
ピロリジジンアルカロイド(PA )は、ネシン塩基とも呼ばれ、ピロリジジンの構造に基づく天然アルカロイドのグループです。その使用は何世紀も前にさかのぼり、人間や動物に対する毒性の発見、理解、そして最終的な認識と絡み合っています。[1]
歴史
PAは19世紀に植物から初めて発見されましたが、その毒性効果はすぐには認識されませんでした。[2]その代わりに、PAを含む多くの植物は、世界中のさまざまな文化で伝統的に医療目的で使用されていました。たとえば、PAを含むハーブは、その治療効果を主張して、伝統的な中国医学やネイティブアメリカンの部族によって使用されていました。 [3]世界の顕花植物の3%にピロリジジンアルカロイドが含まれていると推定されています。[4]蜂蜜にはピロリジジンアルカロイドが含まれている可能性があり、[5] [6]穀物、牛乳、内臓、卵にもピロリジジンアルカロイドが含まれています。[7]現在(2011年)まで、ハーブや医薬品とは異なり、食品中のPAに関する国際的な規制はありません。[8]
20世紀初頭から中頃にかけて、研究者たちはPA含有植物の摂取に関連した家畜の中毒事例を観察し、記録し始めました。[9]これらの観察により、PAは強力な肝毒性および遺伝毒性化合物であることが認識されました。[10]
PAへの曝露に関する懸念の高まりを受けて、世界中の規制当局は食品、ハーブ製品、動物飼料中のPA濃度を制限するためのガイドラインや規制を制定し始めました。[11]これらの規制は、PAへの曝露を最小限に抑え、毒性のリスクを軽減することで、人間と動物の健康を守ることを目的としています。
規制の取り組みにもかかわらず、PA曝露の問題は今日でも依然として重要です。進行中の研究では、新たなPA含有植物の特定、感度の高い分析方法の開発、PA曝露に関連するヒトの健康リスクの評価など、PA毒性のさまざまな側面を探求し続けています。 [12]さらに、医療専門家、ハーブ製品メーカー、一般の人々の間でPA曝露のリスクについての認識を高める取り組みが進行中です。
自然発生
PAは、幅広い植物種に見られる天然化合物のグループです。これらのアルカロイドは、主に草食動物、昆虫、病原体に対する防御機構として植物によって合成される二次代謝物です。[13]
PAの生合成は、最初の経路特異的酵素であるホモスペルミジン合成酵素を介して起こることが発見されました。[14]

ポリアミンの プトレシンとスペルミジンは、塩基性アミノ酸のアルギニンから誘導される。その後、ホモスペルミジン合成酵素が1,3-ジアミノプロパンをプトレシンに交換し、対称ホモスペルミジンを形成する。銅依存性ジアミン酸化酵素によるホモスペルミジンの酸化により、ピロリジジン-1-カルボアルデヒドへの環化が開始され、これが還元されて1-ヒドロキシメチルピロリジジンとなる。最終的に不飽和化と水酸化によりレトロネシンが形成され、活性化ネシック酸、例えば以下に示す例のようにセネシル-CoA2でアシル化される。[15]
PAは、キク科(Eupatorieae族とSenecioneae族)、ムラサキ科(多くの属)、マメ科(主にCrotalaria属)、ラン科(9属)の植物に多く含まれています。これまでに調査されたPA含有種の95%以上が、これら4つの科に属しています。[14]
構造と反応性

PAは、ネシン塩基、中央に窒素原子がある二重の5員環、およびネシック酸と呼ばれる1つまたは2つのカルボン酸エステルで構成される化合物です。 [17] 4つの主要なネシン塩基が記載されており、レトロネシンとそのエナンチオマーであるヘリオトリジンが最大のグループであり、非常に毒性があります。もう1つのグループはプラチネシンで、これらのグループの違いは飽和塩基であり、毒性が低くなっています。[18]ほとんどの塩基は1,2-不飽和塩基を持っています。グループのもう1つの違いはオトネシンで、窒素原子のメチル化によりN-オキシドを形成できないことです。 [16]
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ネシン塩基のアルコール基は、さまざまな形のエステルを作ることができます。可能性のあるものとしては、フロリジンやヘリオトリンのようなモノエステル、ウサラミンやラシオカルピンのような開環構造または閉環構造のジエステルがあります。合計で660種類以上のPAとPA N -オキシドが6000種類以上の植物で確認されています。[11]
