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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ d ɒ k s ə ˈ r uː b ɪ s ɪ n / |
| 商号 | アドリアマイシン、カエリックス、[1]ミオセット、[2]その他 |
| バイオシミラー | ゾルスケチルペグ化リポソーム[3]セルドキソームペグ化リポソーム[4] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682221 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内、膀胱内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 5%（経口） |
| タンパク質結合 | 75% [8] |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 三相性; 12分、3.3時間、30時間。平均: 1～3時間[8] [9] |
| 排泄 | 尿（5～12％）、糞便（40～50％）[8] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.041.344 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ１１ |
| モル質量 | 543.525 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ドキソルビシンは、アドリアマイシンなどのブランド名で販売されており、癌の治療に使用される化学療法薬です。[10]これには、乳癌、膀胱癌、カポジ肉腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病が含まれます。[10]他の化学療法剤と併用されることがよくあります。[10]ドキソルビシンは静脈注射で投与されます。[10]
一般的な副作用としては、脱毛、骨髄抑制、嘔吐、発疹、口腔炎などがあります。[10]その他の重篤な副作用としては、アナフィラキシーなどのアレルギー反応、心臓障害、注射部位の組織障害、放射線被ばく、治療関連白血病などがあります。[10]数日間、尿が赤くなることがよくあります。[10]ドキソルビシンは、アントラサイクリン系および抗腫瘍抗生物質系の薬剤です。 [10] DNAの機能に干渉することで部分的に作用します。[11]
ドキソルビシンは1974年に米国で医療用として承認されました。[10]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[12] [13]ペグ化されリポソーム化されたバージョンも利用可能ですが、より高価です。[13]ドキソルビシンはもともと細菌ストレプトマイセス・ペウセチウスから作られました。[14]
医療用途
EUでは、ドキソルビシンペグ化リポソーム（Caelyx）は、乳がん、卵巣がん、エイズ関連カポジ肉腫の治療に適応されています。ボルテゾミブとの併用で多発性骨髄腫の治療に適応があります。[1]ドキソルビシン塩酸塩（Myocetリポソーム）は、シクロホスファミドとの併用で乳がんの治療に適応があります。[2]
ドキソルビシンは、一部の白血病やリンパ腫のほか、膀胱がん、乳がん、胃がん、肺がん、卵巣がん、甲状腺がん、軟部肉腫、さらには進行性線維腫症（デスモイド腫瘍）、多発性骨髄腫などの治療によく使用されます。[9] [15] [16]ドキソルビシンを含む一般的なレジメンは、AC（アドリアマイシン、シクロホスファミド）、TAC（タキソテール、AC）、ABVD（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）、BEACOPP、CHOP（シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）およびFAC（5-フルオロウラシル、アドリアマイシン、シクロホスファミド）です。[9]その活性は、トラギア・ボルビリス水抽出物などの特定の抗酸化植物抽出物によって阻害される。 [17]
ドキシル（下記参照）は主に、プラチナ製剤をベースとした化学療法後に病気が進行または再発した卵巣癌の治療、またはエイズ関連のカポジ肉腫の治療に使用されます。[18]
副作用
心毒性
ドキソルビシンの最も危険な副作用は拡張型心筋症であり、うっ血性心不全につながる。心筋症の発生率は累積投与量に依存し、ドキソルビシンの投与量が500～550 mg/m 2の場合は約4％ 、投与量が551～600 mg/m 2の場合は18％、投与量が600 mg/m 2を超える場合は36％である。[19]ドキソルビシンが心筋症を引き起こす原因はいくつかあると考えられており、鉄蓄積による酸化ストレス、収縮タンパク質遺伝子のダウンレギュレーション、p53を介したアポトーシスなどがある。[19] [20]
