デュラグルチド

デュラグルチドは、トルリシティという商品名で販売されており、^{[ 7 ]}食事療法と運動療法と併用して2型糖尿病の治療に使用される薬剤です。 ^{[ 8 ] [ 9 ]}この薬剤は、2型糖尿病の成人および10歳以上の小児によく処方されます（引用）。血糖値を改善するために、食事療法と運動療法と併用して使用されます。また、米国では、確立された心血管疾患または複数の心血管リスク因子を有する2型糖尿病の成人における、死亡、心臓発作、または脳卒中などの主要な心血管イベントの減少にも承認されています。^{[ 10 ]} 10歳未満の小児の血糖値を下げるのに有益、安全、または効果的であるかどうかはまだわかっていません。^{[ 11 ]}

トルリシティは、腹部、太もも、または上腕の皮下に週1回注射して服用します。この薬は処方箋が必要で、5mg注射あたり0.75mg、1.5mg、3mg、または4.5mgのプレフィルド単回投与ペンとして提供されます。^{[ 11 ]}投与日はいつでも、食事の有無にかかわらず服用できます。投与時に最もよく見られる副作用は、吐き気、下痢、嘔吐、腹痛、食欲不振です。^{[ 7 ]}

デュラグルチド注射液は、インクレチンミメティクスと呼ばれる薬剤のクラスに属し、ヒトIgG4のFcフラグメントに共有結合したGLP-1(7-37)からなるグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1作動薬）です。GLP -1は、血糖値（血糖）を正常化するホルモンです。^{[ 12 ]}血糖値が高いときに膵臓が適切な量のインスリンを放出するのを助けることで作用します。インスリンは、血液中の糖を他の体組織に移動させ、そこでエネルギーとして利用されるようにします。デュラグルチドはまた、胃の排出を遅らせ、食欲を減退させ、体重減少を引き起こす可能性があります。^{[ 12 ]}

米国食品医薬品局（FDA）は、2014年9月にデュラグルチドの米国での使用を承認しました。^{[ 7 ] [ 13 ]} 2014年11月には欧州連合での使用が承認されました。^{[ 6 ]} 2023年には、米国で63番目に多く処方された薬となり、1000万件以上の 処方箋がありました。^{[ 14 ] [ 15 ]}

この化合物は、2型糖尿病の成人において、食事療法と運動療法に加えて血糖コントロールを改善する目的で適応されます。デュラグルチドは、1型糖尿病患者または糖尿病性ケトアシドーシス患者の治療には適応されません。これらの問題は、膵島細胞がインスリンを産生できないことが原因で発生し、デュラグルチドの作用の1つは、機能している膵島細胞を刺激してより多くのインスリンを産生させることであるためです。デュラグルチドは、単独で使用することも、2型糖尿病の他の薬剤、特にメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、および食事と同時に服用するインスリンと併用することもできます。^{[ 16 ]}

 この薬剤の第3相臨床試験プログラムでは、0.75 mgと1.5 mgの投与量でヘモグロビンA1cが約1%低下し 、平均で約5ポンドの体重減少が認められました。2020年に承認されたより高用量の3.0  mgと4.5  mgでは、ヘモグロビンA1cの低下が1.5%に近く、体重減少もわずかに大きくなりました。^{[ 13 ]}

^{REWIND [ 17 ]}が実施した別の研究では、9901 人の低リスク集団が登録され、そのうち 3 分の 1 は心血管イベントの既往歴がありませんでした。これらの患者は、デュラグルチド 1.5 mg を週 1 回投与する群とプラセボ群に無作為に割り付けられ、中央値 5.4 年間追跡されました。この研究の結果、デュラグルチドは MACE を 12% 減少させ (HR 0.88、95% CI 0.79-0.99)、複合腎アウトカムの相対リスクを 15% 減少させました。(出典)

2017年のメタ分析では、GLP-1アゴニストまたはDPP-4阻害薬による治療が2型糖尿病患者の全死因死亡率を増加させるという示唆は支持されなかった。^{[ 18 ] [ 19 ]}

最も一般的な副作用には、消化不良、食欲不振、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢などの胃腸障害が含まれます。^{[ 20 ]} 2型糖尿病患者におけるデュラグルチド単剤療法とメトホルミンの有効性および安全性を検出する52週間の二重盲検試験では、最も一般的な副作用は吐き気、下痢、嘔吐でした[20]。一部の患者では、急性膵炎（症状には、持続的な重度の腹痛があり、時には背中に放散し、嘔吐を伴う）、低血糖、腎機能障害（場合によっては血液透析が必要になる）などの重篤な副作用が発生する可能性があります。スルホニル尿素剤またはインスリンと併用すると、低血糖のリスクが高まります。^{[ 21 ] [ 22 ]}