合成
PAとその誘導体を合成する方法は複数あります。柔軟な戦略としては、Boc(tert-ブトキシカルボニル)保護ピロール分子から始めて、特定の反応を利用して目的の化合物を合成する方法があります。[19]

作用と代謝のメカニズム
PAは、汚染された食品や伝統薬、特にボラージの葉、コンフリー、フキタンポポを介して経口摂取されることが多い。[20] PAは硝酸塩、塩化物、硫酸塩と容易に塩を形成し、消化管での吸収を促進する。その後、門脈を通って肝臓に移動する。[21] [22]

代謝物は主に肝臓で形成される。ここでエステラーゼはPAを加水分解して化合物をネシン酸と塩基に還元することができる。どちらの形態も人体には無毒であり、体に害を及ぼさない。しかし、シトクロムP450(CYP450)もPAを代謝し、この酵素はピロールエステル(EPy)を形成することができる。これらは反応性が高いため肝毒性がある。EPyはアルコール性ピロールに加水分解されることもあり、変異原性および発がん性がある。[24] [23]
これは主に肝臓で起こるため、肝臓が最も影響を受けます。他の影響を受ける臓器は肺と腎臓です。EPy は肝臓から逃げ出し、ディッセ腔を通って血流に入ります。
ピロールの求電子性により、核酸やタンパク質からの求核攻撃の標的になりやすい。グルタチオンと結合すると、無毒の抱合体となり、腎臓から排泄される。[24] [25]
2番目の解毒経路はN-オキシドの形成である[26] [27]特定の哺乳類種の肝臓と肺では、モノオキシゲナーゼと呼ばれる酵素が二重5環の芳香族化を防ぎ、ピロール-タンパク質付加物の形成を防ぐことができます。[20]
毒性効果
PAの代謝によってヒトに生じる毒性は、主に肝毒性と遺伝毒性を中心に発生します。[1]

PAは、肝臓でCYP450を介した経路で代謝される。この代謝プロセスにより、ピロール代謝物などの反応中間体が形成され、肝臓内のタンパク質と共有結合してピロール-タンパク質付加物を形成する。これらの付加物は必須の肝臓タンパク質の機能を損ない、肝毒性を引き起こす。肝障害の重症度は、ピロール-タンパク質付加物の形成レベルと相関する。PAによって引き起こされる肝毒性は、肝障害、炎症、壊死、HSOS(肝類洞閉塞症候群)、さらには重症例では肝不全として現れることがある。[16] [28] PAによって引き起こされるHSOSの病因はXuによって示されている。
遺伝毒性はPA代謝のもう一つの結果です。PA代謝中に形成される反応性代謝物はDNAに結合し、DNA付加物の形成につながります。これらの付加物は突然変異やDNA損傷を引き起こし、癌の発症やその他の健康への悪影響のリスクを高めます。遺伝毒性は発癌を含む長期的な健康への影響につながる可能性があるため、特に懸念されています。[29]
PA代謝物の毒性は、特定のPA化合物とその化学構造によって異なります。異なるPAはさまざまな程度に代謝活性化を受ける可能性があり、その結果、毒性が異なります。たとえば、モノクロタリンのようなレトロネシン型PAは肝毒性が非常に高いことが知られていますが、他のタイプは毒性が低いか、異なる毒性プロファイルを示す可能性があります。[30]
薬理効果
PAは、その毒性作用に加え、その潜在的な有益な作用についても長い間研究されてきました。[18]伝統的な薬用植物にはPAが含まれていることが古くから知られていますが、植物の有益な作用に関するPAの正確な効果については議論されています。[31]これらの伝統的な薬の中には、チベットのリグラリア・アキロトリカの根があります。 [32]いくつかの薬理学的効果が見つかっています。これらの効果には、抗菌作用、[33] [34]抗ウイルス作用[35]抗腫瘍作用[36] [37] アセチルコリンエステラーゼ阻害、[38] [39]胃潰瘍治療などがあります。[40]
いくつかのPAの抗菌活性は、細菌、大腸菌、P.クリソゲナムに対して軽度から強力な効果があることが確認されています 。[33]特に、ラシオカルピンと7-アンゲロイルヘリオトリンはこれらの微生物に対して顕著な活性があることがわかりました。PAの誘導体は、細菌細胞膜を攻撃してこれらの細菌の細胞死を誘導することがわかっています。レトロネシン誘導体は、真菌フザリウムオキシスポラムのいくつかの株の増殖速度を遅くすることがわかっています。[34]
