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死誘導シグナル複合体（DISC ）は、アポトーシスを誘導する細胞受容体であるデスレセプターファミリーのメンバーによって形成される多タンパク質複合体です。 [ 1 ]典型的な例はFasRで、リガンド（ FasL ）の結合の結果として三量体化してDISCを形成します。DISCは、デスレセプター、FADD、およびカスパーゼ8で構成されています。これは、アポトーシスをもたらす下流のシグナルカスケードを伝達します。
Fasリガンド、すなわち細胞毒性依存性APO-1関連タンパク質は、機能的な死ドメインを含む腫瘍壊死因子であるAPO-1（ Fas受容体またはCD95としても知られる）と物理的に結合します。この結合によりDISCが形成され、アポトーシスが誘導されます。[ 1 ]このプロセス全体は、細胞がAPO-1の同族リガンドであるCD95Lの存在を感知したときに開始されます。[ 2 ]結合すると、CAPタンパク質とプロカスパーゼ-8（FLICE、MACH、およびMch5から構成される）は、死ドメインと死エフェクタードメインの相互作用を介してCD95に結合します。プロカスパーゼ-8の活性化は、誘導近接モデルとして知られる他のプロカスパーゼ-8分子との二量体化プロセスを介して起こると考えられています。
CAPタンパク質は、複合体を形成する際に、APO-1のオリゴマー化バージョンとのみ結合します。CAP1およびCAP2タンパク質は、デスドメインを持つアダプター分子であるFADD/MORT1としても知られています。CAP4は、 2つのデスエフェクタードメインを持つシステインプロテアーゼであるFLICEとも呼ばれます。 [ 3 ] CAP3は、タンパク質分解活性化中に生成されるFLICEのプロドメインです。[ 4 ] DISCが組み立てられると、APO-1シグナル伝達が可能になり、細胞死が引き起こされます。これを行うには、FLICEなどの下流の標的が活性化される必要があります。不活性状態では、FLICEの2つのデスドメインが結合して活性化を阻害すると考えられています。APO-1が細胞質内で凝集すると、FADD、CAP3、およびFLICEを受容体にリクルートし、そこでFLICEはさまざまな基質を切断する能力を持ついくつかの活性サブユニットに修飾されます。このタンパク質分解活性は、カスパーゼ活性化の連鎖反応を引き起こし、最終的に細胞死に至る。このアポトーシス活性は、組織の恒常性維持と免疫機能にとって極めて重要である。
APO-1を介したアポトーシスは、ウイルス性カスパーゼ阻害因子CrmAおよびp35 、ならびにv-FLIPと呼ばれるウイルス性FLICE阻害タンパク質など、さまざまな因子によって阻害される。APO-1が存在する場合、v-FLIPは優先的にプロカスパーゼ-8に結合してそのリクルートを阻害するため、アポトーシスは停止する。ヒトにはv-FLIPのホモログであるc-FLIPがあり、これは2つの内因性形態（c-FLIPL（長鎖）とc-FLIPS（短鎖））で存在する。これらはプロカスパーゼ-8と構造が似ているが、カスパーゼ-8の触媒活性に必要なアミノ酸を欠いている。c-FLIPはT細胞受容体の刺激によって発現が上昇するため、免疫系の調節に関与していると考えられている。さらに、FLIPの高発現は腫瘍の増殖を促進することが知られているため、これらの阻害分子は癌の増殖に役割を果たしている。
DISCは、白血病、神経膠腫、結腸癌など、さまざまな癌に対する薬剤開発の標的候補として注目されています。神経膠腫細胞では、TRAIL（腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド）の作用により、DISCを介したアポトーシスが誘導されることが示されています。具体的には、TRAILは2つのデスレセプター、DR4とDR5を活性化することで作用します。これらはFADDに結合し、FADDはカスパーゼ-8と相互作用してDISCを形成します。腫瘍細胞は、抗アポトーシスFLIPタンパク質の存在に応じて、TRAILによって調節されるアポトーシスに対する感受性が異なります。[ 5 ]さらに、白血病の研究では、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤LAQ824がc-FLIPの発現レベルを低下させることでアポトーシスを増加させることが示されています。[ 6 ]このように、これらの阻害剤は抗癌療法の有望な標的となっています。