ゲミグリプチン

ゲミグリプチン

臨床データ
その他の名前	LC15-0444
投与経路	経口摂取
ATCコード	A10BH06 ( WHO ) A10BH52 ( WHO ) A10BD18 ( WHO )
法的地位
法的地位	一般的に：℞（処方箋のみ）
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	94% (ネズミ)、73% (犬)、26% (サル)
消失半減期	3.6 時間 (ラット)、5.2 時間 (イヌ)、5.4 時間 (サル)
識別子
IUPAC名 (3 S )-3-アミノ-4-(5,5-ジフルオロ-2-オキソピペリジノ)-1-[2,4-ジ(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7-イル]ブタン-1-オン
CAS番号	911637-19-9 いいえ
パブケム CID	11953153
ドラッグバンク	DB12412 はい
ケムスパイダー	10127461 はい
ユニ	5DHU18M5D6
ケッグ	D10502
チェビ	チェビ:134731
チェムBL	番号: はい
化学および物理データ
式	C 18 H 19 F 8 N 5 O 2
モル質量	489.370 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 O=C1N(CC(F)(CC1)F)C[C@H](CC(N2CCc3c(C(F)(F)F)nc(C(F)(F)F)nc3C2)=O)N
InChI InChI=1S/C18H19F8N5O2/c19-16(20)3-1-12(32)31(8-16)6-9(27)5-13(33)30-4-2- 10-11(7-30)28-15(18(24,25)26)29-14(10)17(21,22)23/h9H,1-8,27H2/t9-/m0/s1 はい キー:ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N はい

ゲミグリプチン（rINN ）は、ゼミグロというブランド名で販売されており、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬（DPP-4阻害薬）クラスの経口抗高血糖薬（抗糖尿病薬）です。 ^[1] DPP-4阻害薬の血糖値低下作用は、主にDPP-4によって不活性化されるGLP-1と胃抑制ポリペプチド（GIP）インクレチンホルモンによって媒介されます。^{[医学的引用が必要]}

ゲミグリプチンは当初、LG ライフ サイエンスによって単独で開発されました。2010 年、Double-Crane Pharmaceutical Co. (DCPC) が LGLS と提携し、最終化合物を共同開発し、中国での医薬品のマーケティングに協力しました。LGLS はまた、2010 年 11 月に、NOBEL Ilac がトルコでゲミグリプチンを開発および商品化する権利を付与されたことを発表しました。^{[引用が必要]}

2011 年 7 月、韓国食品医薬品安全庁(KFDA)に2 型糖尿病治療薬としてのゲミグリプチンの新薬申請 (NDA)が提出されました。2012 年 6 月、KFDA は LG 生命科学の糖尿病治療薬であるゼミグロ (主成分はゲミグリプチン) の製造と流通を承認しました。LG 生命科学は、サノフィ (フランス、パリ) やスタンダール (メキシコ、メキシコシティ) などの多国籍製薬会社と 104 か国を対象にライセンス契約を締結しました。現在、^{ゲミグリプチンはインド}、コロンビア、コスタリカ、パナマ、エクアドルなど 11 か国で承認されており、ロシア、メキシコ、タイでいくつかの臨床試験が進行中です。^{[出典が必要]}

ゲミグリプチンのNDAは2011年7月に韓国食品医薬品安全庁（KFDA）に提出され、2012年6月に承認されました。2012年末までに、ゲミグリプチンは世界で5番目の新しいDPP-4阻害薬糖尿病治療薬であるゼミグロとして韓国で販売される予定です。 ^{[更新が必要]} サノフィ・シンセラボ・インディア・プライベート・リミテッドは、2016年7月にインドで2型糖尿病患者向けの薬ゼミグロ（ゲミグリプチン）の発売を発表しました。ゼミグロは1日1回の経口錠剤です。国際糖尿病連合の糖尿病アトラス2015によると、インドは中国に次いで世界で2番目に多くの成人糖尿病患者を抱えており、患者数は6,910万人で、2040年には14億100万人に増加すると予想されています。インドは東南アジア地域の死亡率の最大の原因であり、糖尿病に起因する死者は100万人です。これらの統計は、糖尿病がインドで急速に潜在的流行病としての地位を獲得しつつあることを示し、病気の管理において長期的なプラス効果を得るには、食事、運動、薬物による治療の遵守と効果的な管理が必要であることを示しています。

