医薬品化学

医薬化学または薬学化学は、化学と薬学の交差点にある科学分野であり、医薬品の設計と開発に関係しています。医薬化学には、治療に適した新しい化学物質の特定、合成、開発が含まれます。また、既存の薬物、その生物学的特性、および定量的構造活性相関（QSAR）の研究も含まれます。^{[1] [2]}

医薬化学は、有機化学と生化学、計算化学、薬理学、分子生物学、統計学、物理化学を組み合わせた、高度に学際的な科学です。

医薬品として使用される化合物は、ほとんどの場合有機化合物であり、これは多くの場合、小さな有機分子（例：アトルバスタチン、フルチカゾン、クロピドグレル）と「生物学的製剤」（インフリキシマブ、エリスロポエチン、インスリングラルギン）の広いクラスに分類され、後者はほとんどの場合、タンパク質（天然および組み換え 抗体、ホルモンなど）の医薬製剤です。医薬品は、無機化合物や有機金属化合物である場合もあり、一般に金属医薬品と呼ばれます（例：それぞれシスプラチン、炭酸リチウム、硝酸ガリウムなどの白金、リチウム、ガリウムベースの薬剤）。医用無機化学の分野では、医療における金属の役割（金属治療学）を調査し、生物系における無機金属に関連する疾患や健康状態の研究と治療を行います。がんの治療薬として承認されている金属治療薬には、Pt、Ru、Gd、Ti、Ge、V、Gaなどが含まれるもの、抗菌薬（Ag、Cu、Ruなど）、糖尿病（V、Crなど）、広域スペクトル抗生物質（Biなど）、双極性障害（Liなど）などがある。^{[3] [4]} その他の研究分野には、金属化学、ゲノミクス、プロテオミクス、診断薬（MRI：Gd、Mnなど、X線：Ba、Iなど）、放射性医薬品（診断用の^{99m Tc、治療用の186} Reなど）がある。

特に、最も一般的な実践である医薬化学（小さな有機分子に焦点を当てる）は、合成有機化学、天然物および計算化学の側面を包含し、化学生物学、酵素学、構造生物学と密接に組み合わされ、新しい治療薬の発見と開発を目指しています。実際には、化学的な側面から新しい化学物質を同定し、その後、治療に適するように体系的かつ徹底的に合成的に変更します。既存の薬物や開発中の薬剤の生物活性（生物学的活性と特性）に関する研究の合成的および計算的側面、つまり構造活性相関（SAR）の理解が含まれます。製薬化学は医薬品の品質側面に焦点を当て、医薬品の目的への適合性を保証することを目的としています。^[5]

生物学的インターフェースでは、医薬化学は、生化学、分子生物学、生薬学および薬理学、毒物学、獣医学および人間医学などの生物学領域と並んで、有機、物理的、および計算に重点を置いた、高度に学際的な科学のセットを形成しています。これらは、プロジェクト管理、統計、および製薬ビジネス慣行とともに、特定された化学物質の変更を体系的に監視し、医薬品の処方後にそれらが安全で有効であり、したがって疾患の治療に使用するのに適するようにします。

発見とは、しばしば「ヒット」と呼ばれる、新規の活性化合物の特定であり、通常、化合物の望ましい生物学的活性のアッセイによって発見されます。^[6]最初のヒットは、既存の薬剤を新しい病理学的プロセスに向けて再利用することから、^[7]および細菌、真菌、^[8]植物、^{[9]などからの新規または既存の}天然物の生物学的効果の観察から生じます。さらに、ヒットは、治療ターゲット (酵素、受容体など) に結合した小分子「フラグメント」の構造観察からも日常的に生じます。フラグメントは、合成によって化学的に複雑な形態を開発するための出発点として機能します。最後に、ヒットは、生化学アッセイまたはケモプロテオミクスアッセイを使用して、生物学的ターゲットに対する化合物の大量テストからも定期的に生じます。この場合、化合物は、特定の特性 (キナーゼ阻害活性、多様性、薬物類似性など) を持つことが知られている新規合成化学ライブラリからのものである場合もあれば、コンビナトリアルケミストリーによって作成された歴史的な化合物コレクションまたはライブラリからのものである場合もあります。ヒット薬の特定と開発に向けたアプローチは数多く存在しますが、最も成功している技術は、新しい治療薬の発見のみを目的とした長年の厳しい実践を通じてチーム環境で培われた化学的および生物学的な直感に基づいています。

