ロック1

ロック1
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1S1C、2ESM、2ETK、2ETR、2V55、3D9V、3NCZ、3NDM、3O0Z、3TV7、3TWJ、3V8S、4L2W、4W7P、4YVC、4YVE、5BML
識別子
エイリアス	ROCK1、P160ROCK、ROCK-I、Rho関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ1
外部ID	オミム：601702; MGI : 107927;ホモロジーン: 55899;ジーンカード：ROCK1; OMA :ROCK1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 18番染色体（ヒト）[1] バンド 18q11.1 始める 20,946,906 bp [1] 終わり 21,111,813 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 18番染色体（マウス）[2] バンド 18|18 A1 始める 10,064,401 bp [2] 終わり 10,182,045 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 アキレス腱 膝窩動脈 脛骨動脈 単球 右冠動脈 骨髄細胞 左冠動脈 胸部大動脈下行 上行大動脈 結腸上皮 トップの表現 大動脈領域の中膜 吻側回遊流 受精卵 二次卵母細胞 毛様体 上行大動脈 一次卵母細胞 涙腺 大動脈弁 左肺葉 参照表現データの詳細 バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 トランスフェラーゼ活性 タンパク質キナーゼ活性 ヌクレオチド結合 金属イオン結合 キナーゼ活性 タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ活性 タンパク質結合 ATP結合 タウタンパク質結合 タウタンパク質キナーゼ活性 Rho依存性タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ活性 細胞成分 細胞質 細胞質 ゴルジ体 細胞投影 膜 フリル ゴルジ膜 細胞膜 ブレブ 中心小体 細胞骨格 ラメリポディウム 細胞外領域 分泌顆粒腔 細胞質ストレス顆粒 アミロイドβ複合体 生物学的プロセス ニューロンのアポトーシス過程の負の調節 白血球細胞間接着 平滑筋の収縮 筋芽細胞の移動 細胞内シグナル伝達 アクチン細胞骨格組織の制御 リン酸化 エフリン受容体シグナル伝達経路 ブレブアセンブリ タンパク質結合の負の調節 アクチンフィラメントに基づくプロセスの調節 ストレスファイバー集合の調節 細胞運動の調節 タンパク質リン酸化 二細胞タイトジャンクションの組み立ての負の調節 血管内皮増殖因子受容体シグナル伝達経路 細胞接着の調節 Rhoタンパク質シグナル伝達 膜と膜のドッキング 白血球の固定または回転 接着斑集合体の調節 血管新生の抑制 ケラチノサイト分化の調節 接着斑集合体の正の調節 ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性の負の調節 I-κBキナーゼ/NF-κBシグナル伝達 細胞極性の確立の調節 皮質アクチン細胞骨格組織 頂端狭窄 内皮バリアの確立の調節 アクチン細胞骨格組織 白血球遊走 シグナル伝達 細胞骨格組織の調節 アポトーシスの過程 好中球脱顆粒 アポトーシスの実行段階 タンパク質の細胞膜への局在 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 大動脈弁の形態形成 オートファジーの調節 オートファジーの正の制御 心筋肥大の正の調節 遺伝子発現の正の調節 ペプチジルセリンリン酸化 ニューロン投射の発達 MAPKカスケードの正の制御 ニューロン分化の調節 膜タンパク質細胞外ドメインのタンパク質分解の負の制御 生体ミネラル組織の発達の負の調節 トランスフォーミング成長因子ベータに対する反応 アンジオテンシン活性化シグナル伝達経路の調節 ニューロン投射の樹状化 アミロイドβ除去の正の調節 シナプス小胞エンドサイトーシスの調節 アミロイドβ形成の調節 アミロイドβ形成の抑制 アミロイド前駆体タンパク質の分解過程の負の調節 結合組織置換の正の調節 アンジオテンシンに対する反応 mRNAの不安定化 血管径維持 有糸分裂細胞質分裂 ペプチジルスレオニンリン酸化 アクトミオシン構造組織 胚の形態形成 細胞接合部の組み立ての調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 6093 19877 アンサンブル ENSG00000067900 ENSMUSG00000024290 ユニプロット Q13464 P70335 RefSeq (mRNA) NM_005406 NM_009071 RefSeq (タンパク質) NP_005397 NP_033097 場所 (UCSC) 18章: 20.95 – 21.11 Mb 18章: 10.06 – 10.18 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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ROCK1はタンパク質セリン/スレオニンキナーゼであり、rho関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ1としても知られています。他の一般的な名前はROKβやP160ROCKです。ROCK1は小さなGTPase RhoAの主要な下流エフェクターであり、収縮力の生成を促進するアクチンミオシン 細胞骨格の調節因子です。 ^{[5] ROCK1は癌、特に}細胞運動、転移、血管新生に役割を果たします。^[5]

