ナトリウム結合モノカルボキシレートトランスポーター1

SLC5A8
識別子
エイリアス	SLC5A8、AIT、SMCT、SMCT1、溶質キャリアファミリー5メンバー8
外部ID	オミム：608044; MGI : 2384916;ホモロジーン: 64832;ジーンカード：SLC5A8; OMA :SLC5A8 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体12（ヒト）[1] バンド 12q23.1-q23.2 始める 101,155,493 bp [1] 終わり 101,210,238 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体10（マウス）[2] バンド 10|10 C1 始める 88,721,854 bp [2] 終わり 88,765,377 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 鼻粘膜の嗅覚領域 甲状腺 甲状腺の左葉 甲状腺の右葉 睾丸 人間の腎臓 右副腎 左副腎皮質 右副腎皮質 腎皮質 トップの表現 左結腸 近位尿細管 嗅上皮 右腎臓 耳下腺 人間の腎臓 涙腺 結膜円蓋 回腸 腸絨毛 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 トランスポーター活性 モノカルボン酸膜トランスポーター活性 受動膜透過輸送活性 共輸送体活性 有機酸：ナトリウム共輸送活性 乳酸膜輸送活性 プロピオン酸膜輸送活性 短鎖脂肪酸膜トランスポーター活性 膜貫通輸送体の活性 モノカルボキシレート：ナトリウム共輸送活性 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 細胞膜 細胞外エクソソーム 頂端細胞膜 膜 生物学的プロセス イオン輸送 ナトリウムイオン輸送 アポトーシスの過程 膜輸送 モノカルボン酸輸送 ニコチンアミドリボシドサルベージ経路によるNAD生合成 輸送 プロパノエート輸送 短鎖脂肪酸の輸入 乳酸膜輸送 有機酸膜輸送 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 160728 216225 アンサンブル ENSG00000262217 ENSG00000256870 ENSMUSG00000020062 ユニプロット Q8N695 翻訳: RefSeq (mRNA) NM_145913 NM_145423 RefSeq (タンパク質) NP_666018 NP_663398 場所 (UCSC) 12 章: 101.16 – 101.21 Mb 10 章: 88.72 – 88.77 Mb PubMed検索 [3] [4]
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ナトリウム結合モノカルボキシレートトランスポーター1（すなわち、SMCT1）およびナトリウム結合モノカルボキシレートトランスポーター2（すなわち、SMCT2）は、溶質キャリアファミリーの細胞膜 輸送タンパク質です。これらは、特定の短鎖脂肪酸（すなわち、SC-FA）のアニオン形態（共役塩基を参照）と結合したナトリウム陽イオンを、細胞膜を介して細胞の外側から内側に輸送します。たとえば、プロピオン酸（すなわち、CH
₃中国語
₂CO の
₂H）のアニオン「プロピオン酸」形態（すなわち、CH
₃中国語
₂CO の⁻
₂^{) はナトリウム陽イオン (Na +} )とともに細胞外液からSMCT1 発現細胞の細胞質に共輸送されます。^[5] モノカルボキシレートトランスポーター(MCT) も溶質キャリアファミリーの輸送タンパク質です。これらは、プロトン陽イオン (H ⁺ )とともにさまざまな化合物の陰イオン形態を細胞内に共輸送します。^[6] 14 個の MCT のうち 4 個、すなわちSLC16A1 (すなわち MCT1)、SLC16A7 (すなわち MCT22)、SLC16A8 (すなわち MCT3)、およびSLC16A3 (すなわち MCT4) は、SMCT が細胞内に輸送するのと同じ SC-FA 陰イオンの一部を輸送します。^{[7] [8]} SC-FA は輸送タンパク質とは無関係に細胞内に拡散しますが、組織で通常発生するレベルでは、はるかに大量の SC-FA が SC-FA トランスポーターを発現する細胞に運ばれます。^{[5] [6]}