DPP-4 は、体全体の細胞表面に存在するセリンプロテアーゼです。血漿中の DPP-4 酵素は、血糖値に応じて腸で生成され、グルコース恒常性の生理的調節に寄与する GLP-1 や GIP などのインクレチンを急速に不活性化します。活性 GLP-1 と GIP は、膵臓ベータ細​​胞によるインスリンの生成と放出を増加させます。GLP-1 は膵臓アルファ細胞によるグルカゴンの分泌も減少させ、肝臓でのグルコース生成を減少させます。しかし、これらのインクレチンは DPP-4 によって急速に切断され、その効果は数分間しか持続しません。DPP-4 阻害剤はグリプチンの切断を阻害し、グルコース依存的にインスリンレベルの上昇とグルカゴンレベルの減少をもたらします。その結果、空腹時および食後血糖値、ならびに HbA1c レベルが低下します。^{[引用が必要]}

·ゲミグリプチンは、DPP-4の可逆的、強力、選択的、競合的、かつ長時間作用型の阻害剤です。

·ゲミグリプチンは、単独療法または他の薬剤との併用療法として、1日1回50mgを経口投与します。食事の有無にかかわらず服用できます。

·腎機能障害または肝機能障害のある患者には用量調整は推奨されません。

·ゲミグリプチンは、メトホルミン、ピオグリタゾン、グリメピリド、CYP3A4阻害剤、ロスバスタチン、イルベサルタンとの薬物相互作用の傾向が低いため、これらの薬剤を併用している患者ではゲミグリプチンの用量調整は必要ありません。

·ゲミグリプチンは、単独療法では HbA1c の平均値をベースラインから 1.24% 低下させ、メトホルミンとの併用療法では 0.8% 低下させます。メトホルミンとの最初の併用療法としてのゲミグリプチンでは、HbA1c のベースラインからの平均低下は 2.8% でした。直接比較すると、メトホルミンと併用したゲミグリプチンでは HbA1c のベースラインからの平均低下は 0.8%、メトホルミンと併用したシタグリプチンでは 0.8% であり、したがってゲミグリプチンの有効性はシタグリプチンと同等であることがわかりました。

·ゲミグリプチンは、薬物治療未経験の2型糖尿病患者に対する初期併用療法として、グリメピリドおよびシタグリプチンとメトホルミンの併用よりも血糖変動の低減に効果的であることが示されました。

·ゲミグリプチンは、単独療法および併用療法の一部として、対照臨床試験において一般的に忍容性が良好です。AE の発生率は、プラセボ群および実薬対照群と概ね同様です。

ゲミグリプチンは、DPP-2、DPP-8、DPP-9、エラスターゼ、トリプシン、ウロキナーゼ、カテプシンGなどの他の重要なヒトプロテアーゼに対して優れた選択性を持つ、競合的かつ可逆的なDPP-4阻害剤（Ki = 7.25 ± 0.67 nM）です。ゲミグリプチンによるDPP-4阻害の速度論は、シタグリプチン（速いオンと速いオフの速度）またはビルダグリプチン（遅いオンと遅いオフの速度）と比較して、速い結合と遅い解離速度によって特徴付けられました。ゲミグリプチンは単回経口投与後急速に吸収され、化合物はラット、イヌ、サルでそれぞれ3.6時間、5.2時間、5.4時間の半減期で消失しました。 ^{[医学的引用が必要]}

