Loading article…
アポトーシス阻害剤は、主に内因性経路に作用してプログラム細胞死を阻止するタンパク質群であり、変異したり不適切に制御されたりすると、細胞にがんやその他の影響を引き起こすことがよくあります。これらの阻害剤の多くは、アポトーシスに不可欠な役割を果たすシステインプロテアーゼファミリーであるカスパーゼを阻害するように作用します。 [1]これらの阻害剤には、Bcl-2ファミリー、ウイルス阻害剤crmA、IAPなどがあります。
アポトーシス、つまりプログラム細胞死は、多くの多細胞生物が利用する高度に制御されたプロセスです。他の制御されたプロセスと同様に、アポトーシスはさまざまな化学因子によって活性化または阻害されます。アポトーシスは、外因性経路と内因性経路という2つの主な経路によって誘発されます。外因性経路は主に細胞外シグナルを伴い、細胞膜の受容体に結合して細胞外からシグナルを送ることで細胞内のアポトーシス機構を誘発します。内因性経路は主にミトコンドリアを介した細胞内シグナル伝達を伴います。[2]
Bcl-2ファミリー
Bcl -2ファミリーのタンパク質はアポトーシスを阻害または促進することができ、メンバーはBcl-2相同ドメインBH1、BH2、BH3、およびBH4によって特徴付けられる。タンパク質内のドメインの組み合わせが、アポトーシスプロセスにおける役割を決定する。アポトーシスを阻害するファミリーのメンバーには、Bcl-2自体、Bcl-XL、および4つのドメインすべてを持つBcl-wが含まれる。[3] Bcl-2は抗アポトーシスメンバーの中で最もよく知られており、がん遺伝子に分類されている。研究により、Bcl-2がん遺伝子は、カスパーゼの活性化を直接制御するか、またはプロアポトーシス因子がミトコンドリアから出るのを可能にするチャネルを破壊するかの2つの方法でアポトーシスを阻害する可能性があることがわかっている。
細胞内の活動
カスパーゼの活性化に関しては、C. elegansには細胞死を防ぐBcl-2ファミリーの一部であるced-9と呼ばれる遺伝子が存在する。ced -9は、Bcl-2と構造的に類似したタンパク質をコードしており、これはヒトのAPAF-1の相同タンパク質であるced-4に結合し、細胞を殺すために必要なカスパーゼced-3の活性化を阻害する。 [4]ヒトでは、APAF-1は実際にはBcl-2と相互作用せず、むしろシトクロムcによって活性化され、ミトコンドリアからのシトクロムcの放出はBcl-2によって制御される。BAXとBAKは、それぞれ細胞質とミトコンドリアに存在する、Bcl-2ファミリーのマルチドメインプロアポトーシスメンバーである。細胞死につながるいくつかの刺激が活性化されると、BAXもミトコンドリアに移動し、そこで機能を果たす。 Bcl-2とBcl-xlはミトコンドリア内のBH3ドメイン分子を隔離し、BAXとBAKの活性化を防ぐことがわかっています。[5]
CRMA
| サイトカイン応答調節因子A | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 可視ドメインを持つcrmA構造 | |||||||
| 識別子 | |||||||
| 生物 | |||||||
| シンボル | CRMA | ||||||
| 代替記号 | セリンプロテアーゼ阻害剤2 | ||||||
| エントレズ | 1486086 | ||||||
| RefSeq (プロテイン) | NP_619988.1 | ||||||
| ユニプロット | P07385 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 染色体 | ゲノム: 0.19 - 0.19 Mb | ||||||
| |||||||
crmA（サイトカイン応答修飾因子A）は、カスパーゼ1、6、8を阻害する牛痘 セルピンであり、これらのカスパーゼと複合体を形成して、アポトーシス機能を果たせなくします。牛痘は、特定のカスパーゼを阻害し、炎症反応とアポトーシスを防ぐことで生存と感染の可能性を高めるオルソポックスウイルスです。[6]
- crmAは、インターロイキン1β変換酵素（ICE）としても知られるカスパーゼ1を阻害することにより、サイトカインインターロイキン1βの形成を防ぎ、炎症反応を防ぎます。浮遊状態のcrmAは比較的不安定ですが、カスパーゼ1に結合すると非常に安定し、不可逆的な安定した複合体を形成します。[7]