ヒトのSMCT1およびSMCT2タンパク質は、通常、それらの生成を担う遺伝子の名前、すなわちそれぞれSLC5A8およびSLC5A12で呼ばれる。^[9] SMCT1のヒト遺伝子、すなわちSLC5A8遺伝子は、染色体12の「q」（すなわち長い）腕の23.1の位置に位置する（12q23と表記）。^[5] SMCT2の遺伝子、すなわちSLC5A12遺伝子は、 11番染色体の「p」（すなわち短腕）の14.2番目の位置にあります（染色体11p14.2と表記されます）。^[10] SMCT1およびSMCT2タンパク質は、それぞれ618（https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q8N695/entry）および618 ^[10] アミノ酸で構成され、アミノ酸レベルで57％の同一性があります。^[9]（動物タンパク質は、ヒトタンパク質と同様に、ここではSMCT1およびSMCT2と呼ばれ、その遺伝子はそれぞれSlc8a5およびSlc5a12と呼ばれます。）SMCT1と比較して、SMCT2に関する研究報告ははるかに少ないです。^[8]

SC-FA は、食事と、おそらくもっと重要なのは腸内細菌からの放出という 2 つの供給源から生じます。腸内の SC-FA は腸壁に拡散し、SMCT1 保有細胞に入り、血液中に拡散します。これらの SA-FA は、腸壁内および体全体の細胞のエネルギー源となります。^[11]吸収された SC-FA は、SC-FA受容体 2 、遊離脂肪酸受容体 3、またはヒドロキシカルボン酸受容体 2のいずれかを発現する体全体の細胞のさまざまな機能も刺激します。(SC-FA によるこれらの受容体の活性化によって誘発される機能については、遊離脂肪酸受容体 2 の機能、遊離脂肪酸受容体 3 の機能、およびヒドロキシカルボン酸受容体 2 の機能を参照してください。) ^{[12] [13] [14]} SMCT1 は、栄養効果と広範囲の刺激効果を持つ腸内の SC-FA を取り込むように機能します。^[15] SMCT1には他の機能もあります。腎臓^[16]と唾液腺^[15]のSMCT1発現細胞は、それぞれ尿と唾液中のSC-FAを回収します。これらは、そうでなければ無駄に廃棄されるでしょう。さらに、細胞内に侵入したSC-FAは、3つのSC-FA受容体とは独立して細胞応答を誘発するシグナル伝達経路を活性化することができます。 ^[17]これは、腎臓細胞中の高レベルのSMCT1が糖尿病性腎疾患を改善する能力の基礎となるメカニズムであると思われます。^{[18]これはまた、}乳がん、膵臓がん、肺がん、脳がん、甲状腺がん、胃がん、前立腺がん、頭頸部がんの発生や進行を抑制する高レベルのSMCT1の明らかな能力の基礎となる可能性があります。しかし、これらの抗癌効果は、主に、これらの癌組織の正常細胞と比較して、癌細胞はSMC​​T1タンパク質の形成を指示するメッセンジャーRNA（すなわちmRNA）の発現レベルが低いことを発見した研究に基づいています。これらの研究のほとんどは、SMCT1タンパク質のレベルを測定せず、SMCT1 mRNAレベルに基づいてレベルを推測しました。^{[11] [19] [20] [21]}研究では、mRNAのレベルとそのタンパク質の関係は大きく異なる可能性があること、つまり、SMCT1 mRNAレベルが必ずしもSMCT1タンパク質レベルの良い指標ではないことが示されています。^[22]この結果と、結腸がんおよび膵臓がんに関する研究での矛盾する結果は、これらのがんにおける SMCT1 タンパク質の役割についてさらなる調査が必要であることを示しています。

SMCT1 mRNAやタンパク質を発現している細胞や組織には、ヒト、マウス、^[23]およびラットの腸骨および結腸の腸管上皮細胞（すなわち、単純円柱 上皮細胞） 、 ^[24]マウスの骨格筋、[ ^25]マウス、ラット、ウサギ、^[9]およびヒトの近位尿細管のS2およびS3セクションの腎刷子縁細胞と髄質の細胞、^[18]マウスの唾液腺の細胞、 ^{[15]マウスとラットの脳のさまざまな領域の}ニューロンとラット脳のアストロサイト、^{[26]マウスの眼の}神経節細胞層、内顆粒層、内網状層、外網状層、光受容体内節、および網膜色素上皮の細胞などがあります。^[27]下記の癌研究で示されているように、ヒト、マウス、ラット、および/またはウサギは、正常な乳房、膵臓、肺、脳、甲状腺、胃、前立腺、および特定の頭頸部組織でSMCT1 mRNAおよび/またはタンパク質を発現しています。^{[11] [19] [20]}

