年7月に米国で医療用として承認され、^[8] 2018年3月に欧州連合で承認されました。 ^[9]

NPH（中性プロタミンハゲドン）インスリンは、皮下注射後に吸収が遅れる中間型インスリンで、1型および2型糖尿病の基礎インスリン補助に使用されます。NPHインスリンは、注射前に振って再構成する必要がある懸濁液です。1980年代に豚/牛インスリンのNPH製剤を使用して中間型インスリンに切り替えた際に、多くの人が問題を報告しました。その後、より予測可能な吸収プロファイルと臨床効果を実現するために、基礎インスリンアナログが開発され、臨床診療に導入されました。^{[10] [11] [12]}

さまざまな哺乳類の動物インスリンのアミノ酸配列は、ヒトインスリン（インスリン ヒト INN）と類似している可能性がありますが、脊椎動物種内ではかなりの生存性があります。^[13] ブタインスリンは、ヒトのインスリンと1つのアミノ酸が異なるだけで、ウシインスリンは3つのアミノ酸が異なります。どちらも、ほぼ同じ強さでヒト受容体に作用します。 ウシインスリンとブタインスリンは、生合成ヒトインスリン（インスリン ヒト rDNA）が利用できなかった時代に、臨床的に使用された最初のインスリン類似体（天然に存在し、動物の膵臓から抽出して生成）であると考えられます。天然に存在するインスリンの構造関係（動物の系統関係）と構造修飾に関する広範なレビューがあります。^[14]生合成ヒトインスリンが導入される前は、サメ由来のインスリンが日本では広く使用されていました。一部の魚種のインスリンも人間に効果がある可能性があります。非ヒトインスリンは、精製の程度に関連して、一部の患者にアレルギー反応を引き起こしました。組み換えヒトインスリン（インスリン ヒト rDNA）では、非中和抗体の形成はまれにしか観察されませんが、一部の患者にアレルギーが発生する場合があります。これは、インスリン製剤に使用される防腐剤によって強化されるか、防腐剤に対する反応として発生する可能性があります。生合成インスリン（インスリン ヒト rDNA）は、動物インスリンに大きく取って代わりました。

生合成ヒト組み換え類似体が利用可能になる前は、豚インスリンは化学的にヒトインスリンに変換されていました。類似体のADME特性を変更するために、N 末端および/またはC 末端のアミノ酸側鎖の化学修飾が行われました。半合成インスリンは、動物インスリンの化学修飾に基づいて臨床的にしばらく使用されていました。たとえば、ノボ ノルディスクは、豚インスリンを酵素的に変換して半合成「ヒト」インスリンに変換し、ヒトのインスリンとは異なる単一のアミノ酸を除去し、化学的にヒトアミノ酸を追加しました。

通常の未修飾インスリンは生理的 pH で溶解します。等電点をシフトした類似体が作られ、溶解度平衡で存在し、大部分は沈殿しますが、血流でゆっくりと溶解し、最終的には腎臓から排泄されます。これらのインスリン類似体は、インスリンの基礎レベルの補充に使用され、最大 24 時間にわたって効果を発揮します。ただし、インスリン デテミルなどの一部のインスリン類似体は、以前のインスリンの種類のように脂肪ではなくアルブミンに結合し、長期使用 (例: 10 年以上) の結果は現在入手できませんが、臨床的利点の評価には必要です。

修飾されていないヒトおよびブタのインスリンは、血液中で亜鉛と複合体を形成し、六量体を形成する傾向がある。六量体のインスリンは受容体に結合しないため、生物学的に有用であるためには、六量体がゆっくりとモノマーに平衡化する必要がある。皮下投与された六量体インスリンは、食後など、より大量のインスリンが必要な場合には、身体がすぐに利用できない（ただし、これは皮下投与されたインスリンの機能であり、静脈内投与されたインスリンは細胞受容体に急速に分布するため、この問題は回避される）。亜鉛配合インスリンは、基礎インスリンの徐放に使用される。基礎インスリンのサポートは、1日を通して必要であり、1日のインスリン必要量の約50％を占め、^[15]食事時に必要なインスリン量は、残りの50％を補う。非六量体インスリン（モノマーインスリン）は、より速く作用し、食前の通常の修飾されていないインスリン注射を置き換えるために開発された。動物におけるこのような単量体インスリンの系統発生例がある。^[16]

インスリンはIGF経路と相互作用し、異常な細胞増殖や腫瘍形成を引き起こす可能性があるため、すべてのインスリン類似体は発がん性試験を受ける必要がある。インスリンの改変は、望ましい薬理学的特性に加えて、IGFシグナル伝達を意図せずに強化するリスクを常に伴う。 ^[17]グラルギンの有糸分裂活性と発がん性の可能性が懸念されている。^[18]これらの問題に対処するために、いくつかの疫学的研究が行われてきた。グラルギンの6.5年間のOrigin研究の最近の研究結果が発表されている。^{[19] [20]}