ハリオトリジン誘導体には抗ウイルス活性が見出されている。[35]しかし、PA化合物間で効果は一貫しておらず、誘導体は異なるウイルス病原体間で活性が大きく異なります。その結果、特定のウイルスに効果のあるPAを正確に特定することは困難です。コクサッキー、ポリオ、麻疹、水疱性口内炎などのウイルスの増殖を著しく阻害するPAがいくつか見つかっています。
抗腫瘍活性、特に白血病に対する活性は、インジシンなどのレトロネシン誘導体に見出されている。[36] L. Letendreによる1984年の研究では、22人の白血病患者をインジシンで治療し、4人で完全寛解、5人で部分寛解という有意な抗腫瘍反応が観察された。治療の有害な副作用が観察されたのは5人の患者で、この薬剤が原因と思われる肝毒性で死亡した。小児では2つの異なる用量レベルがテストされた:2 g/m2/日を5日間連続で(14人の患者)、および2.5 g/m2/日を5日間連続で(17人の患者)。[37]治療効果はこれらの用量に基づいて決定され、3 g/m2/日未満の用量では抗白血病効果が限られていると判断された。しかし、この研究では、これらの用量では重度の肝毒性反応が一般的であることも判明した。
4つの既知のPA、7- O-アンゲロイルリコプサミンN-オキシド、エキミジンN-オキシド、エキミジン、および7- O-アンゲロイルレトロネシンは、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)を阻害することが臨床的に示されています。 [38] AChE阻害剤は、アルツハイマー病の治療薬の1つとして使用されています。[39]これらの化合物の効果は、AChE産生の減少に顕著であり、したがってアルツハイマー病との戦いにおける潜在的な代替手段です。
セネシオニン、インテジェリミン、レトロシン、ウサラミン、セネシフィリンなどのPAは、ガストリンのレベルと上皮成長因子(EGF)の発現の両方を増加させることが示されています。 [40]これら2つの化合物は、胃潰瘍後の胃の修復を助けます。これらの化合物の高濃度は、胃の病変を減らすことができます。これは、胃の手術後の治療に役立つ可能性があります。
動物への影響
PA の毒性作用は動物で研究されている。レトロネシン誘導体は牛などの家畜の肝臓に毒性反応を引き起こすことが知られている。[41]症状は毛並みの荒れや抑うつから始まる傾向がある。妊娠した家畜が PA にさらされると胎児に影響が見られ、主に死産や胎児への蓄積が起こる。成体家畜の主な致死反応は壊死、HSOS、巨大血球症を示す。短期的影響に加えて、PA は長期的には発がん性増殖を引き起こすことがわかっている。発がん作用は DNA 付加物の形成によって引き起こされ、[20]代謝反応による。発がん作用の最小投与量は現在のところわかっていない。しかし、 LOAELとしても知られる有害作用の最小投与量を決定する研究が行われてきた。[42] 40 PA のLOAEL とLD 50 (経口) は実験的に判明している。これらの値は下の表に示されています。発見された低い LD 50値は明らかに PA の毒性が比較的高いことを示していますが、LD 50と LOAEL の間には有意な関係は見つかりませんでした。
PAは、 Utetheisa ornatrixなどの一部の生物によって防御機構としても使用されています。Utetheisa ornatrixの幼虫は、食用植物からこれらの毒素を得て、捕食者に対する抑止力として利用します。PAは、ほとんどの天敵から彼らを守ります。毒素は、これらの生物が成虫の蛾に変態した後も体内に残り、成虫の段階を通じて彼らを守り続けます。[43]
ピロリジジンアルカロイドを含む植物種
これは動的なリストであり、完全性に関する特定の基準を満たすことができない可能性があります。信頼できる情報源から不足している項目を追加することで、協力することができます。
参考文献
- ^ ab モレイラ、ルート;ペレイラ、デビッド M.ヴァレントン、パトリシア。アンドラーデ、ポーラ B. (2018 年 6 月)。 「ピロリジジン アルカロイド: 化学、薬理学、毒物学、および食品の安全性」。国際分子科学ジャーナル。19 (6): 1668.土井: 10.3390/ijms19061668。ISSN 1422-0067。PMC 6032134。PMID 29874826。
- ^ Gilruth, J (1903). 馬と牛に発症する肝硬変(いわゆる「ウィントン病」)OCLC 418874883.
