パラセタモール中毒

パラセタモール中毒
その他の名前	アセトアミノフェンの毒性、パラセタモールの毒性、アセトアミノフェン中毒、パラセタモールの過剰摂取、アセトアミノフェンの過剰摂取、タイレノールの毒性
パラセタモール
専門	毒物学
症状	初期：非特異的、疲労感、腹痛、吐き気 後期：皮膚の黄色化、血液凝固障害、混乱
合併症	肝不全、腎不全、膵炎、低血糖、乳酸アシドーシス。
通常の発症	24時間後（毒性）[1]
原因	パラセタモール（アセトアミノフェン）は通常7g以上[2] [1]
リスク要因	アルコール依存症、栄養失調、その他の肝毒性薬剤[1]
診断方法	使用後の特定の時間における血中濃度[1]
鑑別診断	アルコール依存症、ウイルス性肝炎、胃腸炎[1]
処理	活性炭、アセチルシステイン、肝臓移植[1]
予後	死亡率は約0.1％[1]
頻度	年間10万人以上（米国）[1]

パラセタモール中毒はアセトアミノフェン中毒とも呼ばれ、パラセタモール（アセトアミノフェン）という薬剤の過剰摂取によって引き起こされます。 ^[2]過剰摂取後の最初の24時間は、ほとんどの人に症状がほとんどないか、非特異的です。これらの症状には、疲労感、腹痛、吐き気などがあります。その後、通常は数日間症状が見られず、その後、肝不全の結果として皮膚が黄色くなり、血液凝固障害、混乱が生じます。その他の合併症には、腎不全、膵炎、低血糖、乳酸アシドーシスなどがあります。死亡しない場合は、数週間で完全に回復する傾向があります。^{[3] [4]}治療しないと、4〜18日後に中毒により死亡します。^[5]

パラセタモール中毒は、偶発的に、または自殺未遂として起こる可能性があります。毒性の危険因子には、アルコール依存症、栄養失調、および特定の他の肝毒性薬の服用が含まれます。^[1] 肝臓障害はパラセタモール自体ではなく、その代謝物の1つであるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）によって発生します。^[6] NAPQIは肝臓のグルタチオンを減少させ、肝臓の細胞を直接損傷します。^[7]診断は、薬を服用した後の特定の時間におけるパラセタモールの血中濃度に基づいています。^{[1]これらの値は、懸念レベルを決定するために、多くの場合、} Rumack-Matthewノモグラムにプロットされます。^[1]

過剰摂取後すぐに医療援助を求める場合、治療には活性炭が含まれる場合があります。 ^{[1]無理やり}嘔吐させることは推奨されません。 ^[6]毒性の可能性がある場合は、解毒剤のアセチルシステインが推奨されます。^[1]この薬は通常、少なくとも24時間投与されます。^{[6]回復後には} 精神科治療が必要になる場合があります。^[1]肝臓へのダメージが重度になると、肝移植が必要になる場合があります。移植の必要性は、多くの場合、血液 pH の低さ、血中乳酸値の高値、血液凝固不良、または重大な肝性脳症に基づいています。早期治療を行えば、肝不全はまれです。^[6]死亡率は約0.1%です。^[1]

パラセタモール中毒は1960年代に初めて報告されました。^[6]中毒の発生率は世界の地域によって大きく異なります。^[8]米国では年間10万件以上の症例が発生しています。^[1]英国では、過剰摂取の原因となる薬剤が最も多くなっています。^[7]最も多く影響を受けるのは幼児です。^[1]米国と英国では、パラセタモールが急性肝不全の最も一般的な原因です。^{[9] [1]}

パラセタモール中毒の兆候と症状は3段階で現れる。第一段階は過剰摂取後数時間以内に始まり、吐き気、嘔吐、顔面蒼白、発汗などである。^[10]しかし、中毒後24時間は患者に特別な症状がないか、軽い症状しか出ないことが多い。まれに、大量過剰摂取後、中毒の早い段階で代謝性アシドーシスや昏睡の症状が現れることがある。 ^{[11] [12]}