2007年に完了し、2020年に更新された国際コクラン共同体による多数のランダム化比較試験のメタアナリシスでは、血糖値とグリコヘモグロビンA1c （HbA1c）への影響は同等であり、グラルギンとデテミルによる治療では、 NPHインスリンと比較して低血糖の症例が少ないことがわかりました。^[21] デトリミルによる治療では、重篤な低血糖の頻度も減少しました。^[21] このレビューでは、低血糖やHbA1cの目標値などの限界が指摘されており、これらの知見の日常臨床への適用が制限される可能性があります。^[21]

2007 年、ドイツの医療部門品質および費用対効果研究所 (IQWiG) の報告書は、1 型糖尿病の成人患者の治療において、速効型インスリン類似体が合成ヒトインスリンより優れていることを示す「証拠は現時点ではない」と結論付けました。IQWiG がレビューした研究の多くは、統計的に信頼できると考えるには規模が小さすぎ、おそらく最も重要なのは、広範なレビューに含まれていた研究のいずれも、臨床研究を実施するためのゴールド スタンダードな方法論である盲検化が行われていなかったことです。しかし、IQWiG の委託条件では、根本的に異なる治療計画の比較など、二重盲検化研究でテストできない問題はすべて明確に無視されています。IQWiG は、コストを削減するための単なるメカニズムとみなされ、ドイツの一部の医師から懐疑的に見られています。しかし、研究の盲検化が行われていないため、これらの研究におけるバイアスのリスクは確かに高まります。これが重要な理由は、患者が別の種類のインスリンを使用していることを知っていれば、行動が変わる可能性がある（たとえば、血糖値をより頻繁に検査するなど）ため、研究結果に偏りが生じ、その結果が糖尿病患者全体に当てはまらなくなるからです。多数の研究で、血糖値の検査を増やすと血糖コントロールが改善される可能性が高いと結論付けられていますが、インスリンアナログの臨床試験で観察された改善は、より頻繁な検査の結果なのか、それとも治験中の薬剤によるものなのかという疑問が生じます。^{[引用が必要]}

2008年、カナダ医薬品・保健技術庁（CADTH）は、インスリンアナログと生合成ヒトインスリンの効果を比較した結果、インスリンアナログは血糖コントロールと副作用プロファイルの両方において臨床的に関連する違いを示さなかったことを発見しました。^[22]

• 1922 バンティングとベストはウシインスリン抽出物をヒトに使用した
• 1923年イーライリリー・アンド・カンパニー（リリー）が商業量の牛インスリンを生産
• 1923年、ハーゲドルンはデンマークにノボノルディスクの前身となるノルディスクインスリン研究所を設立した。
• 1926年ノルディスクは非営利でインスリンを製造するデンマークの認可を受ける
• 1936年カナダ人のDMスコットとAMフィッシャーが亜鉛インスリン混合物を開発し、ノボにライセンス供与
• 1936年、ハゲドルンはインスリンにプロタミンを加えるとインスリンの効果が長引くことを発見した。
• 1946年 ノルディスクはイソフェン豚インスリン（別名中性プロタミンハゲドン、NPHインスリン）を開発
• 1946年 ノルディスクはプロタミンとインスリンの混合物を結晶化
• 1950 ノルディスクが NPH インスリンを販売
• 1953年 ノボは、より持続性のあるインスリンのために亜鉛を添加したレンテ豚および牛インスリンを処方した。
• 1978年ジェネンテック社は組み換えDNA技術を用いて大腸菌内で組み換えヒトインスリンの生合成を開発
• 1981年 ノボ ノルディスク社が化学的、酵素的に豚インスリンを「ヒト」インスリン（アクトラピッド HM）に変換
• 1982年、ジェネンテック社はイーライリリー社と提携して合成「ヒト」インスリンを承認し、米国食品医薬品局（FDA）の承認プロセスで製品を監督した。
• 1983 リリー社が生合成組換え「rDNAインスリンヒトINN」（ヒューマリン）を製造
• 1985年アクセル・ウルリッヒがヒトインスリン受容体の配列を決定
• 1988年 ノボ ノルディスク社が合成組換えインスリン（「インスリン ヒト INN」）を製造
• 1996年 リリーヒューマログ「インスリンリスプロINN」が米国食品医薬品局に承認
• 2003年アベンティスランタス「グラルギン」インスリンアナログが米国で承認^[23]
• 2004年サノフィ アベンティスアピドラ インスリン「グルリシン」類似体が米国で承認。
• 2006年 ノボ ノルディスクのレベミル「インスリン デテミル INN」類似体が米国で承認 -
• 2013年 ノボ ノルディスクのトレシーバ「インスリン デグルデク INN」類似体が欧州で承認（EMAによる追加監視付き）

• アナログインスリン
• 「糖尿病管理のためのインスリンアナログ療法」。CADTH.ca。