- カスパーゼ8は、3、6、7の「死刑執行人」カスパーゼを活性化することでアポトーシスを開始します。カスパーゼ8を阻害することで、crmAは他のカスパーゼが活性化されるのを防ぎます。カスパーゼ8の阻害は、カスパーゼ8を介してアポトーシスの信号を送る、デスレセプターとして知られるTNFスーパーファミリーメンバーの結合による細胞死の信号も防ぎます。 [7]
セルピンは一般に自殺基質阻害機構によってセリンプロテアーゼを阻害し、セルピンの構造が劇的に変化してアシル酵素中間体を形成する。プロテアーゼの反応中心ループはセルピンの中心ベータループに結合し、プロテアーゼを触媒機能を果たせない状態に閉じ込める。研究によると、crmA はセリンプロテアーゼのセルピン阻害に類似した方法を使用してシステインプロテアーゼカスパーゼを阻害することがわかっている。[6]
IAP（アプリ内課金）
アポトーシス阻害タンパク質 (IAP) は、機能的および構造的に関連するタンパク質のファミリーであり、プログラム細胞死 (アポトーシス) の内因性阻害因子として機能します。すべての IAP に共通する特徴は、 1 ～ 3 個のコピーでBIR (バキュロウイルス IAP リピート、約 70 アミノ酸ドメイン) が存在することです。ヒト IAP ファミリーは 8 つのメンバー ( NAIP、cIAP1、cIAP2、XIAP、Survivin、Bruce/Apollon、ML-IAP/Livin、ILP-2) で構成され、IAP 相同遺伝子は多数の生物で特定されています。
最初に特定された IAP のメンバーは、バキュロウイルスIAP の Cp-IAP と Op-IAP であり、これらはカスパーゼに結合して阻害し、宿主内での効率的な感染と複製サイクルに寄与するメカニズムです。その後、XIAP、cIAP1、C-IAP2、NAIP、Livin、Survivinを含む 5 つのヒト IAP がさらに発見されました。
最もよく特徴付けられている IAP はXIAPであり、これはカスパーゼ 9、カスパーゼ 3、カスパーゼ 7に結合してそれらの活性化を阻害し、アポトーシスを防ぎます。また、cIAP1 と cIAP2 もカスパーゼに結合することが示されていますが、IAP が分子レベルでどのようにアポトーシスを阻害するかは完全には解明されていません。
XIAPの活性は、プロアポトーシス刺激後にミトコンドリアから放出されるDIABLO（Smac）およびHTRA2 （Omi）タンパク質に結合することによって阻害される。 [8]
2000年代半ば以降、内因性IAPリガンドSmacの小分子模倣物の開発に大きな進歩がありました。2013年に発表された最近の例では、成熟SmacのN末端に存在するAVPIテトラペプチドIAP結合モチーフに基づいた構造を持つペプチド模倣物の合成と試験について説明しています。これらのペプチド模倣化合物は、創薬の観点からまだあまり注目されていない重要なIAPファミリーメンバーの1つであるLivinへの結合レベルが非常に高いことで特に注目されました。[9]
LCL161は、IAPに拮抗することで癌細胞の死を促進する薬です。臨床試験は進行中ですが、さまざまな反応が得られています。第I相臨床試験では、LCL161は進行性固形腫瘍の患者の治療において忍容性が高いと判定されましたが、嘔吐、吐き気、疲労、食欲不振が見られました。[10]別の研究では、LCL161がMYC誘導性リンパ腫に使用された場合、生存率が低下し、エンドトキシンショックが促進されることがわかりました。[11]他の臨床試験では、薬の有効性を判断するためにまだ登録が続いています。[12]
XIAP、c-IAP1、c-IAP2などのIAPを標的とするゼビナパントは、扁平上皮癌の治療薬として第III相臨床試験に入っています。[13]
参照
参考文献
- ^ ジェイコブソン、マイケル; マッカーシー、ニコラ (2002)。アポトーシス。オックスフォード、OX：オックスフォード大学出版局。pp. 93–101。ISBN 0199638497。
- ^ Schwerk C, Schulze-Osthoff K (2005年7月). 「選択的プレmRNAスプライシングによるアポトーシスの制御」. Molecular Cell . 19 (1): 1–13. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.026 . PMID 15989960.
