臨床研究の段階

臨床研究の段階とは、科学者が医療介入に関する実験を行い、医療処置として有効と考えられるプロセスについて十分な証拠を得る段階のことである。^{[ 1 ] [ 2 ]}医薬品開発の場合、臨床段階は少数の被験者で医薬品の安全性をテストすることから始まり、その後、治療が有効かどうかを判断するために、多数の研究参加者（場合によっては数万人）に拡大される。^{[ 1 ]}臨床研究は、医薬品候補、ワクチン候補、新しい医療機​​器、および新しい診断アッセイに対して実施される。

潜在的な医薬品をテストする臨床試験は、一般的に4つのフェーズに分類されます。医薬品開発プロセスは通常、長年にわたって4つのフェーズすべてを経て進められます。^{[ 1 ]}臨床試験フェーズを具体的に表現する場合、名前とローマ数字の両方で大文字が使用され、「フェーズI」臨床試験のようになります。^{[ 1 ]}

薬剤が第 I、II、III 相試験を無事通過すれば、通常は国の規制当局によって一般集団での使用が承認されます。^{[ 1 ]}第 IV 相試験は、数年にわたって安全性を監視するために実施される「市販後」または「監視」研究です。^{[ 1 ]}

候補薬、ワクチン、医療機器、または診断アッセイの臨床試験を実施する前に、候補製品は前臨床試験で広範囲にわたって試験されます。^{[ 1 ]}このような試験では、試験物質の幅広い用量を使用して、試験管内（試験管または細胞培養）および生体内（動物モデル）実験を行い、予備的な有効性、毒性、および薬物動態情報を取得します。このような試験は、開発者が候補薬が治験薬としてさらに開発する科学的価値があるかどうかを判断するのに役立ちます。^{[ 1 ]}

フェーズ 0 は、オプションの探索的試験の指定であり、元々は米国食品医薬品局(FDA) の 2006 年探索的治験新薬(IND) 試験に関するガイダンスで導入されましたが、現在では標準的な慣行として一般的に採用されています。^{[ 4 ] [ 5 ]}フェーズ 0 試験は、ヒトマイクロドージング試験としても知られており、前臨床試験から予想されたとおりに薬剤または薬剤がヒト被験者で作用するかどうかを非常に早い段階で確認することにより、有望な薬剤またはイメージング剤の開発を加速するように設計されています。フェーズ 0 試験の特徴としては、少数の被験者 (10 ～ 15 人) に試験薬の単回治療未満用量を投与して、薬剤の 薬物動態(体が薬剤に対して行う作用) に関する予備データを収集することが挙げられます。^{[ 6 ]}

第0相試験では、定義上、治療効果を引き起こすには用量が低すぎるため、安全性や有効性に関するデータは得られません。医薬品開発会社は、第0相試験を実施して候補薬をランク付けし、ヒトにおける薬物動態パラメータが最も優れているものを選んで、さらに開発を進めます。これにより、一貫性のない動物データに頼るのではなく、関連性の高いヒトモデルに基づいて開発の可否を判断できるようになります。^{[ 7 ]}

第I相試験は以前は「ヒト初回投与試験」と呼ばれていましたが、1990年代には一般的に性別中立的な表現である「ヒト初回投与試験」に移行しました。^{[ 8 ]}これらの試験は、ヒト被験者に対する試験の第一段階です。^{[ 9 ]}これらは、薬剤の安全性、副作用、最適な投与量、および製剤方法を試験するように設計されています。^{[ 10 ]}第I相試験はランダム化されていないため、選択バイアスの影響を受けやすいです。^{[ 11 ]}

通常、20～100人の健康なボランティアの小グループが募集されます。^{[ 12 ] [ 9 ]}これらの試験は、被験者を常勤スタッフが観察できる臨床試験クリニックで実施されることがよくあります。これらの臨床試験クリニックは、製薬会社や他の研究者に代わってこれらの研究を実施する契約研究機関（CRO）によって運営されることがよくあります。