ラット、イヌ、サルにおけるゲミグリプチンのバイオアベイラビリティは種によって異なり、それぞれ 94%、73%、26% でした。ラット、イヌ、サルにゲミグリプチンの経口投与後、それぞれ 18 nM、14 nM、4 nM の血漿レベルで、血漿 DPP-4 活性の約 80% の阻害が観察されました。^{[医学的引用が必要]}

食事誘発性肥満モデルにおいて、ゲミグリプチンは、最小有効用量の0.3 mg/kgで用量依存的にOGTT中の血糖変動を減少させ、用量依存的に血糖刺激による血漿GLP-1の増加を促進し、用量1 mg/kgで最大効果に達した。^{[医学的引用が必要]}

DIO マウスに 4 週間経口投与したところ、ゲミグリプチンは最小有効用量 3 mg/kg でHbA1c を有意に低下させました。ビーグル犬では、ゲミグリプチンは単回投与後に活性 GLP-1 を有意に増強し、グルカゴンを減少させ、OGTT 中の血糖変動を減少させました。^{[医学的引用が必要]}

動物実験では、肝臓や腎臓の線維症に良い効果があることが示唆されている。^{[2] [3]}人間の患者に関するデータはまだ確定的ではない。^[4]

単独療法

ゲミグリプチン単独療法の有効性と安全性は、2 件の盲検 プラセボ対照試験と 1 件の盲検実薬対照試験で評価されました。ゲミグリプチンの第 II 相試験 (試験識別子: LG-DPCL002) は、T2DM 患者における用量反応性と最適用量を見つける目的で、1 日 1 回 50、100、200 mg の 3 つの用量で、無作為化、盲検、プラセボ対照、並行群間デザインで実施されました。12 週時点でのベースラインからの HbA1c の平均変化は、50、100、200 mg でそれぞれ –0.98%、–0.74%、–0.78% (プラセボデータで調整した場合、–0.92%、–0.68%、–0.72%) でした。 2型糖尿病患者を対象とした第II相試験で得られた有効用量のうち、50 mg用量は、最大安全域内で、100 mgおよび200 mg用量と同様の有効性を示した。同様の知見が2つの第III相試験から報告された。患者は、24週間、ゲミグリプチン50 mg qd（n=90）またはプラセボ（n=92）を投与されるよう無作為に割り付けられた（試験識別子：LG-DPCL005、ClinicalTrials.gov登録番号：NCT01601990）。プラセボを差し引いたHbA1cのベースラインからの変化は、ゲミグリプチン50 mgで−0.71%（95%信頼区間[CI]、−1.04～−0.37）と報告された。さらに、ゲミグリプチンの長期安全性および有効性を評価するために、28週間の非盲検延長試験が計画された。 LG-DPCL005試験の延長期間への参加に同意した165名の患者のうち、158名（96%）が52週間の治療を完了した。延長期間中、全患者がゲミグリプチン50mg 1日1回のみの治療に切り替えるか、または継続した。この延長期間中のゲミグリプチン50mgの継続治療ではHbA1cのさらなる低下が観察され、52週時点でのベースラインからの平均変化（-0.87%）は依然として臨床的および統計的に有意であった（完全解析セット解析、P<0.0001）。別の盲検化実薬対照第 III 相試験 (試験識別子: LG-DPCL011) では、HbA1c が 7.5% を超える適格患者を、ゲミグリプチン 50 mg を 1 日 1 回とメトホルミン徐放性 (SR) を 1 日 1 回 (n=141)、ゲミグリプチン 50 mg を 1 日 1 回 (n=142)、またはメトホルミン SR を 1 日 1 回 (n=150) にランダムに割り付け、24 週間投与した。24 週間後、ゲミグリプチン単独療法では HbA1c のベースラインからの減少は -1.24% であった。10 件のランダム化対照試験 (1,792 人の患者) のデータを含むメタ分析で、Dutta らは、2 型糖尿病の管理におけるゲミグリプチンの優れた血糖値効果、持続性、安全性を実証した^[5]

