再生不良性貧血

再生不良性貧血^[2] (AA) ^[3]は、体が十分な数の血液細胞を生成できない重篤な血液疾患です。血液細胞は骨髄に存在する幹細胞によって生成されます。 ^[4]再生不良性貧血は、赤血球、白血球、血小板など、すべての血液細胞の欠乏を引き起こします。^{[5] [6]}

10代から20代の人に最も多く発症しますが、高齢者にもよく見られます。免疫疾患、化学物質、薬物、放射線への曝露によって引き起こされる可能性があります。しかし、約半数の症例では原因が不明です。^{[5] [6]}

再生不良性貧血は骨髄生検によって確定診断できます。正常な骨髄には30～70%の血液幹細胞が含まれていますが、再生不良性貧血ではこれらの細胞はほとんど消失し、脂肪に置き換わっています。^{[5] [6]}

再生不良性貧血の第一選択治療は、免疫抑制剤（通常は抗リンパ球グロブリンまたは抗胸腺細胞グロブリン）とコルチコステロイド、化学療法、シクロスポリンを組み合わせたものです。造血幹細胞移植も行われ、特に30歳未満の患者で血縁関係のある適合骨髄ドナーがいる場合に使用されます。^{[5] [6]}

再生不良性貧血は、マリー・キュリー^[7]、 エレノア・ルーズベルト^[8]、 ルアナ・レイエス、モリー・ホルシュラッグの死因となったことが知られています。

貧血は疲労感、皮膚の蒼白、ひどい打撲、心拍数の上昇を引き起こす可能性があります。^[9]

血小板数が少ないと、出血、あざ、点状出血のリスクが高まり、血球数の低下が血液凝固能力に影響を及ぼします。白血球数が少ないと感染症のリスクが高まります。^[9]

再生不良性貧血は、免疫疾患や特定の化学物質、薬剤、放射線、感染などへの曝露によって引き起こされることがあります。約半数の症例では、明確な原因は不明です。再生不良性貧血は伝染性ではありませんが^{[5] [6] 、}遺伝性の場合もあります（ほとんどが後天性ですが）。

再生不良性貧血は、ベンゼンなどの毒素への曝露や、クロラムフェニコール、カルバマゼピン、フェルバメート、フェニトイン、キニーネ、フェニルブタゾンなどの特定の薬剤の使用と関連することもあります。しかし、これらの薬剤が特定の患者に再生不良性貧血を引き起こす可能性は非常に低いです。クロラムフェニコール治療は、40,000回の治療コースのうち1回未満で無形成症と関連しており、カルバマゼピンによる無形成症はさらにまれです。^[10]

放射性物質や放射線発生装置からの電離放射線への曝露も再生不良性貧血の発症と関連している。放射能の分野での先駆的な研究で有名なマリー・キュリーは、長期間にわたって放射性物質を無防備に扱った後、再生不良性貧血で亡くなったが、当時は電離放射線の有害な影響は知られていなかった。^[11]

再生不良性貧血は、急性ウイルス性肝炎患者の最大2％にみられます。^[12]

原因として知られているものの1つは、白血球が骨髄を攻撃する自己免疫疾患である。 ^[2]後天性再生不良性貧血はT細胞介在性自己免疫疾患であり、制御性T細胞が減少し、影響を受けたT細胞で転写因子でありTh1の発達と機能の重要な調節因子であるT-betがアップレギュレーションされる。T-betによるインターフェロンガンマ（IFN-γ）遺伝子の活発な転写の結果、IFN-γレベルが増加し、骨髄中のCD34+細胞のアポトーシスを誘導することで、体外での造血前駆細胞のコロニー形成が減少する。 ^[13]

短期間の再生不良性貧血は、パルボウイルス感染の結果であることもある。^[14]ヒトでは、人の血液型に寄与する多くの細胞受容体の1つであるP抗原（グロボシドとも呼ばれる）は、小児の伝染性紅斑（五日熱）を引き起こすパルボウイルスB19の細胞受容体である。パルボウイルスはP抗原との親和性により赤血球に感染するため、赤血球産生の完全な停止を引き起こす。ほとんどの場合、赤血球の平均寿命は120日であり、産生の低下は循環血球の総数に大きな影響を与えないため、このことに気付かれない。しかし、細胞が早期に死滅する状態（鎌状赤血球症など）の人では、パルボウイルス感染が重度の貧血を引き起こす可能性がある。^{[15] [16]}

より一般的には、パルボウイルス B19 は再生不良性危機と関連しており、これは名前にもかかわらず赤血球のみに影響を及ぼします。再生不良性貧血はすべての細胞株に影響を及ぼします。

