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| 臨床データ | |
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| 商号 | オングリザ |
| その他の名前 | 477118 型番 |
| AHFS / Drugs.com | 専門家による薬物情報 |
| メドラインプラス | a610003 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口（錠剤） |
| 薬物クラス | DPP-4阻害剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 約 75% (T最大= 2 時間) |
| タンパク質結合 | 無視できる |
| 代謝 | 肝臓（CYP3A4およびCYP3A5） |
| 消失半減期 | 2.5時間（サクサグリプチン）、3.1時間（主な代謝物） |
| 排泄 | 22% (胆管)、75% (尿) |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２ |
| モル質量 | 315.417 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
サクサグリプチンは、オングリザというブランド名で販売されており、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤クラスの経口血糖降下剤（抗糖尿病薬）です。[1] [2]初期の開発はブリストル・マイヤーズ スクイブ社によって単独で行われましたが、2007年にアストラゼネカ社がブリストル・マイヤーズ スクイブ社に加わり、最終的な化合物を共同開発し、薬のマーケティングに協力しました。
2016年4月、米国FDAは心不全のリスク増加に関する警告を追加しました。[3]これは、「サクサグリプチンによるDPP-4阻害は、心不全による入院率を増加させましたが、虚血性イベントの発生率を増加または減少させませんでした。サクサグリプチンは血糖コントロールを改善しますが、糖尿病患者の心血管リスクを軽減するには他のアプローチが必要です。」と結論付けた記事のデータに基づいています。[4]
医療用途
サクサグリプチンは、 2型糖尿病の治療に単独療法として、または他の薬剤との併用療法として使用されます。心臓発作や脳卒中のリスクを低下させる効果はないようでした。[4]ある研究では、心不全による入院リスクはプラセボ対照群の2.8%と比較して3.5%でした。他のDPP-4阻害剤と同様に、HbA1c低下能力は比較的穏やかで、低血糖のリスクは比較的低く、体重増加を引き起こしません。[4] [5]
サクサグリプチンは、2型糖尿病患者を対象とした24週間の試験で、平均HbA1c値（プラセボと比較して）を改善しました。 [6]サクサグリプチンとメトホルミンの併用療法は、サクサグリプチンまたはメトホルミン単独療法よりも効果的でした。[6] 768人の患者を対象とした研究で、スルホニル尿素の用量を増やすかサクサグリプチンを追加することの相対的な利点を評価したところ、併用療法は、試験されたグリベンクラミドの用量を単独で増やすよりも空腹時血糖値に有意に大きな影響を及ぼすことが示されました。[7]
副作用
スルホニル尿素薬を服用している人は低血糖のリスクが高くなります。[8]
3 有害反応は、サクサグリプチン群でプラセボ群よりも多く見られました。表 1: プラセボ対照試験*における有害反応 (治験担当医師の因果関係の評価に関係なく) は、オングリザ (サクサグリプチン錠) 5 mg を投与された患者の 5% 以上で報告され、プラセボを投与された患者よりも多く見られました。[9]
- 5件のプラセボ対照試験には、メトホルミン、チアゾリジンジオン、グリブリドのいずれかを単剤療法として2件、追加併用療法として1件含まれている。表には血糖値救済の有無に関わらず24週間のデータが示されている。[9]