SMCT1が細胞内に輸送するSC-FAには、酪酸、プロピオン酸、乳酸、酢酸、^{[5] [9]} ピルビン酸、^[9]およびβ-ヒドロキシ酪酸のアニオン形態が含まれる。^[11] SMCT1はまた、ナイアシン^[9]、環状アミノ酸 ピログルタミン酸^[5] 、安息香酸^[11]、およびジクロロ酢酸、ブロモピルビン酸、メサラジン（5-アミノサリチル酸とも呼ばれる）^[5] 、サリチル酸^[11]およびβ-ヒドロキシβ-メチル酪酸^[28]などの薬理学的および治療的薬物のアニオン形態を輸送する。この輸送は、少なくとも2つのNa ⁺カチオンと1つのカルボキシレートを含むアニオン化合物が細胞内に通過する電気発生共輸送プロセスである。 ^[5] SMCT2も同様に上記のSC-FA酸を細胞内に輸送するが、その親和性はSMCT1よりも低い。^{[7] [9]}イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬はSMCT1に結合するが、SMCT1によって輸送されることはない。しかし、これらの結合は、アニオン性SC-FAの結合を阻害し、それによってSMTC1が通常細胞内に輸送する他のアニオン性化合物の輸送も阻害すると考えられる。^[11]（以下、SMCT1によって輸送される薬剤の酸名は、実際に細胞内に入るのはアニオン型であるという理解のもとで使用される。）

消化管内の細菌は、酪酸、プロピオン酸、乳酸、酢酸、^[5]、β-ヒドロキシ酪酸^[29]など、様々な SC-FA を生成して放出します。これらの細菌によって放出された SC-FA は、宿主の食事中のものと同様に、腸壁に拡散し、そこで SMCT1 を発現する細胞に輸送されます。 ^[5] SMCT1 発現細胞は、小腸の遠位端から結腸の遠位端までの腸上皮に存在します。 ^{[23] [30]}げっ歯類とヒトの研究によると、輸送された SC-FA は、1)内皮細胞によってエネルギーとして代謝され、腸壁内の特定の白血球を刺激します。2)門脈系に拡散して肝細胞に入り、エネルギーとして使用するか、より長鎖の脂肪酸に変換して貯蔵します。^{[23] [31]} 3 )肝臓から全身循環に移行し、そこでエネルギーとして機能し、上記の3つのSC-FA受容体のいずれかを発現する細胞の幅広い機能を調節します。^{[12] [13] [14]}

ある研究では、マウスの腎皮質近位尿細管と髄質、およびウサギの腎刷子縁で SMTC1 mRNA が検出されました。ウサギの腎臓刷子縁から分離された小胞は乳酸を活発に取り込み、間接的な研究に基づいて、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの他の短鎖脂肪酸も取り込みました。^[16] 2 番目の研究では、マウスの腎皮質、尿細管、髄質で SMTC1 タンパク質と mRNA が検出されました。この研究では、Slc8a5遺伝子のノックアウトにより SMCT1 を欠損したマウスでは、尿中の乳酸値が大幅に増加することも示されました。この研究は、マウスの尿から乳酸とおそらく他の短鎖脂肪酸を吸収するために SMCT1 タンパク質が腎臓に不可欠であることを示しています。^{[15] [16]}しかし、マウスにおけるSlc8a5遺伝子ノックアウト研究では腎臓障害は検出されなかった。^[15]