第2段階は、過剰摂取後24時間から72時間の間に起こり、肝臓障害の増大の兆候がみられます。一般に、障害はパラセタモールを代謝する肝細胞で発生します。肝生検の特徴的な病理には、肝腺房の第3ゾーン、中心細静脈の周囲に凝固壊死領域がみられます。これらの肝細胞は、腺房の門脈細静脈の周囲の第1ゾーンの肝細胞と比較して、シトクロムP450酵素の濃度が高いためです。残存する生存肝細胞は、バルーン状の損傷と脂肪変性を示すことがよくあります。^[13]患者は右上腹部の痛みを経験するかもしれません。肝臓障害の増大により、肝機能の生化学的マーカーも変化し、国際標準化比（INR）と肝トランスアミナーゼのALTとASTが異常なレベルまで上昇します。^{[14]この段階では}急性腎不全も起こる可能性があり、これは通常、肝腎症候群または多臓器不全症候群のいずれかによって引き起こされます。場合によっては、急性腎不全が毒性の主な臨床症状となることがあります。これらの場合、毒性代謝物は肝臓よりも腎臓で多く生成されることが示唆されています。^[15]

3～5日目に続く第3段階は、重度の肝壊死の合併症を特徴とし、凝固障害、低血糖、腎不全、肝性脳症、脳腫脹、敗血症、多臓器不全、死亡などの合併症を伴う劇症肝不全に至ります。[ 10 ^]第3段階を生き延びれば、肝壊死は自然に治まり、肝臓と腎臓の機能は通常数週間で正常に戻ります。^[16]パラセタモールの毒性の重症度は、投与量と適切な治療を受けたかどうかによって異なります。

パラセタモールの毒性量は非常に多様です。一般に、健康な成人に対する推奨最大1日量は4グラムです。^{[17] [18]}用量を増やすと毒性のリスクが高まります。成人の場合、1回の投与量が10グラムまたは体重1kgあたり200mgのいずれか少ない方を超えると、毒性を引き起こす可能性が十分にあります。^{[19] [20]}毒性は、24時間以内にこれらのレベルを超える少量の投与を複数回行った場合にも発生する可能性があります。^[20]パラセタモールを1グラムずつ1日4回、2週間服用すると、肝臓のアラニントランスアミナーゼが通常値の約3倍に増加することが予想されます。 ^{[21]この用量で}肝不全に至る可能性は低いです。^[22]研究では、3〜4日間で通常量を超える用量を服用した患者で重大な肝毒性が起こることはまれであることが示されています。^[23]成人の場合、過去48時間以内に1日6グラムを摂取すると毒性を引き起こす可能性がありますが、^[20]小児の場合、200 mg/kgを超える急性投与は毒性を引き起こす可能性があります。^[24]小児の急性パラセタモール過剰摂取が病気や死亡を引き起こすことはめったになく、小児が治療を必要とするレベルに達することは非常にまれであり、小児の毒性の主な原因は慢性的に通常よりも高い用量を摂取することです。^[20]

意図的な過剰摂取（自殺目的での中毒）は、パラセタモールの毒性に頻繁に関係しています。^[25] 2006年のレビューでは、意図的な過剰摂取で最も頻繁に摂取された化合物はパラセタモールでした。^[26]

稀ではあるが、通常の使用でパラセタモールの毒性が生じることがある。^[27]これは、パラセタモールを処理する代謝経路の1つにおける特定の酵素の発現と活性における個人差（「特異体質」）によるものと考えられる（パラセタモールの代謝を参照）。

パラセタモールの毒性を発症するリスクを高める要因は数多くあります。慢性的な過度のアルコール摂取はCYP2E1 を誘発し 、パラセタモールの潜在的な毒性を高める可能性があります。肝障害患者を対象としたある研究では、64%が1日80グラムを超えるアルコール摂取を報告し、35%が1日60グラム以下を摂取していました。^[28]慢性アルコール依存症を危険因子と見なすべきかどうかは、一部の臨床毒物学者によって議論されてきました。^{[29] [30]}慢性アルコール使用者の場合、パラセタモールの過剰摂取時の急性アルコール摂取は保護効果がある可能性があります。^{[29] [31]}非慢性アルコール使用者の場合、急性アルコール摂取は保護効果をもたらさなかった。

絶食は危険因子であり、肝臓のグルタチオン貯蔵量の枯渇が原因と考えられる。^{[20] CYP2E1誘導剤}イソニアジドの併用は肝毒性のリスクを高めるが、この場合の2E1誘導が肝毒性と関連しているかどうかは不明である。^{[32] [33]}カルバマゼピン、フェニトイン、バルビツール酸などの抗てんかん薬など、CYP酵素を誘導する他の薬剤の併用も危険因子として報告されている。^[34]