メトホルミンとの初期併用療法

このランダム化、盲検化、実薬対照、第 III 相試験 (試験識別子: LG-DPCL011、INICOM 試験、ClinicalTrials.gov 登録番号: NCT01787396) では、HbA1c が 7.5% を超える適格患者が、ゲミグリプチン 50 mg 1 日 1 回 + メトホルミン SR 1 日 1 回 (n=141)、ゲミグリプチン 50 mg 1 日 1 回 (n=142)、またはメトホルミン SR 1 日 1 回 (n=150) にランダムに割り当てられました。2 週目から 6 週目まで、ゲミグリプチン/メトホルミン グループとメトホルミン グループで、メトホルミン SR が最大 500 mg/日から 2,000 mg/日まで段階的に増量されました。24 週目のメトホルミンの平均 1 日投与量は、ゲミグリプチン/メトホルミン グループとメトホルミン グループでそれぞれ 1,699 mg と 1,868 mg でした。ベースラインからの HbA1c の平均変化は、ゲミグリプチン/メトホルミン グループでは –2.06%、ゲミグリプチン グループでは –1.24%、メトホルミン グループでは –1.47% でした (併用療法と単剤療法のすべての比較で P<0.0001)。併用療法とそれぞれの単剤療法グループの間では、HbA1c <7% または <6.5% を達成した割合の差も統計的に有意でした (P<0.0001)。

メトホルミンへの追加

24週間の多国籍ランダム化盲検実薬対照試験（試験識別子：LG-DPCL006、ClinicalTrials.gov登録番号：NCT01602003）は、メトホルミン単独では十分にコントロールされていない2型糖尿病患者（HbA1c、7％～11％）を対象に、進行中のメトホルミン療法に追加したゲミグリプチン50 mgの有効性と安全性を実薬対照（シタグリプチン）と比較評価するために設計されました。 24週後、HbA1cのベースラインからの減少は、ゲミグリプチン25mgを1日2回（bid）投与で0.81%、ゲミグリプチン50mgを1日1回投与で0.77%であり、ベースラインからの最小二乗平均変化の群間差（ゲミグリプチン-シタグリプチン群の各群）は、ゲミグリプチン25mgを1日2回投与で-0.011%、ゲミグリプチン50mgを1日1回投与で0.004%であった。24週目にHbA1c <7%を達成した患者の割合（ゲミグリプチン25mgを1日2回投与群、50%、ゲミグリプチン50mgを1日1回投与群、54.07%）は、シタグリプチン100mgを1日1回投与した場合の結果（48.87%）と同等であった。ゲミグリプチン群における HbA1c 低下の有効性は、年齢 (65 歳未満または 65 歳以上)、性別、2 型糖尿病の罹病期間 (5 年、5 年以上 10 年未満、10 年以上)、ベースラインのボディマス指数 (BMI、25 未満または 25 歳以上) に基づくサブグループ全体で概ね一貫していました。さらに、ゲミグリプチン群では、シタグリプチンと比較して血漿 DPP-4 の阻害が有意に大きくなっていました。この研究は、ゲミグリプチンの長期的な有効性と安全性を評価するために 28 週間延長されました。すべての治療群で、52 週間後にベースラインからの血糖コントロールが臨床的かつ統計的に有意に改善しました (P<0.0001)。ゲミグリプチン 50 mg を 1 日 1 回投与し続けていた患者における HbA1c のベースラインからの減少は –1.06 (95% CI、–1.28 ～ –0.85) でした。

メトホルミンとグリメピリドの追加

この多施設共同、無作為化、盲検化、第 III 相試験 (試験識別子: LG-DPCL010、TROICA 試験、ClinicalTrials.gov 登録番号: NCT01990469) では、血糖コントロールが不十分 (7%≤HbA1c≤11%) な適格患者が、ゲミグリプチン 50 mg qd (n=109) またはプラセボ (n=110) に無作為に割り付けられました。ベースラインの人口統計はグループ間で類似しており (年齢 60.9 歳、BMI 24.9 kg/m2、2 型糖尿病の罹病期間 12.9 年)、ベースライン HbA1c の平均±標準偏差 (SD) はゲミグリプチン グループで 8.12%±0.82%、プラセボ グループで 8.15%±0.89% でした。 24週目に、ゲミグリプチンによるHbA1cの調整平均±標準誤差変化は-0.88%±0.17%（プラセボによる変化-0.01%±0.18%、差-0.87%±0.12%、95% CI、-1.09～-0.64、P<0.0001）でした。