薬剤を投与された被験者は、通常、薬剤の半減期が数回経過するまで観察されます。このフェーズは、薬剤の安全性（ファーマコビジランス）、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価するために設計されています。第 I 相試験には通常、用量範囲設定、または用量漸増試験が含まれており、これにより、最も安全で最適な用量を見つけることができ、化合物が投与するには毒性が強すぎる点を発見することができます。^{[ 13 ]}試験される用量範囲は通常、動物実験で害を引き起こした用量のほんの一部になります。

第I相試験には、ほとんどの場合、健康なボランティアが参加します。ただし、末期がんやHIVの患者など、治療によって健康な人が病気になる可能性がある場合、臨床患者が使用されることもあります。これらの研究は通常、中央薬理ユニットと呼ばれる厳密に管理されたクリニックで行われ、参加者は24時間体制で医療ケアと監視を受けます。前述の健康でない人に加えて、「既存の標準治療をすでに試して改善できなかった患者」^{[ 14 ]}も第I相試験に参加することがあります。ボランティアには、ボランティアセンターで過ごした時間に対して、変動制の不便料が支払われます。

第I相試験を開始する前に、スポンサーは細胞モデルや動物実験から得られた薬剤の予備データを詳述した治験新薬申請書をFDAに提出しなければならない。^{[ 1 ]}

第I相試験はさらに細分化できる。

投与量または投与量の範囲が決定されたら、次の目標は、その薬に生物学的活性または効果があるかどうかを評価することです。^{[ 14 ]} 第II相試験は、より大規模なグループ（50～300人）で実施され、薬の効き目を評価するとともに、より多くのボランティアや患者で第I相の安全性評価を継続するように設計されています。 遺伝子検査は、特に代謝率の変動の証拠がある場合によく行われます。^{[ 14 ]} 新薬の開発プロセスが失敗すると、通常は第II相試験中に、薬が計画どおりに機能しない、または毒性作用があることが判明したときに発生します。^{[ 16 ]}

第II相試験は、第IIa相と第IIb相に分けられることがあります。これら2つのサブカテゴリーには正式な定義はありませんが、一般的には以下のとおりです。

• 第IIa相試験は通常、最適な投与量を見つけて安全性を評価するために設計されたパイロット試験（「投与量探索」試験）である。^{[ 17 ]}
• 第IIb相試験では、特定の用量で被験者に薬がどの程度効果があるかを判断し、有効性を評価する（「概念実証」試験）。^{[ 17 ]}

このフェーズは、新しい介入の効果を評価し、それによって臨床現場での価値を評価するように設計されています。^{[ 14 ]} 第III相試験は、大規模な患者グループ（研究対象の疾患/病状に応じて300～3,000人以上）を対象としたランダム化比較多施設試験であり、現在の「ゴールドスタンダード」治療と比較して、薬剤の有効性を決定的に評価することを目的としています。第III相試験は、その規模と比較的長い期間のため、特に慢性疾患の治療においては、設計と実施が最も費用がかかり、時間がかかり、困難な試験です。慢性疾患の第III相試験では、介入が実際に使用される可能性のある期間に比べて、評価のための追跡期間が短いことがよくあります。^{[ 14 ]}

特定の第III相試験は、適切な規制当局への承認申請が保留されている間も継続されるのが一般的です。これにより、患者は薬が購入できるようになるまで、命を救う可能性のある薬の投与を受け続けることができます。この段階で試験を実施するその他の理由としては、スポンサーによる「ラベル拡張」（薬が販売承認された当初の用途を超えて、追加のタイプの患者/疾患にも薬が効くことを示す）の試み、追加の安全性データの取得、または薬の販売上の主張を裏付けることが挙げられます。この段階の研究は、一部の企業では「第IIIB相試験」に分類されています。^{[ 18 ]}

すべての場合に必須というわけではありませんが、FDA（米国）やEMA（欧州連合）などの適切な規制当局から承認を得るためには、医薬品の安全性と有効性を実証する少なくとも2つの第III相臨床試験が成功していることが一般的に求められます。

