生合成 細胞外小胞をサイズと起源別に図示 細胞外小胞および粒子（EVP）は、さまざまな形状とサイズの細胞から放出されます。エクトソーム 、マイクロベシクル 、マイクロ粒子 、エクソソーム 、オンコソーム 、アポトーシス小体など、さまざまなEVサブタイプが提案されています。[ 5 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 46 ]
「a) EVの物理的特性、例えばサイズ（「小型EV」（sEV）および「中型/大型EV」（m/lEV）、範囲はそれぞれ<100nmまたは<200nm［小型］、または>200nm［大型および/または中型］と定義）、または密度（低、中、高、それぞれの範囲が定義）；b) 生化学的組成（CD63+/CD81+- EV、アネキシンA5染色EVなど）；またはc) 条件または起源細胞の説明（ポドサイトEV、低酸素EV、大型オンコソーム 、アポトーシス小体）。」[ 46 ]
細胞膜由来 「エクトソーム」、「マイクロベシクル」（MV）、「マイクロパーティクル」（MP）という用語は、細胞表面から放出される粒子を指します。厳密には、特定の脊椎動物 の血小板（ 巨核球 から出芽する）や赤血球 （成人ヒトなど）もEVの共通定義を満たしています。[ 46 ]
エンドソーム由来 エクソソームの生合成は、エンドソームの陥入部が多胞体（MVB）に切り離されて内腔小胞（ILV）が形成されることから始まります。MVBが細胞膜と融合すると、ILVは「エクソソーム」として放出されます。EVに「エクソソーム」という用語を使用した最初の論文では、それを「マイクロベシクル」の同義語として提示しました。[ 47 ]
アポトーシス小体 アポトーシス小体は、アポトーシス （プログラム細胞死）を起こしている死細胞から放出されるEVです。アポトーシス細胞は細胞膜の外側の二重層にホスファチジルセリン （PS）を発現する傾向があるため、アポトーシス小体はPSを外部に放出する傾向がありますが、他のEVも同様の場合があります。アポトーシス小体は非常に大きい（直径数ミクロン）場合もありますが、サブミクロン範囲の場合もあります。アポトーシス小体は、活性酸素種 （ROS）を含むミトコンドリアを隔離し、貪食作用と リソソーム消化 によるタンパク質の破壊をシグナルするために使用されます。[ 48 ]
エキソファー エクソファーは、直径約4マイクロメートルの大型EVの一種で、線虫Caenorhabditis elegans [ 53 ] [ 54 ] ソファー と呼ばれる大型EV内に放出されることが観察されている。エクソファーは、タンパク質凝集体や損傷した細胞小器官などの不要な細胞物質を処分するメカニズムであると仮説が立てられている。[ 53 ] エクソファーは、トンネル状のナノチューブ に似た細い膜状のフィラメントによって細胞体と接続されたままになることがある。[ 53 ]
マイグラソーム マイグラソームは、直径0.5～3マイクロメートルの大きな膜結合EVで、細胞が 「マイグラサイトーシス」と呼ばれるプロセスで移動する際に残された収縮線維の末端で形成されます。マイグラソームは、元の細胞が移動しても細胞質 で満たされ続け、拡大することができます。マイグラソームは、最初にラットの腎臓細胞培養で観察されましたが、マウスやヒトの細胞でも産生されます。[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]
エンベロープウイルス エンベロープウイルスは 、ウイルス感染の影響下で生成されるEVの一種です。つまり、ビリオンは 細胞膜で構成されていますが、ウイルスゲノムから生成されたタンパク質と核酸を含んでいます。一部のエンベロープウイルスは、ゲノム物質がEVを介して伝達されると、機能的なビリオンがなくても他の細胞に感染することができます。特定の非エンベロープウイルス もEVの助けを借りて増殖する可能性があります。[ 61 ]
特性評価
人口レベルのEV分析 分離または濃縮されたEV集団は、いくつかの方法で特徴付けることができます。タンパク質 、脂質 、核酸 などのカテゴリーの分子の総濃度。調製物中の総粒子数も、例えば光散乱法によって推定できます。各測定技術には、正確な定量のための特定のサイズ範囲があり、非常に小さなEV（直径100 nm未満）は多くの技術では検出されません。集団の分子「フィンガープリント」は、プロテオミクス、リピドミクス、RNomicsなどの「オミクス」技術、またはラマン分光法 などの技術によって取得できます。テトラスパニン 、ホスファチジルセリン 、RNA種などの固有分子の全体的なレベルも集団で測定できます。EV調製物の純度は、集団レベルの測定値の比率、例えば総タンパク質または総脂質と総粒子の比率を調べることによって推定できると提案されています。
単粒子解析 EVを単一粒子レベルで研究するには、特殊な方法が必要です。あらゆる単一粒子法の課題は、個々のEVを単一の脂質二重層粒子として識別し、サイズ、表面タンパク質、核酸含有量などの追加情報を提供することです。単一EV分析に成功裏に使用されてきた方法には、光学顕微鏡とフローサイトメトリー （通常200 nmを超える大型EV用）、 EVのサイズ、濃度、ゼータ電位を評価するための可変抵抗パルスセンシング 、電子顕微鏡（下限なし）と免疫電子顕微鏡、単一粒子干渉反射イメージング（約40 nmまで）、ナノフローサイトメトリー（こちらも40 nmまで）などがあります。いくつかの技術では、生物学的マトリックスから事前に大々的に分離することなく個々のEVを研究できます。例として、電子顕微鏡とフローサイトメトリーが挙げられます。
濃縮マーカーと枯渇マーカー 調製物中にEVが存在すること、および非EV粒子または分子の相対的な減少を実証するには、EVが濃縮され、かつEVが枯渇したマーカーが必要です。[ 71 ]