通常の治療用量を摂取した場合、パラセタモールは安全であることが示されています。^{[14]治療用量を摂取すると、大部分は}硫酸塩およびグルクロン酸抱合体による第 II相代謝によって無毒の代謝物に変換され、少量はシトクロム P450酵素系によって酸化されます。^[35]シトクロムP450 2E1および3A4 は、パラセタモールの約 5% を反応性の高い中間代謝物であるN -アセチル- p -ベンゾキノンイミン(NAPQI) に変換します。^{[35] [14] [36] [37] [38]通常の状態では、NAPQI は}グルタチオンと抱合してシステインおよびメルカプツール酸抱合体を形成し、解毒されます。^{[35] [39]}

パラセタモールの過剰摂取の場合、硫酸塩およびグルクロン酸抱合体の経路が飽和し、より多くのパラセタモールがシトクロムP450系に送られてNAPQIが生成される。その結果、グルタチオンの需要が再生よりも高いため、肝細胞のグルタチオンの供給が枯渇する。^[39]そのため、NAPQIは肝臓内で毒性の形で残り、細胞膜分子と反応して広範囲の肝細胞の損傷と死を引き起こし、急性肝壊死につながる。^{[35] [40]}動物実験では、肝毒性が発生するには、肝臓のグルタチオン貯蔵量が正常レベルの70%未満に枯渇する必要がある。^[36]

パラセタモールの服用歴は、ある程度正確な診断に役立ちます。^[41]中毒を診断する最も効果的な方法は、血中パラセタモール濃度を測定することです。1975年に開発された薬物ノモグラムであるルマック・マシュー・ノモグラムは、摂取後一定時間におけるパラセタモールの血清濃度に基づいて毒性のリスクを推定します。^[10]潜在的な肝毒性のリスクを判断するために、パラセタモール濃度をノモグラムに沿ってトレースします。ノモグラム上にプロットされた時間経過後の血清パラセタモール濃度の使用は、肝障害の可能性を示す最良のマーカーであると思われます。^{[20]摂取後最初の4時間以内に採取されたパラセタモール濃度は、パラセタモールがまだ}消化管から吸収されている可能性があるため、体内の量を過小評価する可能性があります。したがって、4時間より前に採取された血清濃度は推奨されません。^[19]

肝毒性の臨床的または生化学的証拠は 1～4 日で現れることがありますが、重症例では 12 時間以内に明らかになることがあります。^[42]右上腹部の圧痛がみられる場合があり、診断の助けになります。臨床検査では、 AST、ALT、ビリルビンの上昇、および凝固時間の延長、特にプロトロンビン時間の延長を伴う肝壊死の証拠が示されることがあります。^[43]パラセタモールの過剰摂取後、 AST と ALT が 1000 IU/L を超えると、パラセタモール誘発性肝毒性と診断できます。^[42]場合によっては、 AST と ALT のレベルが 10,000 IU/L を超えることもあります。^[44]

パラセタモールは、臨床中毒の状況での診断ツールとして、または疑わしい死亡の法医学的調査に役立てるために、血液、血漿、または尿で定量化される場合があります。パラセタモールの典型的な投与後の血清中の濃度は通常、30 mg/L（200 μmol/Lに相当）未満でピークに達します。^[45]過剰摂取患者では、30～300 mg/L（200～2000 μmol/L）のレベルがしばしば観察されます。急性過剰摂取により死亡した人の死後血中濃度は、50～400 mg/Lの範囲でした。自動比色法、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーは現在、生理学的標本中の薬物の実験室分析に使用されています。^{[46] [47]}

いくつかの国では、パラセタモール錠の入手制限が試みられている。英国では、薬局での市販のパラセタモールの販売は、500 mg錠32錠入りパック、薬局以外の店では500 mg錠16錠入りパックに制限されている。薬剤師は、慢性疾患患者に対して、薬剤師の裁量で最大100錠まで提供できる。^{[48] [49]}アイルランドでは、制限はそれぞれ24錠と12錠である。^[50]その後の研究では、大量の入手制限がパラセタモールの過剰摂取による中毒死の減少に有意な効果をもたらしたことが示唆されている。^[51]