- ^ Wiedenfeld, Helmut; Edgar, John (2011-03-01). 「ピロリジジンアルカロイドのヒトおよび反芻動物に対する毒性」. Phytochemistry Reviews . 10 (1): 137–151. Bibcode :2011PChRv..10..137W. doi :10.1007/s11101-010-9174-0. ISSN 1572-980X.
- ^ Smith, LW; Culvenor, CCJ (1981年4月). 「肝毒性ピロリジジンアルカロイドの植物源」Journal of Natural Products 44 ( 2): 129–152. doi :10.1021/np50014a001. ISSN 0163-3864. PMID 7017073.
- ^ Kempf, Michael; Reinhard, Annika; Beuerle , Till (2010 年 1 月)。「蜂蜜と花粉に含まれるピロリジジンアルカロイド (PA) - 食品と動物飼料に含まれる PA レベルの法的規制が必要」。分子栄養学と食品研究。54 (1): 158–168。doi : 10.1002 / mnfr.200900529。ISSN 1613-4125。PMID 20013889 。
- ^ Edgar, John A.; Roeder, Erhard; Molyneux, Russell J. (2002-05-08). 「ピロリジジンアルカロイドを含む植物からの蜂蜜:健康への潜在的な脅威」. Journal of Agricultural and Food Chemistry . 50 (10): 2719–2730. doi :10.1021/jf0114482. ISSN 0021-8561. PMID 11982390.
- ^ https://web.archive.org/web/20091014232504/http://www.foodstandards.gov.au/_srcfiles/TR2.pdf. 2009年10月14日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2024年3月15日閲覧。
{{cite web}}:欠落または空|title=(ヘルプ) - ^ Coulombe, Roger A. Jr (2003). 「食品中のピロリジジンアルカロイド」. 食品栄養研究の進歩 第45巻 第45巻 pp. 61–99 . Elsevier Science. ISBN 978-0-12-016445-5。
- ^ Gilruth, JA (1905-07-01). 「ラグワート(Senecio Jacobœa)による羊の肝硬変」.獣医学ジャーナル. 61 (7): 30–33. doi :10.1016/S0372-5545(17)70348-3. ISSN 0372-5545.
- ^ Bull, LB ; Dick, AT (1959年10月)。「ピロリジジンアルカロイドのヘリオトリン、ラシオカルピン、およびそれらのN-オキシドのラット肝臓に対する慢性病理学的影響」。病理学および細菌学ジャーナル。78 (2): 483–502。doi :10.1002/ path.1700780215。ISSN 0368-3494。PMID 13805866 。
- ^ ab 「招待講演者」。薬物代謝レビュー。42 (sup1): 1–323。2010年8月。doi:10.3109/03602532.2010.506057。ISSN 0360-2532 。
- ^ モルダー、パトリックPJ;サンチェス、パトリシア・ロペス。これらは、アーニャ。プレイス・ヴァイゲルト、アンジェリカ。カステッラーリ、マッシモ(2015年8月)。 「食品中のピロリジジンアルカロイドの発生」。EFSA のサポート出版物。12 (8)。土井:10.2903/sp.efsa.2015.EN-859。
- ^ Macel, Mirka (2011-03-01). 「誘引と抑止:植物と昆虫の相互作用におけるピロリジジンアルカロイドの二重の役割」. Phytochemistry Reviews . 10 (1): 75–82. Bibcode :2011PChRv..10...75M. doi :10.1007/s11101-010-9181-1. ISSN 1572-980X. PMC 3047672. PMID 21475391 .