ドキソルビシン誘発性心筋症は、典型的には拡張型心筋症を引き起こし、4つの心室すべてが拡大する。[21]これにより、収縮期機能障害と拡張機能障害の両方が発生する。[21]最終的には心不全に陥り、死亡率は50%となる。[21] 2010年現在、この薬剤によって引き起こされる確立された心筋症に対する効果的な治療法はない。 [21]鉄キレート剤であるデクスラゾキサンという薬剤は、特定の症例においてドキソルビシンの心毒性のリスクを軽減するために使用できる可能性がある。[22]
他の
ドキソルビシンのもう一つの一般的で致命的となる可能性のある合併症は、腸チフスであり、これは生命を脅かす腸の急性炎症である。[23] さらに、一部の人は、手のひらや足の裏の皮膚発疹、腫れ、痛み、紅斑を特徴とする手掌足底発赤知覚不全症（PPE）を発症することがある。[18]これらの副作用と赤い色のため、ドキソルビシンは「赤い悪魔」 [24] [25]または「赤い死」 というニックネームを得ている。 [26]
化学療法はB型肝炎の再活性化を引き起こす可能性があり、ドキソルビシンを含むレジメンも例外ではありません。[27] [28]
ドキソルビシンやいくつかの化学療法薬（シクロホスファミドを含む）は皮膚の色素沈着の喪失を引き起こす可能性がある。[29]
リポソーム製剤
カポジ肉腫の治療用に開発された、ペグ化（ポリエチレングリコールでコーティング）されたリポソームでカプセル化されたドキソルビシンがあります。ポリエチレングリコールでコーティングすると、皮膚内でドキソルビシンが優先的に濃縮されます。しかし、これは手足症候群としてよく知られている手掌足底発赤知覚不全症（PPE）と呼ばれる副作用も引き起こします。
この形態のドキソルビシンを投与すると、手のひらや足の裏の毛細血管から少量の薬剤が漏れることがあります。この漏れの結果、皮膚が赤くなり、圧痛が生じ、皮膚が剥がれ、不快感や痛みを感じることもあります。臨床試験では、4 週間ごとに 50 mg/m 2を投与したところ、半数の人が手足症候群を発症しました。この副作用の発生率により、同じ治療計画で投与できるこの製剤の用量は、プレーンドキソルビシンと比較して制限されるため、代替の可能性は限られています。リポソームでカプセル化されたドキソルビシンは、カプセル化されていないドキソルビシンよりも心毒性が低いため、代替が望ましいでしょう。このリポソームでカプセル化された形態は、卵巣がんや多発性骨髄腫の治療薬として FDA によって承認されています。[30] [31]
ペグ化されていないリポソームドキソルビシンであるMyocetは、欧州連合およびカナダではシクロホスファミドとの併用で転移性乳がんの治療薬として承認されていますが[2]、米国ではFDAによる使用承認を受けていません。Doxilとは異なり、Myocetリポソームはポリエチレングリコールコーティングを施されていないため、PPEの発生率はDoxilと同じにはなりません。この副作用を最小限に抑えることで、同じ治療計画でドキソルビシンと1対1 (1:1) で置き換えることが可能になり、有効性を損なうことなく安全性を向上させることができます。Doxilと同様に、ドキソルビシンのリポソームカプセル化により心毒性が制限されます。理論的には、リポソームカプセル化によってドキソルビシンの心毒性を制限することで、トラスツズマブなどの他の心毒性化学療法薬との併用で安全に使用できます。 FDA のブラック ボックス警告では、トラスツズマブはドキソルビシンと同時に使用することはできず、逐次併用のみで使用できるとされています。臨床試験ではトラスツズマブとドキソルビシンの同時併用により優れた腫瘍反応が見られましたが、この併用により、うっ血性心不全(CHF) として現れる心不全のリスクなど、許容できない心毒性がもたらされました。発表された第 II 相試験の結果では、マイオセット、トラスツズマブ、パクリタキセルは、 LVEF機能の低下によって測定される心臓リスクなしに安全に同時使用でき、優れた腫瘍反応を達成できることが示されています。この知見は、FDA 承認のための進行中の第 III 相試験の根拠となっています。[30]
生合成
ドキソルビシン (DXR) は、ダウノルビシンの14 位がヒドロキシル化されたものであり、生合成経路における DXR の直接の前駆体です。