再生不良性貧血の発症に関連する他のウイルスとしては、肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、HIVなどがあります。

動物によっては、再生不良性貧血の原因が他にある場合があります。例えば、フェレット（Mustela putorius furo）では、メスのフェレットは排卵誘発性であるため、メスの発情を止めるには交配が必要です。去勢されていないメスは交配しないと発情状態が続き、しばらくすると高レベルのエストロゲンにより骨髄で赤血球の生成が停止します。^{[17] [18]}

再生不良性貧血は、純粋赤芽球癆と区別する必要がある。再生不良性貧血では、患者は汎血球減少症（すなわち、白血球減少症および血小板減少症）を呈し、すべての形成要素が減少する。対照的に、純粋赤芽球癆は、赤血球のみが減少することを特徴とする。診断は骨髄検査でのみ確認できる。^[要出典]

この処置を受ける前に、患者は通常、全血球数、腎機能と電解質、肝酵素、甲状腺機能検査、ビタミン B ₁₂と葉酸値など、診断の手がかりを見つけるための他の血液検査を受けます。

再生不良性貧血の原因を特定するのに役立つ検査には以下のものがあります。

1. 細胞毒性化学療法による医原性曝露の履歴：一時的な骨髄抑制
2. ビタミンB12_と葉酸レベル：ビタミン欠乏症
3. 肝臓検査：肝臓疾患
4. ウイルス研究：ウイルス感染
5. 胸部X線：感染症
6. X 線、コンピューター断層撮影(CT) スキャン、または超音波画像検査:リンパ節の腫大 (リンパ腫の兆候)、腎臓、腕と手の骨 (ファンコニ貧血では異常)
7. 抗体検査：免疫能力
8. 発作性夜間ヘモグロビン尿症の血液検査
9. 骨髄穿刺および生検：汎血球減少症の他の原因（腫瘍浸潤または重大な骨髄線維症など）を除外するため。

長年、後天性再生不良性貧血の原因は明らかではありませんでした。現在では、自己免疫プロセスが原因であると考えられています。^[19]症例の大部分は、T細胞介在性自己免疫と骨髄の破壊の結果であると仮定されており、造血不全または造血ほぼ消失につながります。未確認の抗原が、調節不全のCD4 + T細胞のポリクローナル増殖と、インターフェロン-γや腫瘍壊死因子-αなどの炎症性サイトカインの過剰産生を引き起こすことが示唆されています。体外骨髄モデルでは、調節不全のCD8 + T細胞集団の増殖が示されています。^[20]活性化T細胞は、造血幹細胞のアポトーシスも誘導します。^[21]

再生不良性貧血は、末梢血および骨髄中の炎症誘発性サイトカインIL-17を産生するTh17細胞およびインターフェロン-γ産生細胞のレベルの上昇と関連している。Th17細胞集団はまた、制御性T細胞集団と負の相関関係にあり、骨髄を含む正常組織に対する自己反応を抑制している。^{[22]制御性T細胞の詳細な表現型解析により、特定の}表現型、遺伝子発現シグネチャ、および機能を持つ2つのサブ集団が示された。 ^[23]

免疫抑制療法に反応した患者を対象とした研究では、 HLA-DR2およびHLA-DR15（2つのグループの平均年齢：34歳と21歳）^{[24] 、} FOXP3、CD95、CCR4の発現が高いこと、CD45RAの発現が低いこと（平均年齢：45歳）^{[23] 、} IL-2 / STAT5経路の発現を特徴とする優勢なサブグループが見つかりました。HLA-DR2およびHLA-DR15の頻度が高いと、CD4 + T細胞への抗原の提示が増加し、免疫介在性の幹細胞の破壊につながる可能性があります。^[25]さらに、HLA-DR2発現細胞は、疾患の病理に役割を果たす腫瘍壊死因子-αの放出を増加させます。^[26]

異常なT細胞集団が再生不良性貧血の発症原因であるという仮説は、T細胞に対する免疫抑制療法（例えば、抗胸腺細胞グロブリンやシクロスポリン）が重症再生不良性貧血患者の最大80％に反応するという知見によって裏付けられている。^[27]

骨髄中のCD34+前駆細胞とリンパ球は、アポトーシスシグナル伝達の主要要素であるFas受容体を過剰発現している。再生不良性貧血患者の骨髄中のアポトーシス細胞の割合が著しく増加していることが実証されている。これは、CD34+前駆細胞の消滅が造血幹細胞の欠乏につながるため、サイトカイン誘導性およびFas媒介性アポトーシスが骨髄不全に役割を果たしていることを示唆している。^[28]