予防法として提案されているのは、パラセタモールを処方箋が必要な薬にするか、市場から完全に撤去することです。しかし、過剰摂取は比較的軽微な問題です。例えば、英国人口の0.08%（5万人以上）が毎年パラセタモールの過剰摂取を経験しています。対照的に、パラセタモールは安全で効果的な薬であり、何百万人もの人々が合併症なく服用しています。^[52]さらに、アスピリンなどの代替鎮痛薬は過剰摂取するとより毒性が強くなりますが、非ステロイド性抗炎症薬は通常の使用ではより多くの副作用が伴います。^[53]

アセトアミノフェンの過剰摂取による害を減らすための戦略の1つは、催吐剤^[52]または解毒剤とあらかじめ配合された錠剤のパラセタモールを販売することです。パラドートは英国で販売された錠剤で、500mgのパラセタモールと100mgのメチオニン[54]を配合しています。メチオニン^{は、かつて[20]}パラセタモールの過剰摂取の治療に使用されていた アミノ酸です。

パラセタモールを最も一般的に使用されている解毒剤であるアセチルシステインと併用した場合の有効性については、これまでのところ研究されていない。^[55]

ビタミンD ₃の活性代謝物であるカルシトリオールは、グルタチオン生成の触媒であると思われます。^[56]カルシトリオールは、ラットのアストロサイトの一次培養において、グルタチオン濃度を平均42%増加させ、投与後24および48時間でグルタチオンタンパク質濃度を29 nmol/mgから41 nmol/mgに増加させることが分かりました。投与後96時間後もグルタチオン濃度に影響を及ぼし続けました。^[57]カルシトリオールを注射で併用投与すると、治療結果が改善される可能性があると提案されています。

グルタチオンの生合成前駆体であるL-ピログルタミン酸（PGA）を含むパラセタモールエステルプロドラッグは、パラセタモールの肝毒性を軽減し、バイオアベイラビリティを改善するために合成されました。さまざまなパラセタモールエステルの毒性研究では、L-5-オキソ-ピロリジン-2-パラセタモールカルボキシレートが、マウスにパラセタモールを過剰投与した後の毒性を軽減することを示しました。エステルの腹腔内注射によって誘発されたマウスの肝臓グルタチオン値は、未治療のマウスのコントロールグループで記録されたGSHレベルと重ね​​合わせることができます。等量のパラセタモールを投与されたマウスグループは、グルタチオンの35％の有意な減少を示しました（未治療のコントロールグループと比較してp<0.01）。経口LD50は2000 mg kg-1より大きいことがわかりましたが、腹腔内LD50は1900 mg kg-1でした。これらの結果は、良好な加水分解および生物学的利用能のデータと合わせて、このエステルがパラセタモールのプロドラッグとしての潜在的な候補であることを示している。^[58]

成人の場合、パラセタモールの過剰摂取に対する初期治療は、胃腸の除染です。通常の状況では、胃腸管からのパラセタモールの吸収は 2 時間以内に完了するため、除染はこの時間内に行うのが最も効果的です。摂取量が生命を脅かす可能性があり、摂取後 60 分以内に処置を行うことができる場合は、胃洗浄(胃ポンプとしてよく知られています) が検討されることがあります。 ^[59]活性炭の投与は、パラセタモールを効率的に吸着し、胃腸管での吸収を減らすため、最も一般的な胃腸除染処置です。 ^{[60] [61]}活性炭の投与は、胃洗浄よりも誤嚥のリスクが低くなります。 ^[62]

活性炭は、摂取後30分から2時間以内に投与すると最も効果が得られるようです。^{[63] [62]同時摂取した薬が原因で}胃内容排出が遅れている可能性のある患者、または徐放性または遅延放出パラセタモール製剤の摂取後には、2時間以上後に活性炭を投与することを検討できます。同時摂取した薬の除染が必要な場合にも、活性炭を投与する必要があります。^[42]経口解毒剤アセチルシステインも吸収する可能性があるため、パラセタモールの過剰摂取に活性炭を投与することには消極的でした。^[64]研究によると、一緒に投与すると体内に吸収されるアセチルシステインは39％少なくなります。^[65]活性炭投与後に経口アセチルシステインの投与量を変更するかどうか、さらにはアセチルシステインの投与量を変更する必要があるかどうかについては、相反する推奨事項があります。^{[65] [66]}静脈内投与されたアセチルシステインは活性炭と相互作用しない。