より深刻な副作用には以下のようなものがあります: ^{[ 12 ]}

• 左上腹部または中央部から始まり、背中に広がることもある持続的な痛み
• 嘔吐
• じんましん、発疹、かゆみ
• 呼吸困難または嚥下困難
• 唇、舌、顔、または喉の腫れ
• 視覚の変化
• 心拍数の増加
• めまいや失神
• 上腹部の痛み、発熱、皮膚や目の黄疸、または粘土色の便

デュラグルチドのその他の副作用として、心拍数のわずかな平均増加、収縮期血圧のわずかな低下、膵酵素の増加が報告されている。^{[ 23 ]}また、この薬剤の使用に関連して髄様甲状腺癌のリスクがある可能性もある。 ^{[ 24 ]}

デュラグルチドは、髄様甲状腺癌の家族歴のある患者、または多発性内分泌腫瘍症候群2型の患者には服用すべきではありません。また、デュラグルチドまたはその成分に対する重篤な過敏症の既往歴がある場合にも服用すべきではありません。^{[ 25 ]}

デュラグルチド注射は、髄様甲状腺癌を含む甲状腺腫瘍の発症リスクを高める可能性があります。デュラグルチド注射はラットに甲状腺腫瘍を引き起こしましたが、この薬剤がヒトの腫瘍リスクを高めるかどうかは不明です。デュラグルチドの服用を検討している場合は、家族に多発性内分泌腫瘍症候群2型または甲状腺癌の既往歴がある人がいる場合は医師に伝えてください。以下の症状が現れた場合は、直ちに医師に連絡してください：首のしこりや腫れ、声のかすれ、嚥下困難、息切れ^{[ 12 ]}

また、この化合物は、有効成分または製品のいずれかの成分に対して過敏症のある被験者には禁忌である。 ^{[ 25 ]}

デュラグルチドはグルカゴン様ペプチド1受容体に結合し、胃内容排出を遅らせ、膵臓β細胞からのインスリン分泌を増加させます。同時に、この化合物は膵臓のα細胞を阻害することでグルカゴン分泌の亢進を抑制します。グルカゴンは糖尿病患者では不適切に上昇することが知られています。GLP-1は通常、食事に応じて消化管粘膜のL細胞から分泌されます。 ^{[ 26 ]}

デュラグルチドの安全性と有効性は、2型糖尿病患者3,342名がデュラグルチドを投与された6つの臨床試験で評価されました。デュラグルチドを投与された被験者では、HbA1c値の低下（ヘモグロビンA1cは血糖コントロールの指標）が観察され、血糖コントロールの改善が認められました。^{[ 7 ]}

米国食品医薬品局（FDA）は、リスク評価および軽減戦略（REMS）^{[ 7 ]}を付してデュラグルチドを承認し、イーライリリー社にトルリシティの承認を与えた。^{[ 7 ]} REMSは、イーライリリー社が医師に対し、この薬剤に関連する膵炎のリスクおよび髄様甲状腺癌の潜在的なリスクを認識させるために講じる一連の措置から構成されている 。^{[ 24 ]}

2020年、FDAは、血糖降下作用と体重減少効果の改善を示したAWARD-11試験の結果に基づき、この薬剤の3.0mg と4.5mgの2つの高用量を承認した。 ^{[ 27 ]} 

• 臨床試験において膵炎が報告されています。膵炎が認められた場合、または確認された場合は使用を中止してください。膵炎の既往歴のある患者には、他の治療法を検討する必要があります。
• インスリン分泌促進薬またはインスリンとの併用時に低血糖が報告されているため、低血糖のリスクを軽減するためにインスリンの使用量を減らすことを検討してください。
• アナフィラキシー反応や血管性浮腫などの過敏症反応が発現しています。この場合は、トルリシティ/デュラグルチドの投与を中止し、医師の診察を受けてください。
• 急性腎障害、腎機能障害のある患者の腎機能モニタリング、および重篤な胃腸反応の報告
• 重度の胃腸疾患のある方は、使用により重度の胃腸反応が起こる場合があるので注意してください。

（ソース）

• セマグルチド