肝毒性

アセトアミノフェンとしても知られるパラセタモールは、タイレノールやパナドールなどの商品名で販売されており、処方された用量では通常忍容性が高いが、過剰摂取は世界中で薬物誘発性肝疾患や急性肝不全の最も一般的な原因となっている。^{[ 12 ]} 肝臓の損傷は、薬物自体によるものではなく、肝臓のチトクロムP-450酵素によって生成される毒性代謝物（ N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI ））によるものである。 ^{[ 13 ]}通常の状況では、この代謝物は第2相反応でグルタチオンと抱合して解毒される。過剰摂取では、大量のNAPQIが生成され、解毒プロセスが圧倒されて肝細胞の損傷につながる。 一酸化窒素も毒性の誘発に関与している。^{[ 14 ]}肝障害のリスクは、摂取量、同時摂取したアルコールや他の薬物、摂取から解毒剤投与までの間隔など、いくつかの要因によって影響を受けます。肝臓に毒性のある量は個人によって大きく異なり、慢性アルコール中毒者では低いと考えられています。^{[ 15 ] [ 16 ]}血中濃度の測定は予後を評価する上で重要であり、濃度が高いほど予後が悪いと予測されます。グルタチオンの前駆体であるアセチルシステインを投与すると、毒性のあるNAPQIを捕捉することで肝障害の重症度を抑えることができます。急性肝不全を発症した患者でも自然に回復する可能性がありますが、脳症や凝固障害などの予後不良の兆候がある場合は移植が必要になる場合があります（キングス・カレッジ基準を参照）。^{[ 17 ]}

個々の鎮痛薬は広く使用されているため、肝障害を引き起こすことはまれですが、NSAIDは肝毒性を示す主要な薬剤グループとして浮上しています。用量依存性反応と特異体質性反応の両方が記録されています。^{[ 18 ]}アスピリンとフェニルブタゾンは固有の肝毒性に関連しており、イブプロフェン、スリンダク、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ジクロフェナク、インドメタシンは特異体質性反応に関連しています。

グルココルチコイドは、糖質代謝機構に作用することからその名が付けられています。グルココルチコイドは肝臓でのグリコーゲン貯蔵を促進します。肝臓肥大は、小児における長期ステロイド使用のまれな副作用です。^{[ 19 ]}成人および小児における長期使用の典型的な影響は脂肪肝です。^{[ 20 ]}

イソニアジド（INH）は結核治療に最も一般的に使用される薬剤の1つであり、患者の最大20％で軽度の肝酵素上昇、1～2％で重度の肝毒性を引き起こす。^{[ 21 ]}

また、 MAOI抗うつ薬イプロニアジドなどの他のヒドラジン誘導体薬が肝障害と関連しているケースもある。 ^{[ 22 ] [ 23 ]}フェネルジンは肝機能検査異常と関連付けられている。^{[ 24 ]}アモキシシリン/クラブラン酸などの抗生物質から毒性作用が発現する可能性がある。^{[ 25 ] [ 26 ]}

甲状腺機能亢進症に対するメチマゾールまたはプロピルチオウラシルによる治療は、一般的に肝酵素の上昇を伴います。甲状腺機能亢進症と薬剤性肝障害を区別するために、治療開始前にベースラインの肝酵素をチェックすることが推奨されます。^{[ 27 ]}抗甲状腺治療に関連する肝障害が重大な場合は、ほとんどの場合、代替薬への切り替えが試みられます。^{[ 28 ]}プロピルチオウラシルで報告された劇症肝不全の症例は、規制当局の警告につながり、^{[ 29 ]}メチマゾールを第一選択の抗甲状腺薬として推奨するガイドラインにつながりました。^{[ 27 ]}

例としては、α-アマニチンを含むキノコ、カバ、アフラトキシン産生カビなどが挙げられる。一部の植物に含まれるピロリジジンアルカロイドは毒性を持つ可能性がある。 ^{[ 30 ] [ 31 ]}緑茶抽出物は、より多くの製品に含まれるようになったため、肝不全の原因として増加している。^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

例としては、アキーの実、バジアオリエン、カンファー、コパルトラ、シカシン、ガルシニア、^{[ 35 ]}カバの葉、ピロリジジンアルカロイド、セイヨウトチノキの葉、バレリアン、コンフリー[ ^{36 ] [ 37 ] 、}中国の漢方薬：金不煥、麻黄、寿武片、白仙皮^{[ 38 ] [ 39 ]}などがある。

