パスツール研究所

ジャック＝ジョゼフ・グランシェとエミール・ルーが率いる狂犬病対策センターは過密状態となり、建物を建設する必要が生じた。パスツールは、建設されるずっと前から「パスツール研究所」という名称を使用していた。パスツールは、この計画と、デュト通りに位置する新棟の建設を、同僚のグランシェとエミール・デュクローの2人に委任した。^{[ 3 ]： 65}

設立当初から、この研究所は経済的な困難に直面し、政府、一部の外国の支配者、そしてブシコー夫人の援助を必要としたが、この援助は研究所の独立性を損なうことはなかった。^{： 68}

パスツールが起草し、後にデュクローとグランシェが承認した規約は、研究所の絶対的な自由と独立性に加えて、内部構造を規定している。狂犬病部門はグランシェが、炭疽病部門はシャンベルランが担当し、シャンベルランは微生物学部門も監督していた。一方、エミール・ルーは医学に応用される微生物学的手法を扱っていた。

第一次世界大戦中、パスツール研究所は、感染しやすい腸チフスに対する兵士へのワクチン接種を最優先事項とした。1914年9月までに、同研究所は67万回分のワクチンを供給することができ、戦争終結まで生産を続けた。

ガブリエル・ベルトランは、ルーの許可を得てクロロピクリンを基にした手榴弾を製作し、フルノーはメチルアルシン塩化物の生成につながる化学反応を発見した。

1921 年、アルバート シマールは、「パリのパスツール研究所、ペスト研究所の研究」であるLa réaction de fixation de l'alexine:son application au Diagnostic sérologique de la pesteを編集しました^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}。^{[ 7 ]}

1938 年、研究所は比較的貧しかったにもかかわらず、生化学部門と細胞病理学に特化した別の部門を設立し、その指揮はボワヴァンに委ねられた(彼は後に、細菌の体内に含まれ、死後に放出されるエンドトキシンを発見した)。同じ時期に、アンドレ・ルウォフは、デュト通りに建てられた新しい微生物生理学部門の指揮を引き受けた。^{[ 3 ] : 205} 1939 年 9 月にフランスがドイツに宣戦布告した後の総動員により、研究所は空になり、適切な年齢と状態の職員が軍隊に徴兵されたため、その活動は大幅に縮小したが、紛争の最初の数か月間は戦闘がほとんどなかったため、前線の衛生状況を維持するのに役立った。フランス占領後、ドイツ人は研究所の研究から情報を収集しようとはしなかった。ドイツ軍のこの分野における優位性に対する彼らの自信は好奇心を低下させ、彼らの唯一の関心は、自軍や彼らが募集したヨーロッパの補助兵に提供できる血清やワクチンであった。この相対的な自由により、研究所は占領後の2年間、パスツールの甥であるヴァレリー＝ラドのイニシアチブにより、レジスタンスの薬局となった。ドイツ軍が研究所の職員を疑うようになったのは、ロシア戦線に送られる前にパリ近郊に​​駐屯していた国防軍師団で腸チフスが発生した後のことだった。 ^{[ 3 ]： 209-210}流行の原因は、後に研究所の職員が病気の原因となる細菌の培養物を盗み、共犯者と協力してドイツ軍の食料として使用されていた大量のバターを汚染したことによるものであることが判明した。ドイツ軍がバターの一部を民間人に販売した後に流行が広がったという事実は、流行が地元の水質によるものではないことの証明となった。その後、ドイツ当局は、微生物培養物を保管する研究所の保管庫は許可された職員のみが開けることができると命じた。同様のセキュリティ上の問題から、職員全員の名前と職務の完全なリストの提出も要求された。名前が欠落していたため、ドイツ軍は生物学者のウォルマン博士とその妻、そして他の3人の実験助手を強制収容所に送った。研究所は、パリ解放戦の最中でさえ、ドイツ軍の拠点とはならなかった。それは、研究所が誇る名誉と尊敬、そしていかなる種類の紛争に巻き込むことで「とうに克服された病気の亡霊を解き放つ」恐れがあったからである。^{[ 3 ]： 213}