ダウノルビシンは、多くの異なる野生型のストレプトミセス株によって生成されるため、天然物としてより豊富に存在します。対照的に、より広く使用されているドキソルビシンを生成できることが最初に判明したのは、非野生型の種として知られているのは、ストレプトミセス ペウセティウス亜種セシウス ATCC 27952 の 1 つだけでした。[ 32 ]この株は、ダウノルビシンを生成するが DXR は少なくとも検出可能な量では生成しない株を変異させることによって、1969 年にアルカモーンらによって作成されました。[33]その後、ハッチンソンのグループは、特殊な環境条件下、または遺伝子組み換えの導入により、他のストレプトミセス株がドキソルビシンを生成できることを示しました。[34]彼のグループは、DXR 生成に必要な遺伝子の多くもクローン化しましたが、そのすべてが完全に特徴付けられているわけではありません。 1996年、ストロールらの研究グループは、ダウノルビシンをDXRに変換する酵素をコードする遺伝子であるdox Aを発見し、単離し、その特徴を明らかにした。[35]
1999年までに、彼らはシトクロムP450酸化酵素である組み換えdox Aを生成し、それがダウノルビシンに至る段階を含むDXR生合成の複数の段階を触媒することを発見した。 [36]これは重要なことだった。なぜなら、ダウノルビシンを生産するすべての株が、2つのうち治療上はるかに重要なDXRを生産するために必要な遺伝子を持っていることが明らかになったからである。ハッチンソンのグループは、dox Aをコードするプラスミドを導入するだけでなく、DXR前駆体をバウマイシン様グリコシドなどの有用性の低い生成物に転換する酵素を不活性化する変異を導入することによって、商業生産で使用される発酵プロセスからDXRの収量を改善する方法の開発に進んだ。 [ 32 ] dox Aも過剰発現するいくつかの三重変異体は、DXRの収量を2倍にすることができた。これは学術的な関心以上のものである。なぜなら、当時のDXRのコストは1kgあたり約137万ドルで、1999年の生産量は年間225kgだったからである。[37]
より効率的な製造技術により、非リポソーム製剤の価格は1kgあたり110万ドルまで下がりました。DXRはダウノルビシンから半合成的に製造できますが、そのプロセスには求電子 臭素化と複数のステップが含まれており、収率が低いです。[38]ダウノルビシンは発酵によって生成されるため、細菌がDXR合成をより効率的に完了できれば理想的です。
作用機序
ドキソルビシンは、DNAに挿入して高分子生合成を阻害することでDNAと相互作用する。[11] [40] [41]これにより、転写のためにDNAのスーパーコイルを緩和する酵素であるトポイソメラーゼIIの進行が阻害される。[42]ドキソルビシンは、複製のためにDNA鎖を切断した後、トポイソメラーゼII複合体を安定化させ、DNA二重らせんが解放されるのを防ぎ、それによって複製プロセスを停止させる。[11]また、キノン型フリーラジカルの生成を増加させ、細胞毒性に寄与する可能性がある。[15]
分子の平面芳香族クロモフォア部分はDNAの2つの塩基対の間に挿入され、6員環ダウノサミン糖はマイナーグルーブに位置し、挿入部位に隣接する隣接する塩基対と相互作用することがいくつかの結晶構造によって証明されている。[39] [43]
ドキソルビシンはインターカレーションによって転写活性クロマチンからのヒストンの排除を誘導することもできる。[44] [45]その結果、ドキソルビシンに曝露された細胞ではDNA損傷応答、エピゲノム、トランスクリプトームが調節解除される。[44]
歴史
1950年代、イタリアの研究会社ファーミタリア・リサーチ・ラボラトリーズは、土壌微生物から抗がん剤を見つける組織的な取り組みを始めた。13世紀の城、カステル・デル・モンテの周辺地域から土壌サンプルが分離された。赤い色素を生成するストレプトマイセス・ペウセティウスの新株が分離され、この細菌から作られた抗生物質はマウスの腫瘍に有効であった。フランスの研究者グループがほぼ同じ時期に同じ化合物を発見したため、2つのチームは、化合物が分離されたイタリアの地域に居住していたローマ以前の部族の名前であるダウニと、色を表すフランス語でルビーを意味するルビスを組み合わせて、化合物をダウノルビシンと名付けた。[ 46 ] [ 47] [48]臨床試験は1960年代に始まり、この薬は急性白血病とリンパ腫の治療に成功した。しかし、1967年までにダウノルビシンが致命的な心臓毒性を引き起こす可能性があることが認識されました。[49]
ファーミタリアの研究者たちはすぐに、化合物の構造を少し変えるだけで生物学的活性を変化させることができることを発見した。ストレプトマイセスの菌株をN-ニトロソ-N-メチルウレタンで変異させたところ、この新しい菌株は異なる赤色の抗生物質を生産した。彼らはこの新しい化合物をアドリア海にちなんでアドリアマイシンと名付け、後に確立された命名規則に従ってドキソルビシンに改名した。[33]ドキソルビシンはマウスの腫瘍、特に固形腫瘍に対してダウノルビシンよりも優れた活性を示した。また、より高い治療指数を示したが、心毒性は残った。[50]