さらなる研究で、糖尿病性腎疾患の患者から採取した腎生検標本の近位尿細管の刷子縁で SMTC1 タンパク質が検出されました。これらの患者の腎生検における SMCT1 タンパク質のレベルは、腎臓がん (このがんは分析に付随して発生したものと考えられました) の患者の正常腎組織の生検におけるレベルよりも 78.6% 低かったです。この研究ではまた、ストレプトゾトシン誘発性2 型糖尿病および関連する糖尿病性腎疾患のマウスモデルにおいて、1) 2 型糖尿病マウス (T2D マウス) は、対照マウスよりも腎臓の SMCT1 mRNA レベルが低かったこと、2)尿細管のSlc5a8遺伝子がノックアウトされ、したがって SMCT1 タンパク質を欠くT2D マウスは、この遺伝子がノックアウトされていない T2D マウスよりもはるかに重篤な腎疾患を発症したことも判明しました。3) Slc5a遺伝子を含むアデノ随伴ウイルスベクターを導入した2型糖尿病マウスは、SMCT1の発現レベルが上昇し、腎疾患が著しく改善した。4 ) 1,3-ブタンジオール（肝臓でβ-ヒドロキシ酪酸に変換される）を経口投与された2型糖尿病マウスは、未治療のマウスよりも腎臓の損傷が少なかった。^[18] 5 )糖尿病患者100名を対象とした研究では、血清中の酢酸または酪酸レベルが高いほど、糖尿病関連腎疾患になる可能性が低いことがわかった。^[32]これらの知見は、腎臓のSMTC1レベルが低いことが、2型糖尿病のマウスおよびヒトの腎臓の重篤な損傷と関連していることを示している。SC-FAであるβ-ヒドロキシ酪酸に変換される1,3-ブタンジオールは、マウスの糖尿病関連腎疾患を改善した。^[18]また、血清中の酢酸または酪酸レベルが高い糖尿病のヒトは、糖尿病関連腎疾患になる可能性が低かった。^[32]この研究は、糖尿病患者をSC-FAで治療することで糖尿病の発症リスクが軽減されるか、また糖尿病に伴う腎臓障害に効果的な治療法となるかを判断するために、今後の研究を行う必要があることを示唆している。^{[18] [32]}

ある研究では、マウスの耳下腺の介在管と腺房、および顎下腺の腺房の細胞で SMTC1 タンパク質が発現していることが示されています。ピロカルピン誘発唾液分泌試験で評価したところ、 Slc5a8遺伝子ノックアウトマウスの唾液中の乳酸濃度は、通常のマウスと比較して有意に高かった。これらの知見は、マウスの唾液腺細胞中の SMCT1 が、唾液からの乳酸およびおそらく他の SC-FA の再吸収を媒介していることを示しています。^[15]この関係は、腎臓による尿中 SC-FA の取り込みに見られる関係と類似しているようです。

マウスの骨格筋細胞におけるSMCT1の機能は研究されていないが、乳酸の処理に役割を果たしている可能性が示唆されている。安静時の骨格筋細胞は乳酸を積極的に取り込み、エネルギー源として利用する。SMCT1はこれらの細胞へのこのエネルギー源の供給に寄与している可能性がある。^[25]

デキストラン硫酸ナトリウム誘発性炎症性 大腸炎のマウスモデルにおいて、Slc5a8遺伝子ノックアウトマウスとコントロールマウスに、腸内SC-FA濃度を低下させる食事を摂取させた。Slc5a8遺伝子ノックアウトマウスは、コントロールマウスに比べて、はるかに重篤な大腸炎と、潜在的に前癌状態の結腸ポリープの数が多くなった。この差は、通常の食事を摂取したマウスではそれほど顕著ではなかった。これらの知見は、1)このマウスモデルでは、主に腸内SC-FA濃度が低い条件下で、腸内SC-FAの吸収により結腸の炎症とポリープ形成が抑制されること、2)このマウスモデルで大腸炎を抑制するためには、腸内SC-FA濃度が低いときにSMCT1が必要であること、^[33]、3)腸内濃度が正常なときのSC-FAの吸収には、SMCT1に加えて他のSC-FAトランスポーターが関与している可能性があることを示している。^{[5] [33]}いくつかの研究では、潰瘍性大腸炎またはクローン病型の大腸炎を患う人は、健康な人と比較して、腸内のSC-FA産生細菌の数が減少し、それによってSC-FAのレベルが低下していることが報告されています。^[23]最近の研究では、潰瘍性大腸炎の治療にプロバイオティクス（腸内のSC-FAのレベルを上昇させる）を使用した公開済みの対照試験がレビューされました。この研究では、プロバイオティクスが臨床寛解率を高め、患者の臨床症状を改善するという証拠の確実性は低いことがわかりました。これらの反応の大きさは、潰瘍性大腸炎の治療に一般的に使用される薬剤である5-アミノサリチル酸によって達成されるものと同等でした。この薬剤をプロバイオティクスと組み合わせて使用​​すると、どちらかの薬剤を単独で使用した場合よりも寛解率が上昇するように見えました。[ 34 ^]別の研究では、少数の患者（成人46人）を対象に実施された2つの対照試験を評価しました。^{[34]しかし、}英国栄養士会が任命した専門家委員会は、プロバイオティクスを服用するよう無作為に割り当てられた356人の患者とプラセボを服用するよう無作為に割り当てられた311人の患者を分析した。委員会は、通常の抗大腸炎薬と一緒にプロバイオティクスを服用した軽度活動性クローン病の患者は寛解率が上昇したと結論付けた。この推奨の根拠となったデータは、中程度の質と評価された。^[35]これらの知見は、マウスの大腸炎の抑制にSMCT1タンパク質が特に腸内SC-FSレベルが低い場合に寄与することを示唆しており^[33]、また、前述の2種類のヒト大腸炎の寛解に寄与する可能性がある。しかし、マウスの知見とは異なり、ヒトのSMCT1保有腸細胞は腸内SC-FAレベルが低い場合、これらの疾患の寛解を誘導できないことも示唆している。^{[35] [36]}