再生不良性貧血患者 18 名から採取した血液と骨髄のサンプルを調べたところ、8 名の患者の血清を含む胎児肝臓ライブラリの血清学的スクリーニングの結果、30 種類を超える潜在的に特異的な自己抗原候補が明らかになりました。ヒト胎児肝臓 cDNA ライブラリ (CD34+ 細胞が豊富であるため選択) は、末梢血や骨髄と比較して、幹細胞自己抗原の検出可能性が大幅に高まりました。

ELISAおよびウェスタンブロット分析により、候補自己抗原の 1 つであるキネクチンに対するIgG抗体反応が、相当数の患者 (39%) に存在することが明らかになりました。対照的に、35 人の健康なボランティアでは抗体は検出されませんでした。抗体は輸血を受けた患者と輸血を受けていない患者の両方で検出されたため、抗キネクチン自己抗体の発現は輸血関連の同種反応によるものではないことが示唆されました。他の自己免疫疾患 (全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症) の患者の陰性血清では、抗キネクチン抗体と再生不良性貧血に特異的な関連が見られました。これらの結果は、キネクチンに対する免疫反応が疾患の病態生理に関与している可能性があるという仮説を裏付けています。

キネクチンはCD34+細胞によって発現される大きな分子（1,300アミノ酸残基）である。いくつかのキネクチン由来ペプチドはHLA Iによって処理され提示され、抗原特異的CD8+ T細胞応答を誘導することができる。^[29]

健康な幹細胞の生成に不可欠な要素は、骨髄の微小環境です。重要な構成要素は、間質細胞、細胞外マトリックス、および局所的なサイトカイン勾配です。骨髄の造血要素と非造血要素は互いに密接に相互作用し、造血のバランスを維持します。

再生不良性貧血患者では造血幹細胞の数が少ないことに加え、造血ニッチが変化している^[30]

• 細胞傷害性T細胞（調節不全CD4+ T細胞の多クローン性増殖）が骨髄細胞のアポトーシスを誘発する
• 活性化T細胞は造血幹細胞のアポトーシスを誘導する
• インターフェロン-γ、腫瘍壊死因子-α、および形質転換成長因子の異常な産生がある
• Fas受容体の過剰発現は造血幹細胞のアポトーシスを引き起こす
• 制御性T細胞の質と量が低いということは、自己反応を抑制できず、異常なT細胞の増殖につながることを意味する。
• インターフェロンγの量が多いため、再生不良性貧血患者の骨髄ではマクロファージがより多くみられる。インターフェロンによる造血幹細胞の喪失はマクロファージが存在する場合にのみ起こる。
• インターフェロン-γは、骨髄微小環境の一部である細胞（例えば、マクロファージや間葉系幹細胞）を介して、造血幹細胞の直接的な枯渇や減少、およびそれらの機能の間接的な低下を引き起こす可能性がある。
• B細胞の増加により造血幹細胞に対する自己抗体が産生される
• 脂肪細胞の増加と周皮細胞の減少も造血を抑制する役割を果たしている。

免疫介在性再生不良性貧血の治療には免疫系の抑制が伴い、これは日常的な投薬によって達成される効果ですが、より重篤な場合には骨髄移植によって治癒する可能性があります。^[31]移植された骨髄は、機能不全の骨髄細胞を適合ドナーからの新しい細胞に置き換えます。骨髄中の多能性幹細胞は3つの血液細胞株すべてを再構成し、患者に新しい免疫系、赤血球、血小板を与えます。しかし、移植が失敗するリスクの他に、新しく作られた白血球が体の他の部分を攻撃するリスクもあります（「移植片対宿主病」）。

HLA が一致する兄弟ドナーがいる若い患者の場合、骨髄移植が第一選択治療として考えられます。一致する兄弟ドナーがいない患者の場合、通常は免疫抑制が第一選択治療として行われ、一致する非血縁ドナーからの移植が第二選択治療と考えられています。

治療には、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）の投与と、免疫系を調整するためのシクロスポリンによる数か月の治療が含まれることが多い。シクロホスファミドなどの薬剤による化学療法も効果的であるが、ATGよりも毒性が強い。ATGなどの抗体療法は、骨髄を攻撃すると考えられているT細胞を標的とする。コルチコステロイドは一般的に効果がないが^{[32] 、ATGによって引き起こされる}血清病を改善するために使用される。通常、成功はATGによる最初の治療から6か月後の骨髄生検で判断される。^[33]