1973年末、研究所の経済状況は憂慮すべきほど深刻で、その苦境は世間の関心を呼んだ。5000万人以上にワクチンや血清を提供するはずの機関が、これほど大きな財政難に陥っているとは誰も信じられなかった。しかも、その機関は政府の保護下にあり、破産を免れていると考えられていたのだ。研究所を財政破綻に追い込んだ衰退の原因は数多くあったが、そのほとんどは商業活動や産業活動、そして経営管理に関連していた。これは研究部門と生産部門の両方に影響を与えた。研究部門は十分な資金を得られず、生産部門は新たな民間研究所に市場シェアを奪われつつあり、旧式の機械設備によって機能不全に陥っていた。

1968年、1924年に根絶されたはずの狂犬病がフランスで再び発生した。パスツール研究所は狂犬病ワクチンの発見によって名声を得たものの、最終的にはワクチンの製造において他の製薬会社に取って代わられた。パスツール研究所は財政難に陥っていたにもかかわらず、そのメンバーは同年後半に香港風邪に対するワクチンを40万回分以上製造することができた。

1971年、ジャック・モノーは近代化と発展の新時代を宣言した。これは、すべての生産部門を統合する新工場の建設によって象徴された。建設費用は4500万フランで、政府は赤字を補填するために研究所に2000万フランを交付し、その後、国民も財政責任の分担に関与するイニシアチブを取った。^{[ 3 ]： 258}

パスツール研究所は、2020年1月29日に、後に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）と命名され、COVID-19パンデミックを引き起こしたウイルスのゲノムを培養し、配列決定したヨーロッパ初の研究所でした。 ^{[ 8 ]}同研究所は、フランスで最初に確認された2例から採取されたウイルスサンプルの完全な配列をGISAIDデータベースプラットフォームに登録しました。^{[ 9 ] [ 10 ]}また、同研究所は、ネットワーク機関を通じてアフリカを含む地域で、検査や疫学モデリングの研究開発にも携わっています。^{[ 11 ]}

2020年、パスツール研究所はメルク社と提携してCOVID-19ワクチンの開発に携わったが、臨床試験が不成功に終わったため、2021年1月に中止された。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

カンボジアのパスツール研究所は、カンボジアにおけるCOVID-19パンデミック中の公衆衛生対応に関与した主要機関であり、SARS-CoV-2の研究も行っていた。^{[ 15 ] [ 16 ]}ダカールのパスツール研究所もセネガルの保健対応に関与していた。^{[ 11 ]}

研究所の開設後まもなく、狂犬病との闘いから解放されたルーは、新しい研究室で、新しい同僚イェルサンの助けを借りて、ジフテリアの研究を再開した。この病気は毎年何千人もの子供の命を奪っていた。関連症状としてクループと呼ばれるものがあり、患者の喉に偽の膜を作り、窒息死させるものだった。ヴィクトル・ユーゴーは著書『祖父の技』の中で、この病気を「恐ろしい怪物、影のハイタカ」と呼んだ。画家アルベール・グスタフ・アリスティデス・エーデルフェルトは、パスツールがこの病気の治療を試みている研究室の様子を描いた絵を制作した。

ルーとイェルサンは、この病気を引き起こす桿菌を培養し、ウサギで行ったさまざまな実験のおかげで、その病原力と呼吸筋麻痺などの症状を研究しました。^{[ 3 ]： 73}ジフテリアのこの最後の結果が、この病気の性質の手がかりを2人の研究者に与えました。なぜなら、この病気は桿菌によって体内に導入された毒素による中毒によって引き起こされ、この特定の毒を分泌している間に桿菌は増殖することができるからです。したがって、彼らは桿菌の毒性は毒素によるものだと考えていました。コリネバクテリウム・ジフテリア菌の微生物培養物を濾過し、それを実験動物に注射した後、彼らは病気の典型的な兆候をすべて観察することができました。ルーとイェルサンは、増殖​​して大量に自己複製するだけでなく、同時に強力な毒を拡散する能力も持つ新しいタイプの桿菌を扱っていることを明らかにし、毒素によって特に危険になっている注射の微妙なタイミングを克服できれば、抗原としての役割を果たすことができると推測した。^{[ 3 ]： 74}

