ジャン＝ピエール・シャンジュ

ジャン＝ピエール・シャンジュ
生まれる	( 1936-04-06 )1936年4月6日（88歳） ドモン、フランス
母校	エコールノルマル高等 パスツール研究所
知られている	MWCモデル、nAChRの分離
配偶者	アニー・デュポン（1962年生まれ）
子供たち	息子1人
受賞歴	ウルフ医学賞（1982年） ルイ・ジャンテ医学賞（1993年）[1] サー・ハンス・クレブス賞（1994年） バルザン賞（2001年） アルバート・アインシュタイン世界科学賞（2018年）
科学者としてのキャリア
フィールド	神経科学
機関	コレージュ・ド・フランス ・パスツール研究所
博士課程の指導教員	ジャック・モノー、フランソワ・ジャコブ

ジャン＝ピエール・シャンジュ（仏語： [ʃɑ̃ʒø] ; 1936年4月6日生まれ）はフランスの神経科学者であり、タンパク質の構造と機能（アロステリックタンパク質に重点を置く）から神経系の初期発達、認知機能まで、生物学のいくつかの分野での研究で知られている。生物科学ではMWCモデルで有名であるが、ニコチン性アセチルコリン受容体の特定と精製、シナプス選択によるエピジェネシスの理論も注目すべき科学的業績である。シャンジュは、心と物理的な脳の関係に関するアイデアで、科学者以外の一般大衆に知られている。彼の著書「心、物質、数学についての対話」で述べられているように、シャンジュは、神経系は反応的というよりは投射的に機能し、環境との相互作用は、指導的であるよりも、既存の内部表現の多様性の中から選択をもたらすという見解を強く支持している。

シャンジューはフランスのドモンでマルセル・シャンジューとジャンヌ・ブノワの子として生まれた。 ^[2] 1955年にエコール・ノルマル・シュペリウールに入学し、 1957年に学士号（ライセンス）、 1958年に修士号（ディプロム・デチュード・シュペリウール）を取得した。同年、自然科学の学位も取得した。ENS在学中にバニュルス＝シュル＝メールで夏季インターンシップを行い、寄生カイアシ類の新属を特定したのが 科学者としてのキャリアの始まりである。彼は、ジャック・モノとフランソワ・ジャコブの指導の下、パスツール研究所で博士課程の研究を続け、1964年に博士号を取得した。その後、フランスを離れ、最初はカリフォルニア大学バークレー校（1965〜1966年）、続いてニューヨークのコロンビア大学医科大学（1967年）で博士研究員として研究を行った。彼は、ジャック・モノが務める分子生物学講座のアタッシェとしてフランスに戻った。1972年、彼はパスツール研究所の分子神経生物学部門のディレクターになり、1975年に教授に就任した。1975年、シャンジュはコレージュ・ド・フランスの教授、細胞コミュニケーションの講座長に選出され、2006年までその職を務めた。シャンジュは、600を超える科学論文と、専門書や一般向けの書籍を数冊執筆している。

シャンジュは、科学者としてのキャリアを通じて、分子、細胞、脳のレベルで、いくつかの科学的疑問に忠実に取り組んできました。それらすべてに共通するテーマを探す必要があるとすれば、それは、生命プロセスの基礎は命令ではなく選択であるという確信です。別々の研究ラインとして始まりましたが、ここ数十年で、認知機能におけるニコチン受容体の関与の基礎となるアロステリックメカニズムの研究の中で、すべての研究の糸が結びつきました。

ジャック・モノとフランソワ・ジャコブの研究室で博士課程を研究していたとき、シャンジュは酵素のアロステリック制御、すなわち基質とは異なる化合物による酵素活性の調整について研究した。^{[3] [4] [5]この研究は、}アロステリックタンパク質の協調的遷移モデルの開発につながった。^{[6] [7]}この理論の背後にある主なアイデアは、1)タンパク質は、制御因子がない場合、熱平衡においてさまざまな立体配座で存在できる。アロステリック制御因子は、単に立体配座間の平衡をシフトさせ、最も高い親和性を示す立体配座を安定化させる、2) 対称的な多量体タンパク質のすべてのサブユニットは同じ立体配座で存在し、遷移は協調的に起こる、というものである。結果として得られたモデルは、生物物理学的パラメータの漸進的な変化なしに、観察された協同性を説明する。この概念的枠組みは、ヘモグロビンなどの協調的タンパク質の機能を説明するために使用される主要なモデルとして今でも使用されている。