腎機能障害患者に対する追加療法

2型糖尿病におけるRIは、血糖値を下げるために使用できる薬剤を制限し、腎機能を頻繁に監視する必要があります。ゲミグリプチンは、尿/便中排泄と肝代謝のバランスが取れているため、中等度から重度のRI患者で用量調節は必要ありません。この研究では、中等度から重度のRIを伴う2型糖尿病患者におけるゲミグリプチンの有効性と安全性を評価しました。この無作為化盲検並行群間第IIIb相試験（試験識別子：LG-DPCL015、GUARD試験、ClinicalTrials.gov登録番号：NCT01968044）は、12週間のプラセボ対照期間と、その後の40週間の盲検実薬対照延長期間（プラセボからリナグリプチンに切り替え）で構成されていました。中等度または重度のRIを伴う合計132人の患者が、ゲミグリプチン（n=66）またはプラセボ（n=66）を投与されるよう無作為に割り付けられました。インスリンは主な背景療法として使用されました (63.1%)。12 週目に、プラセボ調整後の HbA1c のベースラインからの平均変化は –1.20% (95% CI、–1.53 ～ –0.87、P<0.0001) でした。同様のプロファイルは、他の血糖コントロール パラメータ (空腹時血糖値、グリコアルブミン、フルクトサミン) でも観察されました。

血糖変動への影響

糖尿病における血糖異常の主な要因は、血糖変動と慢性高血糖の持続です。これまでの研究では、DPP-4 阻害剤間の異なる薬力学的プロファイルが、血糖変動に対する異なる影響と関連していることが示唆されています。本研究では、多施設共同、無作為化、実薬対照、並行群間、非盲検、探索的試験を計画し、2 型糖尿病患者を対象に、ゲミグリプチン 50 mg 1 日 1 回とシタグリプチン 100 mg 1 日 1 回、またはグリメピリド 2 mg 1 日 1 回とメトホルミンの初期併用療法の血糖変動に対する有効性と安全性を評価しました (試験識別子: LG-DPCL012、STABLE 試験、ClinicalTrials.gov 登録番号: NCT01890629)。12 週間の治療後、ベースラインからの血糖変動を評価するために、血糖逸脱の平均振幅 (MAGE) と血糖値の SD を使用しました。 12 週目には、DPP-4 阻害剤群 (ゲミグリプチンおよびシタグリプチン) の MAGE はグリメピリド群よりも有意に低かった (それぞれ –43.1、–38.3、–21.7 mg/dL)。さらに、平均血糖値の SD は、シタグリプチン (P=0.023) およびグリメピリド (P=0.0058) と比較した場合、ゲミグリプチン群の患者の方が有意に低かった。

進行中の研究

LG Life Sciences では、インスリン（メトホルミンの有無にかかわらず）との併用療法としての有効性と安全性を評価する臨床試験（ClinicalTrials.gov 登録番号: NCT02831361）、第 III 相臨床試験で T2DM および脂質異常症の患者におけるゲミグリプチンとロスバスタチンの固定用量配合剤の有効性と安全性を評価する臨床試験（ClinicalTrials.gov 登録番号: NCT02126358）、およびロシアの T2DM 患者におけるビルダグリプチンと比較したゲミグリプチンの有効性と安全性を評価する臨床試験（ClinicalTrials.gov 登録番号: NCT02343926）がいくつか積極的に進行中です。

• ジペプチジルペプチダーゼ-4
• ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤の開発

• 「ゲミグリプチン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。