ドイツの研究者の中にもジフテリア毒素を発見し、ワクチンを用いてモルモットに免疫を与えようと試みた者がいた。そのうちの一人、ロベルト・コッホの弟子であるフォン・ベーリングは、少量の毒素を弱めることができたと述べている。しかし、この結果にルーは納得しなかった。なぜなら、この処置の副作用が誰にも分からなかったからである。ルーは血清療法を好んだ。シャルル・リシェが行った研究など、複数の実験室研究で、ジフテリアのワクチン接種を受けた動物の血清には、ジフテリアを撃退するために必要な抗体が含まれていることが示されていたからである。細菌を凝集させ、毒素を中和する抗ジフテリア血清は、ウイルスを接種した馬から採取され、馬の頸静脈から採取した血液から分離された。

ルーは、自身が開発した製品の有効性を検証する必要があった。血清を試験するため、2つの異なる病院から2つのグループの子供たちが選ばれた。血清を投与された最初のグループでは、449人の子供のうち338人が生存したが、従来の治療を受けた2番目のグループでは、520人の子供のうち生存したのはわずか204人だった。ル・フィガロ紙が結果を公表すると、国内需要を満たすのに十分な血清を生産するために必要な馬の数を研究所に提供するための資金を集めるための募金活動が開始された。^{[ 3 ]： 82}

デュクローの死後、ルーが研究所の所長に就任し、彼が最後に行った研究は梅毒に関するものでした。梅毒は、その即時的な影響と、そこから生じる遺伝的な影響のために危険な病気でした。フルニエの多大な努力にもかかわらず、ファン・スウィーテンの液体水銀は依然として唯一知られている治療法でしたが、その効果は疑わしいものでした。この病気に対するより強力な治療法の探索は、ほとんどの動物が免疫を持っているため、より困難になりました。そのため、考えられる治療法を実験し、その副作用を研究することは不可能でした。^{[ 3 ]： 128}ドイツの生物学者シャウディンとホフマンによって発見された性的に伝染する梅毒トレポネーマ（梅毒菌）は、精子、潰瘍、および引き起こす可能性のある癌に生息する人間にのみ影響し、後に発見されたように、特にチンパンジーなどの一部の類人猿にも影響します。ルーとメチニコフは、この種の類人猿が病気に感染する可能性があることを発見した後、ワクチン開発の研究に貢献した。一方、ボルデとワッサーマンは、ヒトの血液中に病原菌が存在することを明らかにできる溶液を開発した。この溶液はまだ完全に信頼できるものではなかったものの、梅毒に対して以前使用されていた薬に比べれば進歩であった。^{[ 3 ]： 129}  

イリヤ・イリイチ・メチニコフは、イタリアでの自主的な亡命中にすでに「免疫の原理」を発表しており、そこでいくつかの研究を行い、その結果をすぐにパスツールに伝えていた。食作用理論は、食細胞が生物体内に侵入した異物、とりわけ細菌を貪食する能力を持つ細胞であるという考えに基づいている。体液説という彼の教義に反対するドイツの生物学者たちは、ルーの血清中に微生物の存在を明らかにし、適切に刺激すれば微生物を破壊することができる物質を発見したと主張した。ドイツの科学者エドゥアルト・ブフナーはこれらの物質を「アレキシン」と呼び、他の2人の生物学者、フォン・ベーリングと北里は、細菌に対する溶解力を実証した。^{[ 3 ] : 83} 1894 年、これらの科学者の 1 人が、メチニコフの考えを反駁すると思われる実験結果を発表しました。ロベルト コッホが 10 年前に発見したコレラ菌を抗原として使用し、リチャード FJ ファイファーは、この病気に対するワクチン接種を済ませたモルモットの腹部にそれを導入し、食細胞の関与なしに局所血漿中の菌が破壊されるのを観察することができました。この研究でさえ、メチニコフの理論に対する信念と確信を揺るがすことはできず、彼の考えは、ファイファーやブフナーの考えと同様に、現在の免疫系の理論の構築に貢献することになりました。