脂質二重層の存在を示す少なくとも1つの膜結合マーカー（例：テトラスパニンタンパク質） 少なくとも1つの細胞質マーカー、理想的には膜結合マーカーを用いて、その粒子が単なる膜断片ではないことを示す。 少なくとも１つの「陰性」または「枯渇」マーカー：深部細胞マーカー、非EV粒子のマーカー、またはEVに濃縮されていないと考えられる可溶性分子。[ 46 ] 通常、EV濃縮またはEV枯渇マーカーは、ウェスタンブロット、フローサイトメトリー、ELISA、質量分析、またはその他の広く利用可能な方法で検出できるタンパク質ですが、必ずしもそうとは限りません。枯渇マーカーのアッセイは、EV調製物の純度を主張できないため、特に重要であると考えられています。しかし、2016年以前のEVの研究のほとんどは、濃縮マーカーを示すことによってEVの存在の主張を裏付けておらず、可能性のある共分離物/汚染物質の存在を測定した研究は5%未満でした。[ 72 ] [ 73 ] タム・ホースフォールタンパク質（ウロモジュリン）、または真核細胞の 核 、ゴルジ体 、小胞体 、ミトコンドリア のタンパク質。後者のタンパク質は大型EVまたはあらゆるEVに見られる可能性があるが、細胞内よりもEV内の濃度は低いと予想される。[ 46 ]
関数 EVには、非常に多様な生物学的機能が帰せられている。
「ゴミ処理」：不要なものを処分する 機能性タンパク質の輸送 機能性DNAおよびRNAの転移 分子リサイクル、あるいは「栄養」 細胞表面受容体またはエンドソーム受容体を介した受容細胞へのシグナル伝達 がんの転移ニッチの形成 環境内での経路探索 クォーラムセンシング 宿主と共生生物または寄生生物/病原体の相互作用を媒介する[ 74 ]
臨床的意義
エージング EVは老化に関与していると考えられている。細胞外小胞の分泌は、DNAやミトコンドリアの損傷や脂質過酸化により、一般的に加齢とともに増加すると考えられている。[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]
さらに、EVは慢性炎症全体に関与している。EVの臓器間輸送は、NAFLD と動脈硬化症の発症の場合のように、ある疾患が別の疾患の進行を促進する可能性があることを意味する。脂肪肝の影響を受けた肝細胞 から放出されたEVは、共培養された内皮細胞からの炎症性分子の放出を誘導する。共培養された細胞はNF-κB活性の増加も示す。したがって、NAFLD条件下で肝細胞から放出されたEVが血管内皮の炎症を引き起こし、動脈硬化症を促進することが実証されている。[ 78 ]
EVには老化細胞除去作用もある。若いラットの心筋球由来細胞から採取したEVは、高齢ラットの老化プロセスを逆転させることが示されている。高齢ラットは、若い動物から採取したEVを輸血されると、持久力と心血管機能が改善した。したがって、EVはヒトの抗老化治療として有望であると考えられている。[ 79 ]
凝固 研究によると、EV はさまざまな疾患において凝固促進効果を持つ可能性がある。[ 80 ] 組織因子 (TF) を発現することがある。TF は凝固カスケードの最も強力な開始因子であり、通常の状態では主に血管下組織に限定されている。
T細胞の寿命 T細胞の運命は、抗原提示細胞 （APC）からのEVを介したテロメアの伝達によって決定される。このようにしてテロメアを獲得したT細胞は、幹細胞様の特性を取り戻し、老化を回避する。テロメアのEV注入による長寿命記憶T細胞の生成は、長期免疫記憶を強化する。[ 88 ]
バイオマーカーとして 核酸を積載したEVは、特に根本的な病理を直接評価することが難しい神経疾患において、疾患のバイオマーカーとして機能する可能性があると示唆されている。
EVは中枢神経系 （CNS）のさまざまな部分間のコミュニケーションを促進するため[ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] アミロイドβ前駆体タンパク質 （APP）、Aβ42 、BACE1 、およびタウタンパク質バイオマーカーに対応する核酸は、さまざまな神経変性疾患に関連していることがわかりました [ 92 ]
したがって、EVを使用してRNA発現パターンをプロファイリングすることで、患者が症状を示す前に特定の疾患を診断するのに役立つ可能性がある。たとえば、Exosome Diagnostic（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）は、CSF由来EVに関連するRNA（mRNA、miRNA、siRNA、またはshRNA）の測定に基づいて神経変性疾患および脳損傷を検出する特許を保有している。[ 93 ]
さらなる研究により、EV の診断および予測の可能性は神経学的コンテキストを超えて拡大しました。最近の研究では、EV が疾患検出および免疫療法の層別化全体にわたる低侵襲バイオマーカーとして使用できることが実証されています。血清および組織由来の EV プロファイリングは、免疫と腫瘍のコミュニケーションを捉え、疾患の進行および予後と相関することが示されています。[ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ] Science Advances に 2025 年に発表された研究では、B 細胞由来の EV トランスクリプトームプロファイルがメラノーマの免疫チェックポイント阻害剤に対する患者の反応を予測することが示され、免疫療法の選択を最適化するための低侵襲ツールが提供されています。[ 98 ]
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