シクロホスファミドを用いた1件の前向き研究は、長期にわたる好中球減少症による重篤な感染症による死亡率が高かったため、早期に中止された。^[33]

上記の治療法が利用可能になる前は、白血球数の少ない患者は、テッド・デヴィータの場合のように、感染のリスクを減らすために無菌室やバブルに閉じ込められることが多かった。^[34]

患者がまだ寛解状態にあるかどうかを判断するために、定期的に全血球数検査を行う必要があります。

再生不良性貧血の患者の多くは、発作性夜間血色素尿症（PNH）の特徴的な細胞のクローンも持っています。PNHは、血小板減少症や血栓症を伴う貧血を引き起こす稀な病気で、AA/PNHと呼ばれることもあります。時折、PNHが時間の経過とともに優勢になり、血管内溶血が主な症状として現れます。AAとPNHの重複は、免疫系による破壊に対する骨髄の逃避メカニズムであると推測されています。再生不良性貧血の既往がある人には、PNHの発症をモニターするためにフローサイトメトリー検査が定期的に行われます。^[35]

重度の再生不良性貧血を治療せずに放置すると死亡リスクが高くなります。^[36]現代の治療法では5年生存率が85%を超え、年齢が若いほど生存率が高くなります。^[37]

幹細胞移植の生存率は、年齢や適合ドナーの有無によって異なります。適合した兄弟からドナーを得た患者の場合は生存率が高く、血縁関係のないドナーから骨髄を移植された患者の場合は生存率が低くなります。^[38]全体として、骨髄移植を受けた患者の5年生存率は75%を超えています。^[39]

高齢者（一般的に骨髄移植を受けるには虚弱すぎる）や、適合する骨髄を見つけることができなかった人の場合、免疫抑制療法を受けると5年生存率は最大35％になります。^[40]

再発は一般的です。ATG/シクロスポリン使用後の再発は、治療を繰り返すことで治療できる場合があります。さらに、重症再生不良性貧血の10～15％は骨髄異形成症候群や白血病に進行します。^[40]ある研究によると、免疫抑制療法に反応した小児の15.9％が最終的に再発しました。^[41]

軽度の病気は自然に治ることもあります。^[40]

Aplasticは、古代ギリシャ語の2つの要素、a-（「ない」を意味する）と-plasis（「形を形成する」）の組み合わせです。^[42] Anemiaは、古代ギリシャ語のan-（「ない」を意味する）と-emia（ギリシャ語の-(h)aimiaから派生した新ラテン語で「血」を意味する）の組み合わせです。^[43]

再生不良性貧血は、骨髄が生存に必要な血液細胞を十分に生成できない、まれな非癌性疾患です。^{[44] [45]}再生不良性貧血の発症率は、世界中で100万人あたり0.7～4.1人と推定されており、男性と女性の罹患率はほぼ同じです。^[46]アジアにおける再生不良性貧血の発症率は西洋の2～3倍高く、米国では年間300～900人です。^{[45] [46]}この疾患は、15～25歳と60歳以上の成人に最もよく見られますが、すべての年齢層で観察されます。^[45]

この病気は通常、生涯にわたって後天的に発症し、遺伝するものではありません。^[44]後天性の症例は、骨髄を損傷し、新しい血液細胞を生成する能力を低下させる化学物質、薬物、感染性因子などの環境曝露に関連していることがよくあります。 ^[46]しかし、多くの場合、病気の根本的な原因は見つかりません。これは特発性再生不良性貧血と呼ばれ、症例の75％を占めています。^[45]この病気の治療は根本的な原因を対象とすることが多いため、治療の有効性が低下します。^[39]

再生不良性貧血のリスクが高い人としては、高線量の放射線や有毒化学物質にさらされた人、特定の処方薬を服用している人、自己免疫疾患や血液疾患を患っている人、妊娠している人などが挙げられます。^[47]現在、再生不良性貧血を早期発見するためのスクリーニング検査は存在しません。^[45]

• マリー・キュリー^[48]
• エレノア・ルーズベルト^[49]
• ドニー・シュミット^[50]
• テッド・デヴィータ^[51]
• デメトリオ・ストラトス^[52]
• ジョン・ディル（イギリス陸軍元帥）^[53]
• ロバート・マクフォール（ピッツバーグ出身のアスベスト労働者。骨髄移植を求めて従兄弟を訴えたが敗訴）[ ^54]

• ファンコニ貧血
• 後天性赤芽球癆

• メイヨークリニック
• MedlinePlus 百科事典: 000554—特発性再生不良性貧血