イェルサンはルーとの研究の後、個人的な理由で突然研究所を去った。雲満で激しいペストの流行が起こったという知らせは、パスツールの弟子としてペストの微生物学的研究を行うよう召集されたイェルサンに、その才能を発揮する機会を与えた。彼が取り組まなければならなかったペストは腺ペストであり、ほとんどの場合、犠牲者に引き起こされる腺腫と呼ばれる膿瘍によって識別できる。イェルサンは、リンパ腺の炎症によって引き起こされ、組織の壊死のために黒くなる腫瘍であるペストの斑点に特に感染の原因となる細菌を探した。^{[ 3 ] : 91}多くの顕微鏡検査の後、彼はほとんどの場合、腺ペスト菌がこれらの腺腫に存在すると断言することができた。しかしその間、日本の科学者である北里もまた、イェルサンの記述とは異なっていたものの、この細菌を分離したと発表した。そのため、当初は科学界で「北里・イェルサン桿菌」と名付けられたものの、北里が同定した連鎖球菌の一種はリンパ腺には存在しないため、後にイェルサンの名で呼ばれるようになった。

しかし、ペストの病因と感染様式を最初に理解し記述したのはポール＝ルイ・シモンであった。彼はペストに罹患した人々の体に小さなノミ刺されの跡があることに気づき、ペストに関連する死んだネズミの体にも同様の跡があることを発見した。そして、細菌を運ぶノミが真の媒介者または感染源であり、死んだネズミの体から人間の体に飛び移って刺すことで病気を伝染させると推論した。^{[ 3 ]： 94}

20世紀初頭までに、生活環境の改善と衛生観念の拡大により、フランスにおける結核患者数はわずかに減少した。しかしながら、同研究所の実験室は、他の多くの実験室と同様に、コッホの菌の多くの特異性の中から解毒剤を見つける手がかりを探し続けていた。コッホは菌を発見した直後、それに対するワクチンを作ろうと試みたが失敗に終わった。しかし、彼が調製した濾液（後にツベルクリンと呼ばれる）を注射すると、結核患者とそうでない患者を区別する効果があった。後者には発熱と軽い震えがみられたが、前者にはみられなかったからである。

当時、研究所の新聞には結核に関する記事が多数掲載されており、その中にはアルベール・カルメットが執筆したものもあった。彼は研究対象を、結核の影響を最も受けていた社会職業上のカテゴリー、すなわち鉱山労働者にまで広げた。鉱山労働者は、この病気がしばしば珪肺症や鉤虫症（結核に好都合な貧血状態を引き起こす小腸寄生虫によって引き起こされる）を併発したり、発症を予期したりすることが多い。^{[ 3 ]： 140}鉤虫症に対するより良い解決策を見つけた後、彼は牛結核の原因菌を用いたワクチンの開発に注力した。牛結核はヒト結核と非常によく似ており、ほぼ同じ症状を引き起こす。放線菌のほとんどが腐生菌であり、生物の体外でも生存できることに着目した彼は、獣医師のカミーユ・ゲランの協力を得て、バチルス菌にとって、病原性を排除し抗原性だけを残すことでその特性を変化させる環境を作り出すことを試みた。

マイコバクテリウム・ボビスの変性に適した環境として、グリセリン処理した牛の胆汁で煮たジャガイモの堆肥が選ばれ、カルメットは13年間、3週間ごとにこの堆肥を移植し、菌の病原性の低下を確認した。最終的に完全に病原性を失ったこの方法で培養された牛結核菌は、ヒト結核に対する主要な予防手段となり、この病気の発生頻度を大幅に減少させるのに貢献した。

キンディアでチンパンジーを使った実験中に、カルメットは、この菌がハンセン病の症状を著しく弱めることができることも発見した。この菌はコッホ菌といくつかの類似点を示している。^{[ 3 ]： 186} 

サイゴンでは、アルベール・カルメットは研究所初の海外支部を設立し、そこで住民の需要を満たすのに十分な量の天然痘ワクチンと狂犬病ワクチンを製造し、毒蛇、特にコブラの研究を開始した。これらの研究の中で、カルメットは、コブラの毒と破傷風の毒の効力はアルカリ性次亜塩素酸塩の使用によって打ち消せることを発見し、コブラに噛まれた直後に注射すれば効果的な血清を作り出すことができた。フランスに戻った彼は、研究を続け、地元住民のための血清を作るのに十分な数の蛇を入手した。^{[ 3 ]： 98}