大腸がん: 2003年にLiら^[37]は、SMCT1 mRNAはヒトの正常大腸組織に存在するが、64のヒト大腸がん組織のうち38組織(59%)、培養された大腸がん細胞株31のうち23細胞(74.1%)には存在しないと報告した。(この研究ではSMCT1タンパク質レベルは測定していない。) ヒト大腸がん組織および選択された細胞株におけるSMCT1 mRNA発現の消失は、 SMCT1遺伝子のエクソン1のCpG部位の過剰メチル化と密接に関連しており、この位置には、この遺伝子の転写を開始してSMCT1 mRNAおよびタンパク質を形成する推定領域が含まれている。^[38]（CpG部位は、シトシンヌクレオチド（すなわち「C」）とそれに続くグアニンヌクレオチド（すなわち「G」）がDNAの5'→3'方向に沿った塩基の線形配列で繰り返されるDNA領域である。）この過剰メチル化は、DNA（シトシン-5）メチルトランスフェラーゼ1（すなわち、DNM1）という酵素によって行われた。 ^[39] DNM1は、近くの遺伝子の発現を制御するCpG部位でシトシンをメチル化して5-メチルシトシンを形成する。このような過剰メチル化が腫瘍抑制遺伝子で発生すると、通常、その遺伝子の発現が阻害され、それによってこれらの遺伝子によって抑制されるはずの癌が促進される。^{[40]この研究は、} SLC5A8遺伝子が大腸癌の発達を阻害する働きをするSMCT1タンパク質の形成を誘導し、したがってSLC5A8遺伝子が腫瘍抑制遺伝子であることを示唆した。 ^{[5] [19] [37]}デュークス分類ステージC（局所進行リンパ節陽性だが遠隔転移なし）大腸がんと診断された113人の患者を対象とした研究では、SMCTタンパク質（SMCT1タンパク質であると推定される）の発現レベルが高い腫瘍を持つ患者で生存期間が有意に長かった。^[41]この研究では、SMCT1タンパク質がヒトの大腸がんの発症を抑制し^{[5] [37]}、遠隔組織に転移していないヒトの大腸がんの進行を遅らせると結論付けられた。^[41]しかし、別の研究では、1）Slc5a8遺伝子ノックアウトマウスは20か月の観察期間中に大腸がんを発症せず、2） 3 つの大腸がん形成モデル、すなわち、アゾキシメタンまたはデキストラン硫酸のいずれかの大腸がん誘発物質で治療されたマウス、または腺腫性大腸ポリポーシス遺伝子の変異により遺伝的にがんを発症しやすいマウス、すなわちApc ^mimマウスにおいて、Slc5a8 遺伝子ノックアウトマウスと対照マウスの間で形成された腫瘍の数に違いはなかった。したがって、SMCT1 タンパク質の完全な欠如は、マウスの「自然発生的」に発症した大腸がんに対する感受性を増大させず、3 つの大腸がんモデルにおいて、マウスの大腸がん発症におけるSlc5a8遺伝子の役割に疑問を投げかけるものではなかった。この研究では、これらのがんモデルのマウスは、大腸がんの発症を抑制する SMCT1 以外の SC-FA トランスポーターを有していた可能性があることが明らかになった。これらの問題を解決するには、さらなる研究が必要である。^[15]

