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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˈ h ɛ p ər ɪ n / HEP -ər-in |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内療法、皮下注射 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 不規則な |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 1.5時間 |
| 排泄 | 尿[2] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.029.698 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ２０Ｓ３ |
| モル質量 | 593.45 グラムモル−1 |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ヘパリンは未分画ヘパリン（UFH ）としても知られ、医薬品であり、天然に存在するグリコサミノグリカンです。[3] [4]ヘパリンは抗トロンビンの活性を高める血液抗凝固剤です。[5]心臓発作や不安定狭心症の治療に使用されます。[3]静脈内または皮下注射で投与できます。[3]その抗凝固特性により、血液検体試験管や腎臓透析装置での血液凝固を防ぐのに役立ちます。[4] [6]
一般的な副作用としては、出血、注射部位の痛み、血小板減少症などがあります。[3]重篤な副作用としては、ヘパリン誘発性血小板減少症などがあります。[3]腎機能が低下している人はより細心の注意が必要です。[3]
ヘパリンは、 SARS-CoV-2ワクチン接種後に続発するワクチン誘発性血栓性免疫血小板減少症（VIPIT）の疑いのある症例では禁忌であり、抗PF4/ヘパリン複合体自己免疫様式で出血リスクをさらに高める可能性があるため、代替の抗凝固薬（アルガトロバンやダナパロイドなど）の使用が推奨される。[7] [8] [9]
ヘパリンは妊娠中や授乳中に使用しても比較的安全であると思われる。[10]ヘパリンは全ての哺乳類の好塩基球と肥満細胞によって産生される。[11]
ヘパリンの発見は1916年に発表されました。[12]ヘパリンは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[13]低分子量ヘパリンとして知られるヘパリンの分画バージョンも利用可能です。[14]
歴史
ヘパリンは1916年にジェイ・マクリーン氏とウィリアム・ヘンリー・ハウエル氏によって発見されましたが、臨床試験が開始されたのは1935年になってからでした。[15]もともとはイヌの肝臓細胞から単離されたため、その名前が付けられました（ἧπαρ hēparはギリシャ語で「肝臓」を意味し、hepar + -in）。
マクリーンはジョンズ・ホプキンス大学の医学部2年生で、ハウエルの指導の下で血液凝固促進剤の研究をしていたときに、犬の肝臓組織から脂溶性のリン脂質抗凝固剤を単離した。[16] 1918年、ハウエルはこのタイプの脂溶性抗凝固剤を「ヘパリン」という用語で表現した。1920年代初頭、ハウエルは水溶性多糖類抗凝固剤を単離し、彼はそれを「ヘパリン」と名付けたが、それは以前に発見されたリン脂質製剤とは異なるものだった。[17] [18]マクリーンの外科医としての仕事が、ハウエルグループの焦点を抗凝固剤の探索へと変え、最終的に多糖類の発見につながったと考えられる。
当初、ヘパリンを発見したのはハウエルであると認められていた。しかし、1940年代にジェイ・マクリーンは、自分が発見したと思っていたものが適切に評価されていないことに不満を抱くようになった。彼は自分の主張について比較的控えめで、元上司を怒らせたくなかったが、講演や手紙でその発見は自分のものだと主張した。これは徐々に事実として認められるようになり、実際、1959年に彼が亡くなった後、彼の死亡記事では彼がヘパリンの真の発見者であるとされた。これは、1916年にウィリアム・ヘンリー・ハウエル教授と共同でヘパリンを発見した（マクリーンの）大きな貢献を記念して、1963年にジョンズ・ホプキンス大学で公開された銘板で見事に再表明された。[19]
1930年代には、数人の研究者がヘパリンを研究していた。カロリンスカ研究所のエリック・ヨルペスは1935年にヘパリンの構造に関する研究を発表し[20] 、これによりスウェーデンの会社ヴィトラムABは1936年に静脈内投与用ヘパリン製品を初めて発売することができた。 1933年から1936年にかけて、当時トロント大学の一部であったコノート医学研究所は、生理食塩水で患者に投与できる安全で無毒なヘパリンを製造する技術を完成させた。ヘパリンの最初の人体実験は1935年5月に始まり、1937年までにコノートのヘパリンは安全で入手しやすく、血液凝固防止剤として効果的であることが明らかになった。1933年以前は、ヘパリンは少量しか入手できず、非常に高価で有毒であり、結果として医学的価値がなかった。[21]