2012 年 2 月、ブリストル マイヤーズ/アストラゼネカは、南アフリカにおけるサキサグリプチンの使用に関する追加の安全性情報を配布しました。添付文書は南アフリカ向けに編集される予定です。禁忌には、サキサグリプチン (または別の DPP4 阻害剤) に対する過敏症の履歴と膵炎が含まれるようになります。南アフリカで自発的に報告された有害事象には、アナフィラキシー、血管性浮腫、急性膵炎などがあります。[医学的引用が必要]
心血管アウトカム試験では、サキサグリプチン治療により心不全による入院リスクがわずかに増加した。[4]サキサグリプチンは重度で障害を引き起こす可能性のある関節痛を引き起こす可能性がある。[10]サキサグリプチンは心不全のリスクを高める可能性がある。[11]
忍容性
臨床試験では、単剤療法と他剤との併用療法はともに一般的に忍容性が良好であった。[6]
膵炎と膵臓がん
DPP-IV阻害剤クラスと膵臓の問題との関連性が提唱されているが、これは主にDPP-IV阻害剤シタグリプチンおよびエクセナチドを含むいくつかのインクレチン模倣薬に関連する症例報告に基づいている。2013年に実施されたDPP-4阻害剤シタグリプチンの研究では、「ラットの膵臓に膵臓がんにつながる可能性のある憂慮すべき変化」が見つかったと報告されている。[12]同じ著者による2番目の論文では、GLP-1阻害剤を服用した臓器提供者の膵臓の前がん病変の増加が報告されている。[13]これらの報告を受けて、米国FDAと欧州医薬品庁はそれぞれ、DPP-IV阻害剤と膵臓がんとの関連性に関するすべての臨床データと前臨床データを独立してレビューした。両機関はニューイングランド医学ジャーナルへの共同書簡で、「両機関は、最近科学文献やメディアで表明されたインクレチン系薬剤と膵炎または膵臓がんとの因果関係に関する主張が現在のデータと矛盾していることに同意します。FDAとEMAは現時点ではそのような因果関係に関して最終的な結論に達していません。検討されたデータ全体は安心感を与えますが、より多くのデータが得られるまで、膵炎はこれらの薬剤に関連するリスクと見なされ続けます。両機関は引き続きこの安全性シグナルを調査します。」と述べています。[14]
膵臓がんを発症した原告がDPP-IV阻害剤やインクレチンががんの発症に原因があったと主張する訴訟が起こされている。[15]
生産
ブリストル・マイヤーズスクイブ社によるサクサグリプチンの合成は、N-Boc-3-ヒドロキシアダマンチルグリシン（2）とメタノプロリンアミド（3）をEDCでアミドカップリングさせることによって行われた。前者は市販されており、後者はN-Boc類似体として入手可能である。プロリンアミド部分はその後、トリフルオロ酢酸無水物で脱水され、加水分解されたトリフルオロ酢酸エステルとしてシアン化物が得られる。Boc保護基を除去し、続いて中和すると、目的の生成物（1）が得られる：[16]
薬理学
サクサグリプチンは、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤と呼ばれる糖尿病治療薬の一種です。DPP-4は、インクレチンホルモンを分解する酵素です。DPP -4阻害剤として、サクサグリプチンはインクレチンホルモンの分解を遅らせ、体内のこれらのホルモンのレベルを高めます。このインクレチンホルモンの増加が、食事に対するインスリン産生の増加や肝臓での糖新生速度の低下など、サクサグリプチンの有益な作用の原因となっています。 [17]
ジペプチジルペプチダーゼ-4の血糖調節における役割は、 GIP [18]とGLP-1 [ 18 ] の分解を介していると考えられています。[19]
インクレチン ホルモンは血糖値の上昇に応じてより活発になり（血糖値の低さに応じては活性が低くなる）、サクサグリプチン単独療法では危険な低血糖（低血糖症）のリスクは低くなります。
ライセンス