ドキソルビシンとダウノルビシンは、アントラサイクリンの原型化合物と考えることができる。その後の研究により、他の多くのアントラサイクリン系抗生物質、またはその類似体が生まれ、現在ではドキソルビシンの類似体は2,000種以上知られている。1991年までに、そのうち553種が国立がん研究所（NCI）のスクリーニングプログラムで評価された。[46] 2016年、GPX-150は米国FDAにより希少疾病用医薬品の指定を受けた。[51]
社会と文化
法的地位
2022年3月24日、欧州医薬品庁（EMA ）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、転移性乳がん、進行性卵巣がん、進行性多発性骨髄腫、エイズ関連カポジ肉腫の治療を目的とした医薬品ゾルスケチルペグ化リポソームの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[52]この医薬品の申請者は、アコードヘルスケアSLUである。 [52]ゾルスケチルペグ化リポソームは、アドリアマイシンのハイブリッド医薬品である。[52]アドリアマイシンと同じ有効成分を含むが、ペグ化リポソーム製剤として入手可能である。[52]ゾルスケチルペグ化リポソームは、2022年5月に欧州連合で医療用として承認された。[3] [53]
2022年7月21日、CHMPは、転移性乳がん、進行性卵巣がん、進行性多発性骨髄腫、エイズ関連カポジ肉腫の治療を目的とした医薬品セルドキソームペグ化リポソームの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[54]この医薬品の申請者は、YES Pharmaceutical Development Services GmbHである。[54]セルドキソームペグ化リポソームは、1979年10月24日からEUで承認されているアドリアマイシンのハイブリッド医薬品である。 [54]セルドキソームペグ化リポソームにはアドリアマイシンと同じ有効成分が含まれているが、ペグ化リポソーム製剤として利用可能である。[54]セルドキソームペグ化リポソームは、2022年9月に欧州連合で医療用として承認された。[4]
名前
ヒドロキシダウノルビシン、ヒドロキシダウノマイシンとしても知られています。[55]
アドリアマイシンPFS、アドリアマイシンRDF、ルベックスなど、さまざまなブランド名で販売されています。[9]
処方
ドキソルビシンは光に敏感であるため、容器は光の影響を防ぐためにアルミ袋や茶色のワックスペーパーで覆われていることが多い。[9]ドキソルビシンは、ドキシル（ペグ化型）、ミオセット（非ペグ化型）、およびカエリックス[1]などのリポソームカプセル化された形でも利用可能であり、静脈注射で投与される。[9]
FDAは2013年2月にサン社製のドキシルの最初のジェネリック版を承認した。[56]
研究
シロリムス（ラパマイシン）とドキソルビシンの併用療法実験では、マウスのAkt陽性リンパ腫の治療に有望な結果が示されています。[57]
さらに、ナノ多孔性光アンテナの助けを借りて光活性化アドリアマイシンを放出すると、MCF-7乳がん細胞に顕著な抗がん効果が現れました。[58] 2006年には、マウス モノクローナル抗体とドキソルビシンを組み合わせた動物実験で、マウスのHIV-1感染を排除できる免疫複合体が作られました。 [59] [60]
抗マラリア作用
ドキソルビシンおよび類似化合物には抗マラリア活性があるという証拠がある。2009年、ドキソルビシンと構造が類似した化合物が、マラリア原虫である熱帯マラリア原虫に特有の酵素であるプラスメプシンIIを阻害することがわかった。[61]製薬会社グラクソ・スミスクライン（GSK）は後に、寄生虫の増殖を阻害する一連の化合物の中にドキソルビシンを特定した。[62]
蛍光
ドキソルビシンは蛍光性があることも知られています。これはドキソルビシンの濃度を特徴付けるためによく使用され、この分子を治療診断薬として使用する可能性を開きました。しかし、ドキソルビシンの蛍光スペクトルは、環境の pH 値、溶媒の誘電率など、さまざまな要因に依存することが知られているため、大きな制限があります。ドキソルビシンの蛍光は DNA に結合することで消光し、ミセルのカプセル化によって保護されます。また、高濃度では自己消光することも知られています。対照的に、ヒストン結合は蛍光を増幅します。[63] [64]
参考文献
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズのドキソルビシン関連メディア- 「ドキソルビシン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
- 「塩酸ドキソルビシン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