乳がん: 30 個のヒト乳がん腫瘍のうち 27 個で、隣接する正常乳房組織と比較して SMCT1 mRNA レベルが低下していました。この低下は、エストロゲン受容体陽性、エストロゲン受容体陰性、およびトリプルネガティブ乳がんにおいて発生しました。同様に、培養されたMCF7、T47D、および ZR75.1 ヒト乳がん細胞は、ヒト非癌培養乳房上皮 HMEC 細胞、乳房上皮 HBL100 細胞、および (男性)包皮MCF10A 細胞と比較して、はるかに低いレベルの SMCT1 mRNA を発現していました。MCF7 細胞に SMCT1 をコードするcDNAを導入して SMCT1 を発現させると、細胞死プログラムによって細胞が死滅し、アポトーシスが起こりました。この進行は、これらの細胞がピルビン酸またはプロピオン酸などの細胞外 SC-FA を取り込むことに依存していました。 （SMCT1タンパク質はこの研究では測定されなかった。）この研究では、SMCT1タンパク質は上記のタイプのヒト乳がんを抑制する働きがあると結論付けられた。^[42]ヒト乳がんMCF10A細胞とこの細胞株から派生した腫瘍形成細胞株、すなわち非癌性正常MCF10A1、前癌性MCF10AT1k.cl2、乳管癌MCF10CA1h、浸潤性MCF10CA1a.cl1乳がん細胞の研究では、SLC5A8遺伝子の不活性化は、非癌性細胞が浸潤性癌細胞に進行する初期の必要なイベントであると結論付けられた。この研究は、 SLC585遺伝子が腫瘍抑制遺伝子であるという説を裏付けた。 ^[17]

子宮頸がん: 子宮頸がん患者 58 名を対象とした研究では、がん性子宮頸部組織における SMCT1 mRNA の平均レベルが、隣接する非がん性子宮頸部組織よりも有意に低いことが分かりました。また、SMCT1 mRNA レベルは、3 つのヒト子宮頸がん細胞株 (HeLa、abd、CaSki 細胞) およびヒト子宮がん細胞株 (SiHa 細胞) でも、正常なヒト子宮頸部上皮細胞よりも低かったです。SLC5A8遺伝子発現プラスミドを導入した培養 SiHa 細胞の増殖は、ネガティブ コントロール プラスミドを導入した SiHA 細胞よりも有意に低かったです。SCL5A8 遺伝子発現プラスミドを導入した SiHa 細胞の増殖率が低いのは、がん細胞におけるアポトーシスの発生と関連していました (SMCT1 タンパク質はこの研究では測定されませんでした)。この研究では、SMCT1 タンパク質は、がん細胞のアポトーシス率を高めることで、少なくとも部分的にはヒト子宮頸がんを抑制する働きがあると結論付けられました。^[43]

膵臓がん： 10人の膵臓がん患者はSMCT1 mRNAの発現レベルが低いか、発現しなかったが、これらの患者の隣接する非がん性膵臓組織28個のうち11個はSMCT1 mRNAの発現レベルが比較的高かった。ヒト膵臓がん細胞株PANC-1、MIA PaCa-2、およびCapan2はSMCT1 mRNAを発現せず、大腸がんと同様にSLC5A8遺伝子のCpG部位で高メチル化レベルを示した。これら3つの細胞株をCpG部位メチル化阻害剤である5-アザ-2'-デオキシシチジン（デシタビンとも呼ばれる）で処理すると、SMCT1 mRNAレベルが上昇した。（この研究ではSMCT1タンパク質は測定しなかった。）この研究では、SMCT1タンパク質がヒト膵臓がんの発生および/または進行を抑制する働きがあると結論付けられた。^[44]