シャンジュは博士論文で、膜、特にシナプスによる信号の認識と伝達は、酵素のアロステリック制御と同じメカニズムを利用できると示唆した。その後40年以上の研究が続き、主にニコチン性アセチルコリン受容体に焦点が当てられた（下記参照）。1967年、シャンジュはMWCモデルを受容体の2次元格子に拡張した^[8]（このアイデアは30年後にデニス・ブレイ^{[9]によっても展開されることになる）。次に彼はこのアイデアを}電気器官のシナプス後膜（横紋筋に類似）に適用した^{[10] [11]彼のチームは、ニコチン性受容体には休止、開放、脱感作という相互変換可能な状態がいくつか存在し、内因性作動薬}アセチルコリンなどのリガンドに対して異なる親和性を示すことを実証した。^{[12] [13] [14]}状態間の遷移は異なる速度論に従い、それらの速度論と異なる親和性はシナプス後電位の形状を説明するのに十分でした。横紋筋（または電気器官）のニコチン受容体の完全なメカニズムモデルは、ずっと後になって、シャンジュが、ヘモグロビンについて数十年にわたって研究してきた別のアロステリックの専門家であるスチュアート・エデルシュタインと共同研究したときに提供されました。^[15]アゴニストによるチャネルゲーティングのアロステリック調節に加えて、リガンド依存性イオンチャネル活性の他の多くの調節がそれ以来発見されています。調節因子は、アゴニスト結合部位、サブユニット界面の他の結合部位、タンパク質の細胞質部分、または膜貫通ドメインなど、さまざまなアロステリック部位に結合します。^[16]

^{イオンチャネルに対するアロステリック薬理学[17]}の概念は長年にわたり発展してきました。よく知られているGABAA受容体陽性アロステリック調節薬（ベンゾジアゼピンやバルビツール酸系薬剤など）に加えて、イベルメクチン^{[18]などの抗寄生虫薬や}アニラセタムなどのアルツハイマー病治療薬であるグルタミン酸受容体調節薬があります。

1970年、シャンジュはウナギの電気器官のニコチン性アセチルコリン受容体を単離した。これは、単離された初めての膜薬理学的受容体である。[ ^{20 ]}彼は、台湾の研究者CY LeeとCC Changによって精製されたヘビ毒の特性を利用して、この受容体を特定することができた。[21] この受容体の単離は、後にRicardo Milediによっても報告された。^[22]このグループで開発された精製方法の改良により、 ^[23]受容体は五量体タンパク質であるという仮説が可能になり、^[24] Arthur Karlinのチームによってすぐに確認された。^{[25]シャンジュのグループは、}沼正作^[28]とStephen Heinemannのグループと並行して、受容体のサブユニットの一次構造を解明した最初のグループの1つであった。^{[26] [27 ]}

1980年代から1990年代にかけて、分子生物学の技術が受容体の三次構造と四次構造の解読に使用されました。イオン性細孔の位置が特定され、第2の膜貫通セグメントで構成されていました^{[30] 。これは後に沼正作[31]}とフェルディナンド・フーチョのグループによっても示されました^[32]。イオン選択性の分子的基礎も膜貫通ドメインで特定されました[33]。^{[ 34] [35]}アセチルコリンとニコチンの結合部位の構造は、隣接するサブユニット間の界面に位置していました。^{[36] [37] [38]}

ニコチン性受容体の構造を求めるシャンジュの探求は、開いた^[39]および静止した^[40]コンフォメーションにおける細菌相同体の原子分解能での構造の発表で最高潮に達し、チャネルゲーティングのための対称的な協調的な開口の概念を支持し、分子動力学シミュレーションと一致した^{[41] 。 [42] [43]}

1973年、シャンジュはフィリップ・クレージュとアントワーヌ・ダンシャンとともに、神経系の発達過程において、ネットワークの活動が関与するシナプスの安定化または退行を引き起こす仕組みを説明するモデルを提唱し^{[44] 、神経筋接合部でそれを図解した。このモデルは事実上、}ジェラルド・エデルマンによってさらに推進された「神経ダーウィニズム」理論の先駆けとなった。シャンジュは後にこの考えを拡張し、さらに図解した。^[45] 1970年代、彼は突然変異動物の研究^{[46] [47]}または実験的神経除去によってこの現象を記録しようとした。^{[48] [49]}