ROCK1は、セリン/スレオニンキナーゼであるタンパク質ROCK1をコードする遺伝子の名前でもあります。ROCK1は、GTP結合型のRhoAに結合すると活性化されます。ヒトROCK1遺伝子は、ヒト18番染色体上の18q11.1に特異的に位置しています。^[6]塩基対の位置は18,529,703から始まり、18,691,812 bpで終わり、 1354個のアミノ酸に翻訳されます。^[7]

ROCK1は組織中に広く分布しているが、細胞内では中心体と共局在すると考えられている。これは、細胞運動性、腫瘍細胞の浸潤、アクチン細胞骨格の組織化の重要な調節因子としての機能と一致している。^[7]ラットでは、ROCK1は肺、肝臓、脾臓、腎臓、精巣で発現している。^{[8] [9] [10]}

ROCK1構造は、分子量158 kDaのセリン/スレオニンキナーゼである。^[7]これは、タンパク質のアミノ末端またはN末端に位置する触媒キナーゼドメイン（残基76-338） ^{[11 ]、Rho}結合ドメインを含むコイルドコイル領域（残基425-1100）^[11]、およびシステインに富むドメインを含むプレクストリン相同ドメイン（残基1118-1317） ^[11]で構成されたホモ二量体である。基質が存在しない場合、ROCK1は自己阻害ループ構造である。ROCK1の酵素活性は、 C末端のプレクストリン相同ドメインとRho結合ドメインが独立してN末端キナーゼドメインに結合すると阻害される。 GTP結合RhoAなどの基質がコイルドコイルドメインのRho結合領域に結合すると、N末端とC末端の間の相互作用が破壊され、タンパク質が活性化されます。アポトーシス中にカスパーゼ3によってC末端阻害ドメインが切断されると、キナーゼも活性化されます。^[12]

RhoA結合によって解除される自己阻害のこの見解は、ROCKが長さ120nmの構成的な線状二量体であることを示す低解像度電子顕微鏡データによって疑問視されている。 ^{[13]この新しいデータによると、ROCKは常に活性であるため、RhoAや}リン酸化によって活性化される必要はなく、ROCKがその基質（例えば、ミオシン調節軽鎖）をリン酸化するかどうかは、それらの細胞内局在のみに依存する。^[13]

ROCKにはROCK2として知られる別のアイソフォームが1つあります。ROCK2は2p24に位置し、ROCK1と高い相同性があり、全体的なアミノ酸配列の同一性は65%です。^[11] Rho結合ドメインの同一性は58% ^[11]、キナーゼドメインの同一性は約92% ^[11]です。ROCKアイソフォームは、2つの異なる同定された遺伝子によってコードされており、普遍的に発現しています。^[11]

GTPase-RhoA結合はROCK1の活性を1.5～2倍に増加させることができる。^{[14] RhoA結合がない場合、}アラキドン酸やスフィンゴシンホスホリルコリンなどの脂質はROCK1活性を5～6倍に増加させることができる。^{[14] [15]}これら2つの脂質はプレクストリン相同ドメインと相互作用し、ROCK1を阻害する能力を阻害する。^[16] Gタンパク質 RhoEはROCK1のN末端に結合し、RhoA結合を妨げることでその活性を阻害する。小さなGタンパク質であるGemとRadはROCK1に結合して機能を阻害することが示されているが、その作用機序は不明である。^[11]

ROCK1のリン酸化部位は、RXXS/TまたはRXS/Tです。^[11] 15を超えるROCK1基質が特定されており、これらの基質からの活性化は、ほとんどの場合、アクチンフィラメントの形成と細胞骨格の再編成につながります。^[11] MYPT-1は平滑筋収縮の経路に関与しています。 ROCK1がGTPase RhoAの結合によって活性化されると、複数のシグナル伝達カスケードが生成されます。 たとえば、RhoAは、血管内皮増殖因子（VEGF ）によって活性化される下流シグナル伝達カスケードの1つです。 ROCK1は、VEGF内皮細胞の活性化と血管新生の負の調節因子として機能します。^[17] RhoAによるROCK1の活性化は、F-アクチンの安定化、制御性ミオシン軽鎖（MLC）のリン酸化、および収縮力の増加も促進し、腫瘍細胞の移動と転移に重要な役割を果たします。^[18]この活性化ROCK1はLIMキナーゼも活性化し、コフィリンをリン酸化してアクチン脱重合活性を阻害します。^[19]この脱重合によりアクチンフィラメントが安定化し、分岐が減少して収縮が促進されます。