肺がん: SMCT1 mRNA レベルは、隣接する正常肺組織と比較して、23 個中 9 個 (39.1%) のヒト肺がん組織で低下または欠如していました。この差は、結腸がんに見られるのと同様に、肺がん組織の CpG 部位における高メチル化レベルの増加と関連していました。SMCT1 mRNA は、22 個の肺がん細胞株のうち 21 個でも発現していませんでした。ヒトA549 細胞肺がん細胞株の細胞を分析したところ、結腸がんに見られるのと同様に、CpG 部位における高メチル化レベルの増加が見られました。この関係について検査されたのは、この細胞株だけでした (SMCT1 タンパク質レベルは、これらの研究では測定されませんでした)。^[45]別の研究では、SLC5A8遺伝子のCpG部位で高いメチル化レベルを示した肺ステージIまたはIIの腺癌（すなわち、それぞれ肺の小さな部分または大きな部分に局在する癌）の患者は、このメチル化パターンを持たない患者よりも無病生存期間が短いことがわかりました。（この研究では、SMCT1 mRNAまたはタンパク質レベルは測定しませんでした。） ^[46] 2つの研究はそれぞれ、SMCT1タンパク質が上記のヒト肺癌の発生および/または進行を阻害し^[45]、肺腺癌の初期段階の患者の生存を延長すると結論付けました。^[46]

脳腫瘍:脳腫瘍の研究で、以下の結果が報告されました。1 ) 13 のヒト神経膠腫における SMCT1 mRNA レベルは、正常なヒト脳組織におけるレベルよりも大幅に低かった。2 )ヒト神経膠腫 LN229 および LN443 細胞株は、SMCT1 mRNA をほとんどまたはまったく発現せず、結腸癌の場合と同様の CpG 部位の過剰メチル化を示し、CpG 部位メチル化の阻害剤である 5-アザ-2'-デオキシシチジンで処理すると SMCT1 mRNA の発現が増加し、SLC5A8遺伝子を含むレトロウイルスベクターを導入した後は、単一細胞がコロニーに成長する能力を測定する実験室アッセイで判断したところ、空のウイルスベクターを導入した LN229 および LN443 細胞よりもはるかに少ないコロニーを形成しました。3)ヒトのグレード II星細胞腫17 個、グレード II乏突起膠腫10 個、グレード III 乏突起膠腫 13 個、およびマウスの乏突起膠腫 10 個のうち 9 個に、結腸癌で見られるものと同様の CpG 部位の過剰メチル化が認められた。グレード 1、II、III、および 1V の癌は、それぞれ、高分化低悪性度、中分化中悪性度、低分化高悪性度、および未分化高悪性度の癌である。(SMCT1 タンパク質はこれらの研究では検査されなかった。) この研究では、SMCT1 タンパク質は、引用されたヒト脳腫瘍の発生および/または進行を阻害する働きがあり、少なくとも部分的には癌細胞の増殖を阻害することによってその働きをしている可能性があると結論付けられた。^[38]

甲状腺がん：古典型乳頭状甲状腺がんの患者18名のがん組織におけるSMCT1 mRNAレベルは、甲状腺正常組織の40倍低かった。（古典型乳頭状甲状腺がんには、真性乳頭、すなわち中心血管核を持つ乳頭と、核膜不規則性で核が拡大し、明確なクロマチンパターンを持つ上皮細胞が含まれる。）これらの古典型がんの90％において、がん細胞におけるCpG部位の過剰メチル化は、結腸がんのものと類似していた。（この研究では、SMCT1タンパク質レベルは測定しなかった。）^[47]甲状腺疾患患者を対象とした別の研究では、乳頭状甲状腺がん組織のSMCT1 mRNAレベルは、非がん性の多結節性甲状腺腫組織よりも有意に低かった。乳頭状甲状腺癌組織中のSLC5A8遺伝子は、大腸癌と同様にCpG部位で高メチル化を示していたが、多結節性甲状腺腫組織では高メチル化は見られなかった。（この研究ではSMCT1タンパク質は測定しなかった。）^[48] 2つの研究では、SMCT1タンパク質がヒト乳頭状甲状腺癌の発生および/または進行を阻害する働きがあると結論付けられた。^{[47] [48]}