例としては、ヒ素、四塩化炭素、塩化ビニルなどが挙げられる。^{[ 40 ]}

人体は、ほとんどの化合物をさまざまな化学プロセス（代謝）にかけ、排泄に適した状態にします。これには、（a）脂溶性を低下させ、（b）生物学的活性を変化させる化学変換が含まれます。体内のほぼすべての組織は化学物質を代謝する能力を持っていますが、肝臓の滑面小胞体は、内因性化学物質（コレステロール、ステロイドホルモン、 脂肪酸、タンパク質など）と外因性物質（薬物、アルコールなど）の両方の主要な「代謝クリアリングハウス」です。^{[ 43 ]}化学物質のクリアリングと変換において肝臓が果たす中心的な役割により、肝臓は薬物による損傷を受けやすくなります。

薬物代謝は通常、第1相と第2相の2つの段階に分けられます。第1相反応は一般的に、薬物を第2相に備えるためのものです。しかし、多くの化合物は第2相で直接代謝されるか、第2相反応を経ずに排泄されることもあります。第1相反応には、酸化、還元、加水分解、水和、その他多くのまれな化学反応が含まれます。これらのプロセスは薬物の水溶性を高める傾向があり、より化学的に活性が高く、または潜在的に毒性のある代謝物を生成する可能性があります。第2相反応のほとんどは 細胞質で起こり、トランスフェラーゼ酵素を介して内因性化合物との抱合を伴います。第1相は通常、排泄に適しています。

小胞体に存在する酵素群であるシトクロムP-450は、肝臓における最も重要な代謝酵素ファミリーです。シトクロムP-450は単一の酵素ではなく、50種類のアイソフォームからなる密接に関連したファミリーであり、そのうち6種類が薬物の90%を代謝します。^{[ 44 ] [ 45 ]}個々のP-450遺伝子産物には非常に大きな多様性があり、この多様性によって肝臓は第1相で膨大な種類の化学物質（ほとんどの薬物を含む）の酸化を行うことができます。P-450システムの3つの重要な特徴は、薬物誘発性毒性に関与しています。

1. 遺伝的多様性：

P-450タンパク質はそれぞれ固有のものであり、個人間の薬物代謝のばらつきを（ある程度）説明できる。患者が通常の投与量で薬物効果に対して異常な感受性または抵抗性を示す場合、P-450代謝における遺伝的変異（多型）を考慮する必要がある。このような多型は、異なる民族的背景を持つ患者間での薬物反応のばらつきの原因にもなっている。

2. 酵素活性の変化：

多くの物質がP-450酵素のメカニズムに影響を与える可能性があります。薬物は、さまざまな方法で酵素ファミリーと相互作用します。^{[ 48 ]}シトクロムP-450酵素を修飾する薬物は、阻害剤または誘導剤と呼ばれます。酵素阻害剤は、1つまたは複数のP-450酵素の代謝活性を阻害します。この効果は通常すぐに現れます。一方、誘導剤は、酵素産生を増加させるか、CYP2E1の場合はプロテアソームでの分解を阻害することによって、P-450活性を増加させます。酵素活性が増加するまでには通常遅延があります。^{[ 45 ]}

3. 競合阻害：

一部の薬剤は同じP-450酵素特異性を持つため、競合的に生体内変換を阻害する可能性があります。これにより、酵素によって代謝された薬剤が蓄積される可能性があります。このような薬剤相互作用は、毒性代謝物の生成速度を低下させる可能性もあります。

化学物質は、さまざまな臨床的および病理学的肝障害を引き起こします。生化学的マーカー（アラニントランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、ビリルビンなど）は、肝障害を示すためによく使用されます。肝障害は、（a）ALT値が正常上限（ULN）の3倍を超える、（b）ALP値がULNの2倍を超える、または（c）ALTまたはALPの上昇を伴う総ビリルビン値がULNの2倍を超える、のいずれかの上昇として定義されます。^{[ 49 ] [ 50 ]}肝障害はさらに、肝細胞性（主に初期のアラニントランスフェラーゼ上昇）と胆汁うっ滞性（初期のアルカリホスファターゼ上昇）のタイプに分類されます。ただし、これらは相互に排他的ではなく、混合型の障害がよく見られます。

薬剤誘発性肝障害の具体的な組織病理学的パターンについて、以下で説明する。