第III相臨床試験で薬剤が満足のいく結果を示した場合、通常、試験結果は、ヒトおよび動物試験の方法と結果、製造手順、製剤の詳細、および有効期限の包括的な説明を含む大きな文書にまとめられます。この情報の集合は、「規制当局への提出書類」を構成し、各国の適切な規制当局^{[ 19 ]}に審査のために提出されます。当局は提出書類を審査し、承認されれば、スポンサーに薬剤の販売許可を与えます。

第III相臨床試験中のほとんどの医薬品は、製造、前臨床、臨床データを含む新薬承認申請（NDA）を通じて、適切な勧告とガイドラインに従ってFDAの基準の下で販売することができます。どこかで副作用が報告された場合、医薬品は直ちに市場から回収する必要があります。ほとんどの製薬会社はこの慣行を控えていますが、第III相臨床試験中の多くの医薬品が市場に出回っているのは異常ではありません。^{[ 20 ]}

医薬品としての可能性を秘めた分子の実験室での発見から、承認された医薬品を確立する何年もかかるプロセスに至るまで、前臨床研究と臨床研究のすべての段階を通じた開発の総コストは約20億ドルである。^{[ 16 ] [ 30 ]}

21世紀初頭、米国で単一のクリニックで実施された典型的な第I相試験の費用は 、疼痛または麻酔の研究で140万ドルから、免疫調節の 研究で660万ドルに及んだ。^{[ 31 ]}主な費用要因は、第I相試験施設の運営費と臨床モニタリング費用であった。^{[ 31 ]}

第II相または第III相試験に費やす金額は、研究対象となる治療領域や臨床手順の種類など、多くの要因によって決まります。^{[ 31 ]}第II相試験の費用は、心血管プロジェクトでは700万ドル程度、血液学試験では 2000万ドルにも達することがあります。^{[ 31 ]} 

皮膚科の第III相試験の費用は1,100万ドル程度と低い場合がある のに対し、疼痛や麻酔の第III相試験の費用は5,300万ドルにもなる場合がある 。^{[ 31 ]} 2015年から2016年にかけて米国食品医薬品局が承認した59件の医薬品に関する第III相主要試験の分析によると、費用の中央値は1,900万ドルであったが、数千人の被験者が参加する試験ではその100倍もの費用がかかる場合がある。^{[ 32 ]} 

すべての試験段階において、臨床試験の主な費用は、事務スタッフ（全体の約20％）、臨床手順（約19％）、被験者の臨床モニタリング（約11％）であった。^{[ 31 ]}

第 4 相試験は、医薬品、ワクチン、医療機器、または診断検査の長期的な安全性と有効性を保証するための市販後監視試験または医薬品モニタリング試験としても知られています。 ^{[ 1 ]}第 4 相試験には、医薬品が販売の規制当局の承認を受けた後の安全性監視 (医薬品安全性監視) と継続的な技術サポートが含まれます。 ^{[ 9 ]}第 4 相試験は、規制当局によって要求される場合もあれば、競合 (医薬品の新しい市場を見つける) またはその他の理由 (たとえば、医薬品が他の医薬品との相互作用についてテストされていない、または妊婦などの特定の集団グループでテストされていないなど、試験を受ける可能性が低い) でスポンサー企業によって実施される場合もあります。^{[ 12 ] [ 9 ]}安全性監視は、第 I-III 相臨床試験で可能だったよりもはるかに多くの患者集団とより長い期間にわたって、まれなまたは長期的な有害作用を検出するように設計されています。^{[ 9 ]}第 4 相試験で発見された有害作用により、医薬品が市場から撤退したり、特定の用途に制限されたりする可能性があります。例としては、セリバスタチン（商品名：BaycolおよびLipobay）、トログリタゾン（Rezulin）、ロフェコキシブ（Vioxx）などが挙げられる。^{[ 33 ]}

前臨床研究から販売に至るまでの医薬品開発の全プロセスには、およそ12～18年かかり、費用は約20 億ドルかかる可能性がある。^{[ 16 ] [ 30 ] [ 34 ] [ 35 ]}

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