頭頸部がん：頭頸部 扁平上皮がん13例中10例（77%）で、対応する非がん性頭頸部組織（舌、扁桃腺、咽頭、喉頭、口腔内の他の部位）と比較して、SMCT1 mRNAレベルが低下していました。この関係は、結腸がんの場合と同様に、がん組織におけるCpG部位の過剰メチル化の増加と関連していました。5つの頭頸部扁平上皮がん細胞株（SCC8、SCC11B、SCC17AS、SCC22B、およびSCC25）をCpG部位脱メチル化剤である5-アザ-2'-デオキシシチジンで処理すると、SCC11B細胞株を除くすべての細胞株でSMCT1 mRNAレベルが増加しました。また、SMCT1 mRNAの発現レベルが低いSCCB22細胞は、SLC5A8遺伝子発現pBAB-pro（プラスミド＃1764）ウイルスベクターを導入してSMCT1を過剰発現させたSCCBB2細胞よりも、コロニー形成アッセイではるかに多くのコロニーを形成しました。（この研究ではSMCT1タンパク質レベルは測定しませんでした）。この研究では、SMCT1タンパク質はこれらの癌の発生や進行を抑制する働きがあり、少なくとも部分的にはコロニー形成能力を抑制することで抑制しているようだと結論付けられました。^[49]

胃がん： 10 種類のヒト胃がん細胞株 MKN7、MKN1、JRST、SNU1、KatoIII、NUGC4、SNU638、SH101、HSC44、HSC45 細胞と 2 種類のマウス胃がん細胞株 MKN28 および MKN74 について、結腸がんに見られるものと同様の CpG 部位の高メチル化について検査した。ヒト MKN1 細胞とマウス MKN74 胃がん細胞を除くすべての細胞株でこの高メチル化パターンが見られた。検査した 7 種類の細胞株、すなわち HSC44、HSC45、MKN28、MKN74、NUGC4、Kato III、SNU638 のうち、MKN74 細胞のみで SMCT1 の mRNA が検出可能であった。（この研究では SMCT1 タンパク質は測定しなかった。）これらの知見を胃がんに関連付けるには、マウスとヒトの胃がん組織での研究が必要である。^[50]

前立腺がん:ある研究では、10 個のヒト前立腺がんのうち 7 個で、正常前立腺組織と比較して SMCT1 mRNA レベルが検出できないか、または低下していることが報告されています。SMCT1 の検出できないか低下したレベルは、結腸がんの場合と同様に、CpG 部位の過剰メチル化と関連していました。さらに、SMCT1 mRNA はPC-3およびDU-145ヒト前立腺がん細胞株では発現しておらず、これらの細胞を CpG 部位脱メチル化剤である 5-アザ-2'-デオキシシチジンで処理すると、両方の細胞株で SMCT1 mRNA レベルが増加しました (この研究では SMCT1 タンパク質レベルは測定しませんでした)。この研究では、SMCT1 タンパク質がヒト前立腺がんの発生および/または進行を抑制するように作用すると結論付けられました。^[51]これらの知見とは対照的に、その後のヒト前立腺の手術標本に関する研究では、1) 19人の患者の前立腺癌におけるSMCT1タンパク質レベルは、隣接する前立腺良性肥大症（BPH）組織のレベルよりも84%高かったこと、 2) 24の前立腺癌組織のSMCT1タンパク質レベルは、隣接する前立腺上皮内腫瘍形成（PIN）組織と比較して50%高く、42%類似し、わずか8%低かったこと、 3) 140の前立腺癌組織のSMCT1タンパク質レベルは、24の前立腺BPH組織および32の前立腺PIN組織よりも有意に高かったこと、 4) 10の前立腺癌組織のうち6つの手術標本では、SMCT1 mRNAレベルが隣接する非腫瘍性組織よりも低かったことが報告されている。 5 ) SMCT1タンパク質は前立腺癌組織の細胞質に主に存在していた。この研究は、前立腺癌は一般的に高レベルのSMCT1タンパク質を発現し、少数の患者の前立腺癌組織ではSMCT1タンパク質のレベルがmRNAレベルと逆の傾向にあるという発見において、以前の研究とは対照的であった。この研究では、SMCT1タンパク質は主に前立腺癌組織の細胞質に存在することも報告されており、細胞質SMCT1タンパク質はSC-FAを細胞内に輸送する際に不活性であると思われることが示唆されている。^[52]これらの対照的な結果は、SMCT1 mRNAレベルとともにSMCT1タンパク質を測定し、正常、BPH、PIN、および癌前立腺組織、そしておそらくここで引用した他の癌の正常組織と癌組織におけるSMCT1タンパク質の細胞内位置（例えば、表面膜対細胞質）を特定するためのさらなる研究が必要であることを示唆している。

ナトリウム結合モノカルボキシレートトランスポーター2