1990年代まで、シャンジュのグループはデンキウナギやデンキウナギの電気器官に存在するニコチン受容体の構造を研究していましたが、それらの受容体の生理学的役割の調査は主に2つのモデル系に集中していました。それは、運動ニューロンと骨格筋を結びつけるシナプスである神経筋接合部のニコチン受容体と、特にニコチン中毒との関連で脳のニコチン受容体です。

1980年代半ばから、研究グループは、シナプス形成のモデルとして、またエピジェネシスの理論的研究との関連で、発達時の筋細胞の区画化を研究した。特に、研究グループは、受容体アイデンティティの切り替えに付随する、発達時のシナプス後領域におけるニコチン受容体の蓄積に焦点を当てた。彼らは、シナプス活動への応答に関与するさまざまなシグナル伝達経路を解読することができ、蓄積は、電気活動によるカルシウムの取り込みとPKCの活性化によるシナプス領域外での遺伝子転写の阻害^{[50] [51] [ 52] [53] 、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）活性化PKA [54] [55] [56]}とARIA（ヘレグリン）活性化チロシンキナーゼカスケードによるシナプスでの遺伝子転写の刺激の結果であることを示した。^{[57] [58]}

1990年代には、シャンジュの関心は神経筋接合部から脳に発現するニコチン受容体へと徐々に移行していった。このグループの注目すべき成果の一つは、神経ニコチン受容体がカルシウムに対して高い透過性を持つことの発見である^[59]。これは、脳内の多くの神経伝達物質の放出に対するニコチン受容体のプラスの効果を説明できる。^[60]

同研究グループはまた、ニコチン受容体がさまざまな「アロステリック調節因子」によって調節されていることも発見した。たとえば、1. カルシウムイオン^[61] (これはジョン・ダニのグループ^[62]によっても独立して発見された)、その結合部位は後に特定され^{[19] [63]}、サブユニット間の界面の細胞外ドメインに局在した (ル・ノヴェールら、2002)。2. イベルメクチン^[18]は、膜貫通ドメインに存在する部位に結合して強力な正のアロステリック調節因子として作用する (全身麻酔薬も結合する^[64] )。3. 脱感作を調節する細胞質ドメインのリン酸化^[65]。

1990年代半ばまでに、シャンジュは大部分の関心を基底核、特に中脳ドーパミン作動系におけるニコチン受容体の機能に集中させた。ニコチン受容体遺伝子を欠損したマウスを用いて、研究グループはドーパミン作動細胞に存在する受容体サブユニットの種類を特徴づけ^{[66] [67] [68]}、サブユニットα4、α6、β2によって形成されるニコチン依存症の主な原因となる受容体を特定した^{[69] [70] 。}

1990年代半ばから、シャンジュは認知機能の神経基盤を調査するために計算モデリングの活動を展開した。この研究は主に、現在INSERM-CEA認知神経画像ユニットを率いるスタニスラス・デハーンとの共同研究で行われた。彼らは特に、鳥の歌認識の獲得^[71]と数値能力の発達^[72]をモデル化した。最近では、デハーンとシャンジュは、脳全体の長距離軸索を持つニューロンネットワークのリクルートメントに基づく意識へのアクセスのためのニューロンモデルを開発した。これはグローバルニューロンワークスペースと呼ばれる。^{[73] [74]このモデルは、例えば昏睡のメカニズム、全身麻酔薬の作用[75]}、薬物中毒^[76]の理解など、臨床応用が期待される。

1985年に出版された著書『ニューロン人間：心の生物学』により、シャンジューは広く世間に知られるようになりました。それ以来、コレージュ・ド・フランスでの授業に触発されて、著書や共著で数冊の著書を執筆しています。特に、数学者アラン・コヌとの『心と数学についての対話』 （1998年）、哲学者ポール・リクールとの『何が私たちに思考をもたらすのか』（2002年）、そして『真理の生理学』（2002年）は、神経科学と哲学という、しばしば敵対関係にある2つの分野の間で有益な対話を始めたと認められています。また、美的経験と脳の関係についても、『レゾン・エ・プレジール』（1994年）、『真・善・美：神経生物学的アプローチ』（2012年）で考察し、最近では『魅惑的なニューロン』（2014年）で音楽作曲家のピエール・ブーレーズやフィリップ・マヌリと芸術的創造の問題について議論しています。シャンジューは2005年にニューヨークのロックフェラー大学から科学に関する執筆に対してルイス・トーマス賞を受賞した。