科学者で作家のシャルル・ニコルは、チュニス滞在中、発疹チフス（病人の体に赤い斑点が残り、死に至る前に消えることで知られる）の伝染経路を研究した。伝染経路に関する彼の洞察は、病院を訪れた際に得られた。入院時に患者は体を洗われ、清潔な服を与えられ、病院内で新たな症例は発生しなかった。このことから、彼は病気の媒介者が患者の衣服と一緒に捨てられたシラミであることに気づいた。 ^{[ 17 ]}ニコルはエレーヌ・スパロウをチュニスの研究所長に引き入れることに成功した。彼女はワクチンを開発したルドルフ・ヴァイグルと共同研究しており、このワクチンをチュニジアに導入し、病気を制御するための公衆衛生プログラムを開始した。^{[ 18 ]} それにもかかわらず、他の3人の科学者もこの病気の原因となる細菌を特定した。リケッツ、ラッセル・モース・ワイルダー（1885～1959）、そしてプロワゼクである。プロワゼクはそれをリケッチア・プロワゼキイと名付けた。^{[ 3 ]： 101}

1900年の夏、パリでは異常な暑さと、通常はウルク運河とド・ラ・デュイ水道橋によって確保されている水供給の不足により、当局はセーヌ川から直接水を汲み上げざるを得なくなった。この水はろ過されたにもかかわらず、パリで突然の恐ろしい腸チフスの発生につながった。この病気の原因は、ドイツの細菌学者カール・ヨーゼフ・エーベルトが約20年前に発見した、体のないクモのような形をした桿菌で、この川に常に存在しており、大量のオゾンと過マンガン酸カルシウムを水に注ぎ込んでも、この細菌を根絶するには十分ではなかった。^{[ 3 ]： 111} ワクチンを作るのが難しいのは、細菌のエンドトキシンの性質によるものである。外分泌によって毒素を放出するジフテリアとは異なり、腸チフス病原体は、桿菌が死んだ後も生き残るエンドトキシンをカプセル化している。

アンドレ・シャンテメスは、ヴァケラン通りの狂犬病部門で働き、赤痢を引き起こす微生物を研究した後、若い細菌学者ジョルジュ＝フェルナン・ウィダルと共同研究を行った。彼らは、加熱処理した死菌を接種することでモルモットを免疫化することに成功し、弱体化した細菌のみが免疫化に使用できるという考えに疑問を投げかけた。^{[ 3 ]： 112}彼らは、このような熱不活化細菌を3回または4回早期に注射することで、エンドトキシンだけで抗体の産生を誘発するのに十分であるため、病気の発症に対して効果的に免疫化できると結論付けた。

治療薬に関しては、パスツール研究所でエルネスト・フルノーが医薬品化学研究所を設立し、1944年まで所長を務めた1911年に、数多くの医薬品が誕生しました。その中には、最初の五価ヒ素治療薬（ストバルソル）、最初の合成αアドレナリン受容体拮抗薬（プロシンパル）、最初の抗ヒスタミン薬（ピペロキサン）、最初の心拍数に作用する薬（ダコレン）、最初の合成非脱分極性筋弛緩薬（フラクセジル）などがあります。フルノーの研究室でトレフエル、ニッティ、ボヴェがスルファニルアミドの治療特性を発見したことが、スルファミド療法の道を開きました。^{[ 19 ] [ 20 ]}

デュクローが新館で行った研究は、人体が生命維持に必要な機能の一部をどのように果たしているかを明らかにし、ジアスターゼの役割を発見した。この研究は、クロード・ベルナールの死後発表された論文が出版された後、パスツールとベルテロの間で生じた論争を解決する上で極めて重要だった。その論文は、発酵など植物内部で起こるいくつかの変化に関与する物質の性質について論じたものだった。パスツールは発酵過程に関与する唯一の物質は酵母だと考えていたが、ベルナール（そしてベルテロも独自の方法で）は、別の可溶性発酵物質が関与していると考えていた。ドイツの化学者エドゥアルト・ブフナーは後に、この「発酵物質」、すなわち細胞内ジアスターゼの存在を実証し、それを「チマーゼ」と名付けた。これは現在では酵素として知られているものである。デュクローの栄養素代謝に関する研究は、すぐに実用的な応用につながるものではなかったが、後に酵素の分野がいかに広範であるかを明らかにし、生物学が生命のメカニズムに関する知識を分子レベルで拡張する新たな道を開いた。^{[ 3 ]： 119}