2008 年 6 月に、2 型糖尿病の治療におけるサクサグリプチンの新薬申請が FDA に提出されました。この申請は、8 件のランダム化試験を含む医薬品開発プログラムに基づいています。1 件は第 2 相用量範囲 (2.5～100 mg/日) 試験、6 件は第 3 相、24 週間の対照試験で、さらに 12 か月から 42 か月の二重盲検の対照追跡調査が行われました。1 件は 2 年間の追跡調査期間を伴う 12 週間の作用機序試験です。[20] FDAは2009年7月31日、オングリザというブランド名でサキサグリプチンの承認を取得した。[21] サキサグリプチンは2009年12月1日、欧州医薬品庁により欧州連合全域での使用が認可された。 [22] ブリストル・マイヤーズ スクイブは2006年12月27日、大塚製薬に日本での同化合物の独占的開発・商品化権が付与されたと発表した。ライセンス契約に基づき、大塚製薬が開発費のすべてを負担するが、ブリストル・マイヤーズ スクイブは日本で大塚製薬とサキサグリプチンを共同で販売する権利を保持する。[23]さらに、2007年1月11日、ブリストル・マイヤーズ スクイブとアストラゼネカが協力して同薬の開発とその後のマーケティングを完了すると 発表された。 [24]
参考文献
- ^ Augeri DJ、Robl JA、Betebenner DA、Magnin DR、Khanna A、Robertson JG、他 (2005 年 7 月)。「サクサグリプチン (BMS-477118) の発見と前臨床プロファイル: 2 型糖尿病の治療のための、非常に強力で長時間作用型の経口活性ジペプチジルペプチダーゼ IV 阻害剤」。Journal of Medicinal Chemistry。48 ( 15): 5025–5037。doi :10.1021/jm050261p。PMID 16033281 。
- ^ 「ブリストル、武田薬品、ジャヌビアの代替品を提供（更新2）」ブルームバーグ、2008年6月7日。
- ^ 「ヒト用医薬品に関する安全性警告 - サクサグリプチンおよびアログリプチンを含む糖尿病治療薬：医薬品安全性情報 - 心不全のリスク」www.fda.gov 。 2016年4月7日閲覧。
- ^ abcd Scirica BM、Bhatt DL、Braunwald E、 Steg PG、Davidson J、Hirshberg B、et al. (2013年10月)。「2型糖尿病患者におけるサキサグリプチンと心血管アウトカム」。The New England Journal of Medicine。369 ( 14): 1317–1326。doi : 10.1056 /nejmoa1307684。hdl : 10044/1/ 40070。PMID 23992601。S2CID 5080046 。
- ^ Ali S、Fonseca V (2013 年 1 月)。「サクサグリプチンの概要: 安全性と副作用に特に重点を置く」。医薬品安全性に関する専門家の意見。12 (1): 103–109。doi : 10.1517 /14740338.2013.741584。PMID 23137182。S2CID 12634714 。
- ^ abc Dhillon S, Weber J (2009年10月). 「サクサグリプチン」.薬物. 69 (15): 2103–2114. doi :10.2165/11201170-000000000-00000. PMID 19791828. S2CID 243454677.
- ^ 「新薬：サクサグリプチン」。オーストラリアン・プリスクリプター（34）：89-91。2011年6月。2014年2月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2011年6月17日閲覧。
- ^ Salvo F, Moore N, Arnaud M, Robinson P, Raschi E, De Ponti F, et al. (2016年5月). 「ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤のスルホニル尿素への追加と低血糖のリスク：系統的レビューとメタ分析」. BMJ . 353 : i2231. doi :10.1136/bmj.i2231. PMC 4854021. PMID 27142267 .