心筋トロポニンはROCK1のもう一つの基質であり、リン酸化されると心筋細胞の張力の低下を引き起こします。^{[11] ROCK1は}PTENのリン酸化と安定性を調節することで炎症性細胞の移動を抑制する働きもします。

ROCK1は体内で多様な機能を持っています。これはアクチン-ミオシン収縮、安定性、および細胞極性の重要な調節因子です。^[17]これらは、形態、遺伝子転写、増殖、分化、アポトーシス、および癌性形質転換の調節など、多くの進歩に寄与しています。^[5]その他の機能には、平滑筋収縮、アクチン細胞骨格の組織化、ストレスファイバーと接着斑の形成、神経突起退縮、細胞接着と運動性があります。これらの機能は、 DAPK3、GFAP、LIMK1、LIMK2、MYL9/MLC2、PFN1 、およびPPP1R12Aのリン酸化によって活性化されます。^{[17]さらに、ROCK1は}FHOD1を リン酸化して相乗的に作用し、SRC依存性の非アポトーシス性細胞膜ブレブ形成を促進します。^[17]また、中心体の位置決めや中心体依存性の有糸分裂からの離脱にも必要である。^[17]

ROCK1 は以下と相互作用することが示されています:

• LIMK1 , ^[5]
• MLC、^[5]
• MYPT1 , ^[5]
• PFN2、^[20]および
• RHOA . ^{[21] [22] [23]}

ヒトにおいて、ROCK1の主な機能はアクトミオシンの収縮性である。前述のように、これは形態、運動性、細胞間および細胞とマトリックスの接着の調節など、多くの近位の進行に寄与している。^[5]さらに、ROCKキナーゼは、遺伝子転写、増殖、分化、アポトーシス、腫瘍形成などのより遠位の細胞プロセスに影響を与えている。^[5]この多様な機能を考えると、ROCK1が癌のさまざまな側面に関与していることは驚くべきことではない。^[5]

最近の研究では、細胞運動、転移、血管新生に特に注目して、がんにおけるROCK1の役割が研究されています。^[5] RhoAなどのRho GTPaseは、細胞の形態変化に大きく関与しています。腫瘍が浸潤性から転移性に進行するには、これらの劇的な形態変化を経る必要があります。そのため、RhoAとその下流エフェクターROCK1の発現増加は、ヒトのがんにおいてしばしば観察されます。これらのがんは、典型的には、より浸潤性および転移性の表現型です。^[24]

内皮細胞の移動経路におけるRhoAとROCK1の発現の増加は、腫瘍細胞の血管新生と転移行動の増加を引き起こす可能性がある。^[24] ROCK1は血管新生因子の発現を制御するか、ROCK1の活性化が腫瘍の可塑性を高めることで血管新生を促進することが示唆されている。細胞間相互作用の強度を低下させ、腫瘍細胞の移動を助けることで、ROCK1は内皮細胞が腫瘍塊に浸透しやすくする可能性がある。^[24]

ROCK1 阻害剤は、次のような癌治療に使用される可能性があります。

• 腫瘍細胞ではなく間質細胞を標的とする^[11]
• K-Ras誘導性肺癌におけるROCKとプロテアソーム活性の同時阻害^[11]
• 慢性骨髄性白血病（CML）などの血液悪性腫瘍の治療^[11]

がん治療のためのROCK1阻害は、標準的な治療用途としては承認されていない。Y27632とファスジルはROCK1阻害剤の例である。どちらも、キナーゼ活性化部位をATPと競合することでROCK1を阻害する。Y27632の実験では、治療用降圧剤として有望な候補であることが示された。^{[11]ファスジルは、臨床試験で血管機能におけるROCK1の役割を明らかにするために使用されており、日本では}くも膜下出血後の脳血管けいれんの治療薬として承認されている。^[11]

ROCK1シグナル伝達は、糖尿病、パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患^[25]、肺高血圧症^[26]など多くの疾患において重要な役割を果たしている。

• Rhoキナーゼ

• ROCK1 情報 (Cell Migration Gateway のリンク付き) 2014-12-11 にWayback Machineでアーカイブされました