さらなる化学と分析が必要です。まず、長期開発の可能性に関連する適切な SAR と化学的特性を示すシリーズを提供しない「トリアージ」化合物を特定し、次に、望ましい主要な活性、および二次的な活性と生理化学的特性に関する残りのヒット シリーズを改善して、実際の患者に投与されたときに薬剤が有用になるようにします。この点で、化学修飾により、候補化合物の認識と結合ジオメトリ (ファーマコフォア) を改善して、ターゲットに対する親和性を高めることができます。また、必要な薬物動態/薬力学(PK/PD) と毒性プロファイル (代謝分解に対する安定性、遺伝毒性、肝臓毒性、心臓毒性の欠如など) の基礎となる分子の物理化学的特性を改善して、化合物または生物製剤が動物およびヒトの研究に導入するのに適したものになります。^{[引用が必要]}

合成化学の最終段階では、大規模な動物実験、そしてその後のヒト臨床試験を可能にするために、適切な量と品質でリード化合物を生産する。これには、大量工業生産のための合成経路の最適化と、最も適切な薬物製剤の発見が含まれる。前者は依然として医薬化学の専門分野であり、後者は製剤科学の専門分野（物理化学、高分子化学、材料科学の要素を含む）をもたらす。数百キログラム以上の工業規模の合成のための合成経路の適応と最適化を目的とした医薬化学における合成化学の専門分野はプロセス合成と呼ばれ、大規模反応の文脈における許容される合成方法（反応熱力学、経済性、安全性など）に関する徹底した知識を必要とする。この段階で重要なのは、材料の調達、取り扱い、および化学に関するより厳格なGMP要件への移行である。^[要出典]

医薬化学で用いられる合成法は、従来の有機合成には適用されない制約を受ける。調製物のスケールアップが予想されるため、安全性は最も重要である。試薬の潜在的な毒性は方法論に影響を与える。^{[5] [10]}

医薬品の構造は、有効性、安定性、およびアクセス性を予測する手段として、さまざまな方法で評価されます。 リピンスキーの 5 つの法則は、水素結合供与体と受容体の数、回転可能な結合の数、表面積、および親油性に焦点を当てています。医薬品化学者が化合物を評価または分類するその他のパラメータは、合成の複雑さ、キラリティー、平坦性、および芳香環の数です。

リード化合物の構造解析は、リガンドの実際の合成前に計算手法で行われることが多い。これは、時間や財政的考慮（経費など）など、さまざまな理由で行われる。目的のリガンドが研究室で合成されると、従来の方法（TLC、NMR、GC/MSなど）で分析が行われる。^[5]

医薬化学は本質的に学際的な科学であり、実践者は有機化学の強力なバックグラウンドを持ち、最終的には細胞薬物ターゲットに関連する生物学的概念の幅広い理解と結び付けられる必要があります。医薬化学の仕事に携わる科学者は主に産業科学者であり (ただし、以下を参照)、化学能力、特に合成能力を使用して化学原理を使用して効果的な治療薬を設計する学際的なチームの一員として働いています。トレーニングの期間は厳しく、実践者は多くの場合、4 年間の学士号を取得し、その後 4 ～ 6 年間の有機化学の博士号を取得することが求められます。ほとんどのトレーニング計画には、化学の博士号を取得した後の 2 年以上のポスドク研究員期間も含まれているため、トレーニングの合計期間は 10 ～ 12 年間の大学教育になります。ただし、修士レベルの雇用機会は製薬業界にも存在し、修士レベルと博士レベルでは、学術界や政府での雇用機会がさらにあります。

医薬化学の大学院レベルのプログラムは、伝統的に薬学部と関連している伝統的な医薬化学または薬学科学部門、および一部の化学部門で見つけることができます。しかし、働く医薬化学者の大多数は、医薬化学ではなく有機化学の大学院学位（修士号、特に博士号）を取得しており、^[11]研究職が大多数を占めており、必然的に網が最も広く投げられ、最も広範な合成活動が行われています。

小分子治療薬の研究では、合成経験の幅とベンチ操作の「ペース」を提供するトレーニングに重点が置かれていることは明らかです (例: 博士号およびポスドクのポジションで純粋に合成された有機および天然物の合成に携わった個人、同上)。化学ライブラリの設計と合成、または実行可能な商業合成を目的としたプロセス化学の実行に関連する医薬品化学の専門分野 (一般的に機会が少ない分野) では、トレーニング パスははるかに多様であることがよくあります (例: 物理有機化学、ライブラリ関連の合成などに重点を置いたトレーニングなど)。

そのため、特に米国では、医薬化学の初心者のほとんどは、医薬化学の正式な訓練を受けていませんが、就職後、つまり製薬会社に就職した際に、必要な医薬化学と薬理学の知識を身に付けます。製薬会社では、治療プロジェクトでの実際の合成に積極的に関与することで、その会社独自の理解や「医薬化学」の訓練モデルを提供しています。(計算医薬化学の専門分野でも同様のことが多少当てはまりますが、合成分野ほどではありません。)

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