シャンユはまた、芸術と科学に関する 3 つの主要な展覧会のキュレーターでもあります。「ニコラ・プッサン: 古典主義の資料集 1550-1650」、1988 年「ボシュエ・モー美術館」、1793-1993 年の「L'Âme au Corps, Arts et Sciences」 (ジェラール・レニエと) グラン・パレ・パリ国立ギャラリー1993～1994年と『La lumière au siècle des Lumières et aujourd'hui』。芸術と科学：生物学から世界の新しい概念へのビジョンギャラリーポワレルナンシー2005年。シャンジュは1989年以来、フランスの芸術遺産の保存のための省庁間委員会の議長を務め、科学評議会のメンバーでもある。 2007年より国際博物館機構のメンバー。

最後に、シャンジュ氏はそのキャリアを通じて、神経科学の最近の進歩が街や社会全体に及ぼす倫理的影響について懸念してきました。シャンジュ氏は 1992 年から 1998 年までフランスの生命倫理に関する国家諮問委員会の委員長を務めました。同氏はこのテーマに関する科学会議を組織し、その会議で編集した著書「倫理の自然基盤」を出版しました。同氏は現在、欧州ヒト脳プログラムの倫理と社会部門の共同議長を務めています (2013 年より)。

彼はまた、独立した非営利の生物医学研究機関である スクリプス研究所の科学理事会のメンバーでもあります。

• 1978年: ガードナー財団国際賞
• 1982年：ウルフ財団医学賞
• 1982年：米国科学アカデミーおよびフランス科学アカデミーのリチャード・ラウンズベリー賞
• 1991年:スウェーデン科学アカデミーのカール・グスタフ・ベルンハルトメダル
• 1992年：CNRS金メダル。
• 1993:ルイ・ジャンテ医学賞
• 1994年: 薬物受容体薬理学におけるグッドマン・ギルマン賞
• 1995年:マックス・デルブリュック賞
• 1998年：エマニュエル・メルク化学賞、ダルムシュタット
• 1999年: ECNP神経精神薬理学賞
• 2001年:認知神経科学バルザン賞
• 2002年：アメリカ哲学協会の神経科学におけるカール・スペンサー・ラシュリー賞
• 2005年：科学に関する執筆に対するルイス・トーマス賞
• 2005年:ゴールデン・エウリュディケ賞
• 2007年：米国科学アカデミーより神経科学部門NAS賞受賞^[77]
• 2012年：日本学術振興会（JSPS）優秀科学者賞
• 2016年：オラフ・トーン財団（オスロ）より国際研究賞^[78]
• 2018年：世界文化評議会よりアルバート・アインシュタイン世界科学賞が授与される^[79]
• 2018年：認知神経科学における優れた業績に対するゴールドマン・ラキッチ賞^[80]

ドイツ自然科学アカデミー、レオポルディナ ツ ハレ (薬理学)、1974 年。トリノ医学アカデミー、1976 年。米国科学アカデミー、ワシントン（米国）（外国人提携者）、1983 年。王立科学アカデミー、ストックホルム、（スウェーデン）（外国人会員）、1985 年。科学アカデミー、パリ、1​​988 ;ベルギー王立医学アカデミー (ブリュッセル) (外国人名誉会員)、1988 年。アカデミア・ヨーロッパ(創設メンバー)、1988 年。アメリカ芸術科学アカデミー、ボストン、（米国）（外国人会員）、1994 年。ルーマニア医学アカデミー、ブカレスト（外国人会員）、1996 年。米国国立アカデミー医学研究所、ワシントン（米国）（外国人会員）、2000年；ヴェネト科学研究所、Lettere Ed Arti、ヴェネツィア（イタリア）、2001年；ハンガリー科学アカデミー、ブダペスト（外国人会員会員）、2004年；ヨーロッパ科学アカデミー、ブリュッセル（会員）、2004年；国際人文科学アカデミー、ベルギー王立科学・文学・芸術アカデミー（外国人会員）、2010年；リンチェイ国立アカデミー、ローマ（イタリア）（外国人会員）メンバー）、2010年。