イペカシロップで嘔吐を誘発しても、パラセタモールの過剰摂取には影響しません。なぜなら、嘔吐によって活性炭と経口アセチルシステインの効果的な投与が遅れるからです。^[19] 6歳未満の小児が急性の偶発的な摂取をした場合、肝障害が起こることは極めて稀です。偶発的な暴露を受けた小児は、胃洗浄、活性炭、イペカシロップによる胃腸の除染を必要としません。^[20]

アセチルシステインはN-アセチルシステインまたはNACとも呼ばれ、体内の抗酸化物質グルタチオンの貯蔵を補充することでパラセタモールの毒性を軽減する働きをします。グルタチオンは毒性のあるNAPQI代謝物と反応するため、細胞を傷つけることなく安全に排泄されます。^[67] NACは通常、治療ノモグラム（リスク要因のある患者用とリスク要因のない患者用）に従って投与されていましたが、リスク要因の使用を裏付けるエビデンスベースが乏しく一貫性がなく、多くのリスク要因が不正確で臨床現場で十分な確実性を持って判断することが困難なため、ノモグラムの使用は推奨されなくなりました。^[68] システアミンとメチオニンも肝毒性の予防に使用されてきましたが、^[69]研究によると、どちらもアセチルシステインよりも多くの副作用と関連していることが示されています。^[20]さらに、アセチルシステインは、特に摂取後8時間以上経過した患者や肝不全の症状を呈する患者に対して、より効果的な解毒剤であることが示されています。 [ ^{70 ] [61]}

パラセタモールの過剰摂取後 8 時間以内に来院した場合、アセチルシステインにより重篤な肝毒性のリスクが大幅に軽減され、生存が保証されます。^[20]アセチルシステインを摂取後 8 時間以上経過してから投与を開始すると、肝臓での毒性カスケードがすでに始まっているため、その有効性は急激に低下し、急性肝壊死および死亡のリスクが劇的に増加します。アセチルシステインは早期に投与すると最も効果的ですが、摂取後 48 時間経過してから投与しても有益な効果があります。^[71]パラセタモールの過剰摂取後 8 時間以上経過してから来院した場合、活性炭は役に立たないため、アセチルシステインを直ちに開始します。早期に来院した場合は、患者が到着したときに活性炭を投与し、検査室からパラセタモール濃度の結果が返ってくるのを待つ間にアセチルシステインを開始できます。^[20]

米国の慣行では、摂取後 8 時間以内に投与された場合、静脈内(IV) 投与と経口投与は同等に効果的で安全であると考えられています。 ^{[72] [73]}しかし、オーストラリアと英国の慣行では、IV 投与のみが推奨されています。^{[20] [74]}経口アセチルシステインは、140 mg/kg の初回投与量として投与され、その後 70 mg/kg を 4 時間ごとに 17 回投与されます。投与後 1 時間以内に患者が嘔吐した場合は、投与を繰り返さなければなりません。^{[75] [76]}経口アセチルシステインは、不快な味と臭いがあり、吐き気や嘔吐を引き起こす傾向があるため、忍容性が低い場合があります。^[72]別の薬物を摂取したために活性炭の反復投与が必要な場合は、その後の活性炭とアセチルシステイン投与をずらす必要があります。^[42]

静脈内アセチルシステインは、総投与量 300 mg/kg で 20 時間かけて持続注入する。推奨される投与方法は、150 mg/kg の負荷投与量を 15～60 分かけて注入し、続いて 50 mg/kg を 4 時間かけて注入する。最後の 100 mg/kg はプロトコルの残りの 16 時間で注入する。^[20]静脈内アセチルシステインの利点は、入院期間が短縮され、医師と患者の利便性が向上すること、活性炭を投与してパラセタモールと併用薬の吸収を減らすことができ、経口アセチルシステインとの干渉を心配する必要がないことである。^{[77] [更新が必要]} 静脈内投与量は体重によって異なり、特に小児ではその傾向が強い。 2回目の投与は、4時間かけて7mL/kgの希釈液で50mg/kg、3回目と最後の投与は、16時間かけて14mL/kgの希釈液で100mg/kgです。^[76]有害事象のリスクがあるため、アセチルシステインの高用量の用量制限レジメンに関連する電解質異常と体液移動が示唆されています。現在までに、この用量制限戦略で肝障害または肝不全のリスク増加は認められていません。^[78]

