カナグリフロジン

カナグリフロジンは、インボカナなどの商品名で販売されており、 2型糖尿病の治療に使用される薬です。^{[ 3 ]}運動と食事療法と併用して使用されます。^{[ 3 ]} 1型糖尿病には推奨されません。^{[ 3 ]}経口投与されます。^{[ 3 ]}

一般的な副作用には、膣カンジダ症、吐き気、便秘、尿路感染症などがあります。^{[ 3 ]}重篤な副作用には、低血糖、フルニエ壊疽、脚の切断、腎臓の問題、高カリウム血症、低血圧などがあります。^{[ 3 ]}糖尿病性ケトアシドーシスは、血糖値がほぼ正常であっても発生する可能性があります。^{[ 3 ]}妊娠中および授乳中の使用は推奨されません。^{[ 1 ]}カナグリフロジンは、ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬です。^{[ 3 ]}尿中に排出されるグルコースの量を増やすことで作用します。^{[ 3 ]}

カナグリフロジンは、2013年に米国、欧州連合、オーストラリアで医療用途として承認されました。^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 7 ]}

カナグリフロジンは、 2型糖尿病の成人における血糖値を下げるために食事療法と運動療法と併用して使用することが適応となる。また、既知の心疾患を有する2型糖尿病患者における心臓発作、脳卒中、死亡などの主要な心臓関連イベントのリスクを軽減するため、さらに、2型糖尿病および糖尿病性腎症を有する特定の患者における末期腎不全、腎機能悪化、心臓関連死、および心不全による入院のリスクを軽減するためにも使用される。^{[ 8 ]}

カナグリフロジンは、2型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するために使用される抗糖尿病薬です。メトホルミンに次ぐ第3選択薬です。^{[ 9 ]}また、 2019年現在、英国国民医薬品集ではスルホニル尿素薬よりも推奨度が低いとされていますが、米国糖尿病協会と欧州糖尿病学会では、心疾患のある患者にはSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬のいずれかが妥当な第2選択薬であると考えています。^{[ 10 ]}

カナグリフロジンは、単独投与、メトホルミンとの併用、メトホルミンとスルホニル尿素との併用、メトホルミンとピオグリタゾンとの併用、またはインスリンとの併用において、初期HbA _1c値が7.8%から8.1%の場合、 HbA _{1c値を0.77%から1.16%低下させます。メトホルミンに追加した場合、カナグリフロジンはHbA 1c}値を低下させる効果においてシタグリプチンやグリメピリドよりも劣ることはないようですが、HbA _1cを低下させる効果においてはシタグリプチンやグリメピリドよりも優れている可能性があります。血糖値を下げること以外に、心血管系に特有の利点があるかどうかは不明です。^{[ 11 ]}カナグリフロジンはHDLコレステロールに有益な効果をもたらしますが、 LDLコレステロールを増加させ、総コレステロール値に変化をもたらさないことも示されています。^{[ 12 ] [ 13 ]}

証拠によれば、カナグリフロジンは血糖値への好影響に加えて、心臓発作や心不全のリスクも軽減する。^{[ 14 ]}

カナグリフロジンを含むSGLT2阻害薬は、2型糖尿病患者におけるうっ血性心不全による入院や腎疾患の進行の可能性を低下させ、動脈硬化性血管疾患が既知の2型糖尿病患者における脳卒中や心臓発作の可能性を低下させる。^{[ 15 ]}

カナグリフォジンは以下の場合は禁忌です。

• 1型糖尿病
• 糖尿病性ケトアシドーシス^{[ 16 ]}
• 重度の腎機能障害（推定糸球体濾過率 <30 mL/分/1.73 m ²）、末期腎不全^{[ 17 ]}
• 透析を受けている患者^{[ 13 ]}

他のSGLT2阻害薬と同様に、カナグリフロジンは尿路感染症、性器の真菌感染症、口渇^{[ 18 ]}、LDLコレステロールの上昇、排尿量の増加、低血圧のエピソードの発生率増加と関連しています。まれに、カナグリフロジンの使用は、フルニエ壊疽とも呼ばれる会陰部の壊死性筋膜炎と関連しています^{[ 19 ]}。また、糖尿病性ケトアシドーシスのリスクを高める可能性も懸念されています^{[ 20 ]}。

グリフロジン製剤では、心血管系の問題が継続的に懸念されています。^{[ 21 ]}カナグリフロジンの臨床開発プログラムにおける心血管安全性の事前規定エンドポイントは、「主要心血管イベントプラス」であり、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、または入院を要する不安定狭心症の発生と定義されました。このエンドポイントは、カナグリフロジン投与群（18.9%）よりもプラセボ群（20.5%）で多く発生しました。