- ^ ab Ober , Dietrich; Hartmann, Thomas (1999-12-21). 「ホモスペルミジン合成酵素は、デオキシヒプシン合成酵素から進化した、ピロリジジンアルカロイド生合成の最初の経路特異的酵素」。米国科学アカデミー紀要。96 ( 26 ): 14777–14782。Bibcode : 1999PNAS ... 9614777O。doi : 10.1073 / pnas.96.26.14777。ISSN 0027-8424。PMC 24724。PMID 10611289。
- ^ ab Schramm, Sebastian; Köhler, Nikolai; Rozhon, Wilfried (2019年1月). 「ピロリジジンアルカロイド:生合成、生物活性および作物植物での発生」.分子. 24 ( 3): 498. doi : 10.3390/molecules24030498 . ISSN 1420-3049. PMC 6385001. PMID 30704105.
- ^ abcd Xu, Jie; Wang, Weiqian; Yang, Xiao; Xiong, Aizhen; Yang, Li; Wang, Zhengtao (2019年12月). 「ピロリジジンアルカロイド:代謝と肝毒性メカニズムの最新情報」. Liver Research . 3 (3–4): 176–184. doi : 10.1016/j.livres.2019.11.004 . ISSN 2542-5684.
- ^ Aniszewski, T. (2015).アルカロイド: 化学、生物学、生態学、応用. エルゼビア. ISBN 978-0-444-59462-4。
- ^ ab Wei, Xianqin; Ruan, Weibin; Vrieling, Klaas (2021年1月). 「薬理学的応用におけるピロリジジンアルカロイドの現在の知識と展望:ミニレビュー」.分子. 26 (7): 1970. doi : 10.3390/molecules26071970 . ISSN 1420-3049. PMC 8037423. PMID 33807368 .
- ^ ab Donohoe, Timothy J.; Thomas, Rhian E.; Cheeseman, Matthew D.; Rigby, Caroline L.; Bhalay, Gurdip; Linney, Ian D. (2008-08-21). 「ピロリジジンアルカロイドの合成のための柔軟な戦略」. Organic Letters . 10 (16): 3615–3618. doi :10.1021/ol801415d. ISSN 1523-7060. PMID 18636741.
- ^ abc Fu, PP; Yang, Y.-C.; Xia, Q.; Chou, MW; Cui, YY; Lin, G. (2020-07-14). 「ピロリジジンアルカロイド - 漢方薬と栄養補助食品に含まれる腫瘍形成成分」.食品医薬品分析ジャーナル. 10 (4). doi :10.38212/2224-6614.2743. ISSN 2224-6614.
- ^ Luckert, Claudia; Hessel, Stefanie; Lenze, Dido; Lampen, Alfonso (2015-10-01). 「肝毒性ピロリジジンアルカロイドによるヒト初代肝細胞における遺伝子発現の障害:全ゲノムトランスクリプトーム解析」Toxicology in Vitro . 29 (7): 1669–1682. Bibcode :2015ToxVi..29.1669L. doi :10.1016/j.tiv.2015.06.021. ISSN 0887-2333. PMID 26100227.
- ^ Stewart , Michael J.; Steenkamp, Vanessa (2001 年 12 月)。「ピロリジジン中毒: ヒト毒性学における無視さ れた領域」。Therapeutic Drug Monitoring。23 (6): 698–708。doi : 10.1097 /00007691-200112000-00018。ISSN 0163-4356。PMID 11802107 。
- ^ ab Ruan, Jianqing; Yang, Mengbi; Fu, Peter; Ye, Yang; Lin, Ge (2014-06-16). 「ピロリジジンアルカロイドの代謝活性化:構造と酵素の基礎に関する洞察」.毒性学における化学研究. 27 (6): 1030–1039. doi :10.1021/tx500071q. ISSN 0893-228X. PMID 24836403.