アセチルシステイン治療の最も一般的な副作用はアナフィラキシー様反応であり、通常は発疹、喘鳴、または軽度の低血圧として現れます。副作用はIVアセチルシステインで治療された人に多く見られ、患者の最大20％に発生します。^{[79] [80]}アナフィラキシー様反応は最初の注入（負荷投与）で発生する可能性が高くなります。^{[79]まれに、}喘息やアトピー性皮膚炎の患者など、素因のある人に重篤な生命を脅かす反応が発生する可能性があり、呼吸困難、顔面の腫れ、さらには死亡を特徴とすることもあります。^{[79] [81] [82]}

アナフィラキシー様反応が起こった場合、アセチルシステインは一時的に中止または減速され、抗ヒスタミン薬やその他の支持療法が行われます。^{[79] [83] [84]}例えば、サルブタモールのようなネブライザーβ刺激薬は、重度の気管支痙攣の場合に適応となる場合があります（または、アセチルシステインによる気管支痙攣の既往歴のある患者では予防的に適応となる場合があります）。また、水分と電解質を注意深く監視することも重要です。^[79]

急性肝不全を発症した人や、肝不全で死亡すると予想される人の場合、治療の中心は肝移植である。^[52]肝移植は専門施設で行われる。肝移植の最も一般的な基準は、ロンドンのキングス・カレッジ病院の医師によって開発された。輸液蘇生後に動脈血 pH が 7.3 未満の場合、またはグレード III または IV の脳症、プロトロンビン時間 100 秒超、24 時間の血清クレアチニン300 mmol/L 超の場合、患者は移植を勧められる。 ^[85]部分肝移植を含む他の形態の肝臓サポートが使用されてきた。これらの技術には、患者自身の肝臓が再生するまでサポートできるという利点がある。肝機能が回復すると免疫抑制剤が開始され、患者は生涯にわたって免疫抑制剤を服用しなければならない。^{[86] [87]}

パラセタモールの過剰摂取による死亡率は摂取後2日で増加し、4日後に最高値に達し、その後徐々に減少します。アシドーシスは、死亡の可能性と移植の必要性を示す最も重要な指標です。pHが7.30未満であることが記録された患者では、移植を行わない場合の死亡率が95％と報告されています。予後不良の他の指標には、慢性腎臓病（ステージ3以上）、肝性脳症、プロトロンビン時間の著しい上昇、または血中乳酸値の上昇（乳酸アシドーシス）などがあります。^{[85] [88]}ある研究では、第V因子レベルが正常値の10％未満の場合、予後不良（死亡率91％）を示し、第V因子に対する第VIII因子の比率が30未満の場合、予後良好（生存率100％）を示しました。^[89]予後不良の患者は通常、肝移植の可能性が高いと判断されます。^[85]死亡しない患者は完全に回復し、通常の余命と生活の質を保てると期待される。^[90]

多くの市販薬や処方薬にはパラセタモールが含まれています。パラセタモールは入手しやすく、毒性も比較的高いため（イブプロフェンやアスピリンと比較して）、過剰摂取の可能性がはるかに高くなります。^[91]パラセタモールの毒性は、世界中で最も一般的な中毒原因の1つです。^[25]米国、英国、オーストラリア、ニュージーランドでは、パラセタモールは薬物の過剰摂取の最も一般的な原因です。^{[20] [92] [93]}さらに、米国と英国の両方で、急性肝不全の最も一般的な原因です。^{[94] [9]}

イングランドとウェールズでは、1989年から1990年にかけて推定41,200件のパラセタモール中毒が発生し、死亡率は0.40%でした。イングランドとウェールズでは、中毒により毎年150～200人が死亡し、15～20件の肝臓移植が行われていると推定されています。^{[80]パラセタモールの過剰摂取は、米国では他のどの薬理学的物質の過剰摂取よりも多くの}中毒管理センターへの通報を引き起こし、通報件数は10万件を超え、毎年56,000件の緊急治療室への受診、2,600件の入院、急性肝不全による458人の死亡に至っています。^[95]米国疾病予防管理センターが2000年11月から2004年10月までの急性肝不全症例を調査したところ、成人症例の41％、小児症例の25％がパラセタモールによるものであったことが判明した。^[96]

• Gerth J、T. Christian Miller (2013 年 9 月 20 日)。「指示通りに使用してください」。ProPublica。2013年10 月 12 日閲覧。