それにもかかわらず、米国食品医薬品局（FDA）の諮問委員会は、カナグリフロジンの心血管安全性について懸念を表明した。カナグリフロジンを投与された被験者では、プラセボを投与された被験者（0.07%）と比較して、最初の30日間でより多くの心血管イベントが観察された（0.45%）。これは、早期に心血管リスクが増加することを示唆している。さらに、カナグリフロジンを投与された被験者では脳卒中のリスクが増加した。しかし、これらの影響はいずれも統計的に有意ではなかった。別の進行中の研究からの追加の心血管安全性データは、2015年に発表される予定である。^{[ 21 ]}

2015年5月15日、FDAは、カナグリフロジンを含む特定のSGLT2阻害薬が、体内でケトン体濃度が高くなるケトアシドーシスを引き起こす可能性があるとの警告を発しました。FDAは引き続きこの問題を調査しており、患者は医師に相談せずにカナグリフロジンの服用を中止すべきではないと注意を促しています。^{[ 22 ]}

2015年9月10日、FDAはカナグリフロジンの骨折および骨密度低下のリスクに対処するため、医薬品安全性情報を発表しました。骨折に関するラベル上の警告は、すでに副作用の項に含まれていましたが、FDAはプラセボ試験からの新しい情報を反映させるため、警告および注意事項の項に追加しました。FDAは、医療従事者はカナグリフロジンを処方する前に骨折リスク因子を考慮すべきであり、患者は骨折リスク因子を医師に開示すべきであるが、医師に相談せずに薬の服用を中止してはならないと助言しました。^{[ 23 ]}

2015年12月4日、FDAはSGLT2阻害薬に関する別の安全性情報を発表し、カナグリフロジンのラベルに血中酸性度の上昇と尿路感染症に関する新たな警告を追加する必要があることを示しました。^{[ 24 ]}

2016年6月、FDAは2型糖尿病治療薬カナグリフロジン（インボカナ、インボカメット）とダパグリフロジン（ファルシガ、シグデュオXR）の急性腎障害のリスクに関する警告を強化した。^{[ 25 ]}

2016年6月29日に発表された、カナグリフロジンの進行中の心血管アウトカム試験（CANVAS）に関する報告書では、治療期間とともに増加することが判明した骨折リスクの上昇など、新たな安全性の懸念に関する中間結果が明らかになった。^{[ 26 ]}

2016 年 5 月、FDA は、糖尿病治療薬カナグリフロジン (Invokana、Invokamet) で治療を受けた患者において、主に足の指に影響する脚と足の切断が増加したことが判明した臨床試験に関連する安全性の問題を調査すると発表した。^{[ 27 ]} 2017 年 5 月、FDA は、カナグリフロジンが脚と足の切断のリスクを高めるという結論を下した。^{[ 28 ]} FDA は、このリスクを説明するために、カナグリフロジンの薬剤ラベルに枠囲み警告を追加することを義務付け始めた。^{[ 29 ]} 2020 年 8 月、FDA は枠囲み警告の義務付けを撤廃した。^{[ 8 ]}

手術後にケトアシドーシス（体内でケトン体と呼ばれる高濃度の血液酸が生成される重篤な状態）を発症するリスクを軽減するため、FDAはSGLT2阻害薬糖尿病治療薬の処方情報の変更を承認し、予定手術前に一時的に服用を中止することを推奨しました。カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジンはそれぞれ少なくとも3日前から、エルトゥグリフロジンは少なくとも4日前から服用を中止する必要があります。^{[ 30 ]}

ケトアシドーシスの症状には、吐き気、嘔吐、腹痛、倦怠感、呼吸困難などがあります。^{[ 30 ]}

この薬は利尿薬と併用すると脱水のリスクを高める可能性がある。^{[ 31 ]}

カナグリフロジンはグルコースの腎臓からの排泄を増加させるため、1,5-アンヒドログルシトールの腎臓での再吸収を阻害し、血清1,5-アンヒドログルシトールの偽の減少を引き起こします。したがって、カナグリフロジンは、食後血糖値の測定法として血清1,5-アンヒドログルシトール（アッセイの商品名、GlycoMark）を使用することを妨げる可能性があります。^{[ 32 ]}

リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、リトナビルなどのUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）誘導剤との併用療法では、投与量の調整も必要となる。^{[ 3 ]}

これは三菱田辺製薬によって開発され、ジョンソン・エンド・ジョンソンの子会社であるヤンセンによってライセンスに基づいて販売されている。^{[ 38 ]}

2011年7月4日、欧州医薬品庁（EMA）は、欧州議会および理事会のEC規則No. 1901/2006に従い、カナグリフロジン（EMEA-001030-PIP01-10）の小児治験計画を承認し、延期と免除の両方を認めた。^{[ 39 ]} 2013年11月に欧州連合で医療用途として承認された。 ^{[ 5 ]}

カナグリフロジンは2013年3月29日にFDAによって承認され、米国初のSGLT2阻害薬となった。 ^{[ 4 ] [ 40 ]}

カナグリフロジンは2013年9月にオーストラリアで医療用途として承認された。^{[ 6 ]}

• カナグリフロジン/メトホルミン