- ^ ab Prakash, Arungundrum S; Pereira, Tamara N; Reilly, Paul E. B; Seawright, Alan A (1999-07-15). 「ヒトの食事中のピロリジジンアルカロイド」.突然変異研究/遺伝毒性学および環境突然変異誘発. 443 (1): 53–67. Bibcode :1999MRGTE.443...53P. doi :10.1016/S1383-5742(99)00010-1. ISSN 1383-5718. PMID 10415431.
- ^ Geburek, Ina; Preiss-Weigert, Angelika; Lahrssen-Wiederholt, Monika; Schrenk, Dieter; These, Anja (2020-01-01). 「ピロリジジンアルカロイドのin vitro代謝 – 異なる構造タイプの代謝分解とGSH抱合体形成」.食品および化学毒性学. 135 : 110868. doi : 10.1016/j.fct.2019.110868 . ISSN 0278-6915. PMID 31586656.
- ^ Williams, DE; Reed, RL; Kedzierski, B.; Ziegler, DM; Buhler, DR (1989). 「ピロリジジンアルカロイドセネシオニンのN酸化におけるフラビン含有モノオキシゲナーゼの役割」。薬物代謝と体内動態:化学物質の生物学的運命。17 (4): 380–386。ISSN 0090-9556。PMID 2571476 。
- ^ Miranda, Cristobal L.; Chung, Woongye; Reed, Ralph E.; Zhao, Xine; Henderson, Marilyn C.; Wang, Jun-Lan; Williams, David E.; Buhler, Donald R. (1991-07-31). 「フラビン含有モノオキシゲナーゼ: モルモット組織におけるピロリジジンアルカロイドセネシオニンの主要な解毒酵素」。生化学および生物物理学的研究通信。178 (2): 546–552。doi :10.1016/ 0006-291X (91)90142-T。ISSN 0006-291X。PMID 1907134 。
- ^ Zhang , Y. (2019). 「洞閉塞症候群:病因、臨床症状、磁気共鳴画像の特徴に関する系統的レビュー」。World Journal of Clinical Cases。7 ( 18): 2746–2759。doi : 10.12998 / wjcc.v7.i18.2746。PMC 6789402。PMID 31616690。
- ^ Chen, Tao; Mei, Nan; Fu, Peter P. (2010年4月). 「ピロリジジンアルカロイドの遺伝毒性」. Journal of Applied Toxicology . 30 (3): 183–196. doi :10.1002/jat.1504. ISSN 0260-437X. PMC 6376482. PMID 20112250 .
- ^ Wang, Ziqi; Han, Haolei; Wang, Chen; Zheng, Qinqin; Chen, Hongping; Zhang, Xiangchun; Hou, Ruyan (2021年12月). 「ピロリジジンアルカロイド化合物インターメジンの肝毒性:他のピロリジジンアルカロイドとの比較およびその毒性メカニズム」. Toxins . 13 (12): 849. doi : 10.3390/toxins13120849 . ISSN 2072-6651. PMC 8709407. PMID 34941687 .
- ^ Kopp, Thomas; Abdel-Tawab, Mona; Mizaikoff, Boris (2020年5月). 「薬用植物中のピロリジジンアルカロイドの抽出と分析:レビュー」. Toxins . 12 (5): 320. doi : 10.3390/toxins12050320 . ISSN 2072-6651. PMC 7290370. PMID 32413969 .
- ^ Hua, L.; Chen, J.; Gao, K. (2012). 「Ligularia achyrotricha の根から得られる新しいピロリジジンアルカロイドとその他の成分」Phytochemistry Letters . 5 (3): 541–544. doi :10.1016/j.phytol.2012.05.009.
- ^ ab Singh, B.; Sahu, PM; Singh, S. (2002年4月). 「Heliotropium subulatum由来ピロリジジンアルカロイドの抗菌活性」. Fitoterapia . 73 (2): 153–155. doi :10.1016/S0367-326X(02)00016-3. PMID 11978430.