名誉博士号：イタリアのトリノ大学（1989年）、スコットランドのダンディー大学（1992年）、スイスのジュネーブ大学（1994年）、スウェーデンのストックホルム大学（1994年）、ベルギーのリエージュ大学（1996年）、スイスのローザンヌ連邦工科大学（1996年）、米国ロサンゼルスの南カリフォルニア大学（1997年）、英国バース大学（1997年）、カナダのモントリオール大学（2000年）、イスラエルのエルサレム・ヘブライ大学（2004年）、米国コロンバスのオハイオ州立大学（2007年）、アルゼンチンのブエノスアイレス大学（2010年）。

1984年よりMITおよびロックフェラー大学（米国）の神経科学研究プログラムの名誉会員。1985年日本生化学会名誉会員（仙台）、1988年米国神経学会名誉会員。1990年ロンドン大学名誉会員。1991年ベルギー神経学協会外国人名誉会員（ブリュッセル）、欧州分子生物学機構会員。

レジオンドヌール勲章大勲章、2010年。グラン・クロワ・ダン・ロルドル・ナショナル・デュ・メリット 1995 ;芸術文化勲章コマンドール、1994 年。

• Monod, J.; Wyman, J.; Changeux, JP (1965). 「アロステリック遷移の性質について: もっともらしいモデル」.分子生物学ジャーナル. 12 : 88–118. doi :10.1016/S0022-2836(65)80285-6. PMID  14343300.（ジャック・モノ、ジェフリーズ・ワイマン、ジャン＝ピエール・シャンジュが、ヘモグロビンなどの多くのアロステリックタンパク質が示す協同性を説明したアロステリック遷移の協調モデルを提示した）

• Changeux J.-P.、Kasai M.、Huchet M.、Meunier J.-C. （1970年）。アセチルコリンの生理学的特性を維持するためのプロテインプレセンタントプラスリューズプロプリエテスと、アセチルコリンの生理学的検査による、ジムノートの一部の組織の抽出。 CRアカデミー。科学。 270D: 2864 ～ 2867 年。 (神経伝達物質受容体の最初の精製。記事はフランス語であるため、ほとんどの人は受容体の特定を可能にした毒素の説明を引用しています: Changeux, J.; Kasai, M.; Lee, C. (1970)。「ヘビ毒毒素を用いたコリン作動性受容体タンパク質の特性評価」。米国科学アカデミー紀要。67 (3): 1241–1247。Bibcode : 1970PNAS ...67.1241C。doi : 10.1073 /pnas.67.3.1241 . PMC 283343 . PMID  5274453 . 

• Changeux, J.; Courrège , P.; Danchin, A. (1973). 「シナプスの選択的安定化による神経回路網のエピジェネシス理論」。米国科学アカデミー紀要。70 (10): 2974–2978。Bibcode :1973PNAS ... 70.2974C。doi :  10.1073 / pnas.70.10.2974。PMC 427150。PMID 4517949。 (著者らは、この論文でシナプス選択の正式なモデルを開発しており、これは「神経ダーウィニズム」の先駆けです。これが原著ですが、ほとんどの人は後続のレビュー [非専門家の読者に適しており、生物学的な背景を提示している] を引用しています: Changeux JP、Danchin A (1976) Nature、264 (1976) 705–712。)

• ジャン・ピエール、シャンギュ。 (2008)デュ・ヴライ、デュ・ビュー、デュ・ビアン : ニュー・ヌーベル・アプローチ・ニューロナーレ
• ジャン＝ピエール・シャンジュ、スチュアート・エデルスタイン（2004）ニコチン性アセチルコリン受容体：分子生物学から認知まで
• ジャン・ピエール、シャンギュ。 (2002) L'homme de verite (2004真実の生理学)
• ジャン・ピエール・シャンギュ。ポール・リクール(1998) Ce qui nous fait penser (2002 What Makes Us Think. 神経科学者と哲学者が倫理、人間の本性、脳について議論する^{[81] [82]} )
• ジャン・ピエール、シャンギュ。 (1994)レゾンとプレジール
• ジャン・ピエール・シャンギュ。アラン・コンヌ。 (1989)マティエール・ア・パンセ(1995心、物質、数学に関する会話)
• シャンジュ、ジャン＝ピエール (1983)ニューロン人間 (1985ニューロン人間: 心の生物学)

• Google Scholarに索引付けされた Jean-Pierre Changeux の出版物
• 2005年のジャン＝ピエール・シャンジュの研究室
• ジャン＝ピエール・シャンジュー国際バルザン賞財団