- ^ Mayer B, Oberbauer R (2003). 「ミトコンドリアによるアポトーシスの調節」.生理学ニュース. 18 (3): 89–94. doi :10.1152/nips.01433.2002. PMID 12750442.
- ^ Conradt B, Horvitz HR (1998). 「C. elegansタンパク質EGL-1はプログラム細胞死に必要であり、Bcl-2様タンパク質CED-9と相互作用する」. Cell . 93 (4): 519–29. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81182-4 . PMID 9604928.
- ^ Cheng EH, Wei MC, Weiler S, Flavell RA, Mak TW, Lindsten T, Korsmeyer SJ (2001). 「BCL-2、BCL-X(L) は BH3 ドメインのみの分子を隔離し、BAX および BAK を介したミトコンドリアのアポトーシスを阻止する」。分子細胞。8 (3): 705–11。doi : 10.1016 /S1097-2765(01) 00320-3。PMID 11583631。
- ^ ab Dobó J、Swanson R、Salvesen GS、Olson ST、Gettins PG (2006 年 12 月)。「サイトカイン応答修飾因子 a によるイニシエーターカスパーゼの阻害により、共有結合複合体の形成とカスパーゼテトラマーの解離が起こる」。The Journal of Biological Chemistry。281 ( 50): 38781–90。doi : 10.1074/ jbc.M605151200。PMID 17052983。
- ^ ab Callus BA、Vaux DL (2007年1月)。「カスパーゼ阻害剤：ウイルス性、細胞性、化学性」。 細胞死と分化。14 (1): 73–8。doi : 10.1038/sj.cdd.4402034。PMID 16946729。
- ^ Takahashi R, Deveraux Q, Tamm I, Welsh K, Assa-Munt N, Salvesen GS, Reed JC (1998). 「カスパーゼ阻害に十分なXIAPの単一BIRドメイン」The Journal of Biological Chemistry . 273 (14): 7787–90. doi : 10.1074/jbc.273.14.7787 . PMID 9525868.
- ^ Vamos M、Welsh K、Finlay D、Lee PS、Mace PD、Snipas SJ、Gonzalez ML、Ganji SR、Ardecky RJ、Riedl SJ、Salvesen GS、Vuori K、Reed JC、Cosford ND (2013 年 4 月)。「ML-IAP に独自の選択性を持つアポトーシス抑制タンパク質 (IAP) の強力な拮抗薬の効率的な合成」ACS Chemical Biology。8 ( 4 ): 725–32。doi :10.1021 / cb3005512。PMC 3953502。PMID 23323685。
- ^ Infante JR、Dees EC、Olszanski AJ、Dhuria SV、Sen S、Cameron S、Cohen RB（2014年10月）。「進行性固形腫瘍患者におけるアポトーシスタンパク質阻害剤の経口阻害剤LCL161の第I相用量漸増試験」。Journal of Clinical Oncology。32 （ 28 ）：3103–10。doi ：10.1200/JCO.2013.52.3993。PMID 25113756。
- ^ West AC、Martin BP、Andrews DA、Hogg SJ、Benerjee A、Grigoriadis G、Johnstone RW、Shortt J (2016)。「SMAC模倣薬LCL-161は、悪性MYC誘導性リンパ腫の生存率を低下させ、エンドトキシンショックに対する感受性を促進する」。Oncogenesis。5 （4 ）： e216。doi ：10.1038 /oncsis.2016.26。PMC 4848837。PMID 27043662。
- ^ 「Smac Mimetic LCL161を使用した臨床試験」。国立がん研究所。 2018年4月20日閲覧。
- ^ 「Xevinapant - Merck & Co」。AdisInsight。Springer Nature Switzerland AG。
外部リンク
- ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース: I32.002 [永久リンク切れ ]
- 米国国立医学図書館の医学主題標目(MeSH)にあるアポトーシス阻害タンパク質