- ^ abc "Onglyza". RxList . 2012年1月31日閲覧。
- ^ 「2型糖尿病に対するDPP-4阻害剤：医薬品安全性情報 - 重度の関節痛を引き起こす可能性がある」。米国食品医薬品局（FDA）。2015年8月28日。 2015年9月1日閲覧。
- ^ 「FDA医薬品安全性情報：FDAは、サキサグリプチンおよびアログリプチンを含む2型糖尿病薬のラベルに心不全リスクに関する警告を追加」。米国食品医薬品局（FDA）。2017年1月12日。 2020年8月11日閲覧。
- ^ Matveyenko AV、Dry S、Cox HI、Moshtaghian A、Gurlo T、Galasso R、他 (2009 年 7 月)。「2 型糖尿病のヒト膵島アミロイドポリペプチドトランスジェニックラットモデルにおけるシタグリプチンの有益な内分泌効果と有害な外分泌効果: メトホルミンとの相互作用」。糖尿 病。58 ( 7 ): 1604–1615。doi : 10.2337 /db09-0058。PMC 2699878。PMID 19403868。
- ^ Butler AE、Campbell-Thompson M、Gurlo T、Dawson DW、Atkinson M、Butler PC (2013 年 7 月)。「外分泌膵臓異形成が増加し、グルカゴン産生神経内分泌腫瘍の可能性があるヒトにおけるインクレチン療法による外分泌および内分泌膵臓の著しい拡大」。糖尿病。62 ( 7 ) : 2595–2604。doi :10.2337/db12-1686。PMC 3712065。PMID 23524641。
- ^ Egan AG、Blind E、Dunder K、de Graeff PA、Hummer BT、Bourcier T、Rosebraugh C (2014 年 2 月)。「インクレチン系薬剤の膵臓安全性 - FDA および EMA の評価」。The New England Journal of Medicine。370 ( 9): 794–797。doi : 10.1056/ NEJMp1314078。PMID 24571751。
- ^ 「IN RE: INCRETIN MIMETICS PRODUCTS LIABILITY LITIGATION」（PDF）。USJP。米国多地区訴訟司法委員会。2013年8月26日。 2013年8月26日閲覧。
- ^ Scott AS、Gregory SJ、Sergei K、Shelly AR、Truc V、Robert EW (2009)。「新規DPP-IV阻害剤サクサグリプチンの調製」。Org . Process Res. Dev. 13 (6): 1169–1176. doi :10.1021/op900226j.
- ^ “Onglyza”. eMedTV . Clinaero, Inc. 2021年6月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ ab Mentlein R、Gallwitz B、Schmidt WE (1993 年 6 月)。「ジペプチジルペプチダーゼ IV は、胃抑制ポリペプチド、グルカゴン様ペプチド-1(7-36)アミド、ペプチドヒスチジンメチオニンを加水分解し、ヒト血清中でのそれらの分解に関与している」。European Journal of Biochemistry 。214 ( 3 ) : 829–835。doi : 10.1111/ j.1432-1033.1993.tb17986.x。PMID 8100523。
- ^ Ahrén B、Landin-Olsson M、Jansson PA、Svensson M、Holmes D、Schweizer A (2004 年 5 月)。「ジペプチジルペプチダーゼ 4 の阻害により、2 型糖尿病における血糖値が低下し、インスリン レベルが維持され、グルカゴン レベルが低下」。臨床内分泌学および代謝学ジャーナル。89 (5): 2078–2084。doi : 10.1210/jc.2003-031907。PMID 15126524 。
- ^ Frederich R、Alexander JH、Fiedorek FT、 Donovan M、Berglind N、Harris S、他 (2010 年 5 月)。「2 型糖尿病に対するサクサグリプチン医薬品開発プログラムにおける心血管アウトカムの体系的評価」。Postgraduate Medicine。122 ( 3 ): 16–27。doi :10.3810 / pgm.2010.05.2138。PMID 20463410。S2CID 10975424 。
- ^ Telegram (2009年8月2日). 「FDA、2つの地域のメーカーの糖尿病治療薬を承認」 Worcester Telegram & Gazette Corp. 2009年8月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2009年8月2日閲覧。
- ^ 「ONGLYZAの評価報告書」（PDF）。欧州医薬品庁。
- ^ 「ブリストル・マイヤーズ スクイブと大塚製薬、糖尿病治療薬サキサグリプチンの日本における独占ライセンス契約を締結」 (プレスリリース)。ブリストル・マイヤーズ スクイブ。2006 年 12 月 27 日。2006年 12 月 27 日閲覧。
- ^ 「アストラゼネカ、糖尿病治療薬でブリストル・マイヤーズと提携」。デラウェア・ニュース・ジャーナル。AP通信。2007年1月11日。2007年9月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2007年1月11日閲覧。
外部リンク
- 「サクサグリプチン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
- バンティングとUTのベスト糖尿病センター dpp4