- ^ ab Hol, WHG; Van Veen, JA (2002-09-01). 「Senecio jacobaea 由来のピロリジジンアルカロイドは真菌の成長に影響を与える」。Journal of Chemical Ecology . 28 (9): 1763–1772. doi :10.1023/A:1020557000707. ISSN 1573-1561. PMID 12449504.
- ^ ab Singh, B.; Sahu, PM; Jain, SC; Singh, S. (2002年1月). 「Heliotropium subulatum由来ピロリジジンアルカロイドの抗腫瘍性および抗ウイルス性スクリーニング」. Pharmaceutical Biology . 40 (8): 581–586. doi :10.1076/phbi.40.8.581.14659. ISSN 1388-0209.
- ^ ab Letendre, L.; Ludwig, J.; Perrault, J.; Smithson, WA; Kovach, JS (1984-10-01). 「インディシンN-オキシドによる難治性急性白血病の治療中の肝細胞毒性」. Cancer . 54 (7): 1256–1259. doi :10.1002/1097-0142(19841001)54:7<1256::aid-cncr2820540704>3.0.co;2-s. ISSN 0008-543X. PMID 6590115.
- ^ ab Miser, JS; Smithson, WA; Krivit, W.; Hughes, CH; Davis, D.; Krailo, MD; Hammond, GD (1992 年 4 月)。「小児の再発性急性白血病に対するインディシン N-オキシドの第 II 相試験。小児がん研究グループの報告」。American Journal of Clinical Oncology。15 (2): 135–140。doi : 10.1097 /00000421-199204000-00008。ISSN 0277-3732。PMID 1553901 。
- ^ ab Benamar, Houari; Tomassini, Lamberto; Venditti, Alessandro; Marouf, Abderrazak; Bennaceur, Malika; Nicoletti, Marcello (2016-11-16). 「アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を持つ Solenanthus lanatus DC 由来のピロリジジンアルカロイド」。天然 物研究。30 (22): 2567–2574。doi : 10.1080 /14786419.2015.1131984。ISSN 1478-6419。PMID 26735939 。
- ^ ab Akıncıoğlu、Hulya;ギュルシン、イルハミ(2020)。 「強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤: アルツハイマー病の潜在的な治療薬」。医薬品化学のミニレビュー。20 (8): 703–715。土井:10.2174/1389557520666200103100521。PMID 31902355。
- ^ ab Toma, Walber; Trigo, José Roberto; Bensuaski de Paula, Ana Cláudia; Monteiro Souza Brito, Alba Regina (2004-05-01). 「急性および慢性誘発胃潰瘍におけるセネシオ・ブラジリエンシス由来ピロリジジンアルカロイドによるガストリンおよび上皮成長因子の調節」. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology . 82 (5): 319–325. doi :10.1139/y04-023. ISSN 0008-4212. PMID 15213731.
- ^ Molyneux, RJ; Gardner, DL; Colegate, SM; Edgar, JA (2011 年 3 月)。「家畜におけるピロリジジンアルカロイドの毒性: ヒト中毒の典型か?」食品添加物と汚染物質。パート A、化学、分析、管理、暴露、リスク評価。28 (3): 293–307。doi :10.1080 / 19440049.2010.547519。ISSN 1944-0057。PMID 21360375 。
- ^ ab Zheng, Pimiao; Xu, Yuliang; Ren, Zhenhui; Wang, Zile; Wang, Sihan; Xiong, Jincheng; Zhang, Huixia; Jiang, Haiyang (2021-01-04). 「ピロリジジンアルカロイドの毒性予測とHepaRG細胞における構造依存的なアポトーシス誘導」.酸化医学と細胞長寿命. 2021 : e8822304. doi : 10.1155/2021/8822304 . ISSN 1942-0900. PMC 7801077 . PMID 33488944.
- ^ コナー、ウィリアム E. 編 (2009)。タイガーモスとウーリーベア:ヒバリ科の行動、生態、進化。オックスフォード、ニューヨーク:オックスフォード大学出版局。ISBN 978-0-19-532737-3. OCLC 212908684.