ヘパリン生産は1990年代に中断した。それまでヘパリンは主に牛の組織から得られていたが、これは特に北米で食肉産業の副産物だった。BSEが急速に蔓延したため、ますます多くの製造業者がこの供給源を放棄した。その結果、世界のヘパリン生産は中国にますます集中するようになり、同国では拡大する豚の飼育・屠殺産業からヘパリンが調達されるようになった。COVID -19パンデミックをきっかけに、医療の食肉産業への依存は脅威的な水準に達した。2020年には、いくつかの研究でヘパリンの抗凝固作用が免疫血栓の形成に対抗し、重篤な病気の進行を緩和する効果が実証された。しかし、豚インフルエンザの新たな流行が同時に中国の豚の個体数を大幅に減らしたため、世界市場でのヘパリンの入手可能性は低下した。世界中の大量屠殺場自体がコロナのホットスポットとなり、一時閉鎖を余儀なくされたことで、状況はさらに悪化した。裕福でない国々では、その結果生じたヘパリン不足により、心臓手術のキャンセルなど、コロナ治療以外の医療も悪化した。[22]
医療用途
ヘパリンは抗凝固剤として作用し、血栓の形成と血液中の既存の血栓の拡大を防ぎます。ヘパリン自体はすでに形成された血栓を分解するのではなく、トロンビンやその他の凝固促進セリンプロテアーゼを阻害することで血栓の形成を防ぎます。ヘパリンは通常、以下の症状の抗凝固剤として使用されます。[23]
- 急性冠症候群、例：NSTEMI
- 心房細動
- 深部静脈血栓症と肺塞栓症（予防と治療の両方）
- その他の血栓状態および病態
- 心臓手術のための心肺バイパス
- 体外生命維持のためのECMO回路
- 血液濾過
- 留置型中心静脈カテーテルまたは末梢静脈カテーテル
ヘパリンとその低分子量誘導体（例：エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリン）は、リスクのある人々の深部静脈血栓症や肺塞栓症の予防に効果的ですが、[24] [25]死亡率の予防においていずれかが他よりも効果的であることを示す証拠はありません。[26]
血管造影では、ガイドワイヤー、シース、カテーテル内での血液凝固を防ぎ、血栓がこれらのデバイスから循環系に遊離するのを防ぐため、2～5単位/mLの未分画ヘパリン生理食塩水フラッシュがロック溶液として使用されます。[27] [28]
未分画ヘパリンは血液透析に用いられる。低分子量ヘパリンと比較すると、未分画ヘパリンは透析後の抗凝固作用が長く続かず、コストも低い。しかし、ヘパリンの作用持続時間が短いため、作用を維持するためには持続的な注入が必要となる。一方、未分画ヘパリンはヘパリン誘発性血小板減少症のリスクが高い。[29]
副作用
ヘパリンの重篤な副作用はヘパリン誘発性血小板減少症（HIT）である。これは免疫反応によって血小板が免疫応答の標的となり、血小板が分解されて血小板減少症を引き起こす。[30]この症状は通常、投与を中止すると改善し、一般的には合成ヘパリンの使用で回避できる。ヘパリン抗体を持つ患者全員が血小板減少症を発症するわけではない。また、良性の血小板減少症はヘパリン早期使用と関連しており、ヘパリンを中止しなくても解消する。ヘパリン誘発性血小板減少症と診断された患者の約3分の1は、最終的に血栓性合併症を発症する。[31]
ヘパリン治療の非出血性副作用は2つ知られている。1つ目は血清アミノトランスフェラーゼ値の上昇で、ヘパリンを投与された患者の80％に報告されている。この異常は肝機能障害とは関係がなく、薬の投与を中止すると消える。もう1つの合併症は高カリウム血症で、ヘパリンを投与された患者の5～10％に発生し、ヘパリン誘発性アルドステロン抑制の結果である。高カリウム血症はヘパリン療法開始後数日以内に現れる可能性がある。より稀ではあるが、慢性使用により副作用である脱毛症や骨粗鬆症が発生する可能性がある。[23]
多くの薬物と同様に、ヘパリンの過剰摂取は致命的となる可能性がある。2006年9月、インディアナポリスの病院で3人の早産児が誤ってヘパリンを過剰投与され死亡した事件で、ヘパリンは世界的な注目を集めた。[32]
禁忌
ヘパリンは、出血リスクのある人（特に血圧がコントロールされていない人、肝疾患、脳卒中の人）、重度の肝疾患、重度の高血圧の人には禁忌です。[33]
ヘパリンに対する解毒剤
プロタミン硫酸塩はヘパリンの抗凝固作用を打ち消すために投与されている（過去6時間以内に投与されたヘパリン100単位あたり1mg）。[34]ヘパリンを過剰摂取した人や、ヘパリンが不要になったときにその効果を逆転させるために使用されることがある。[35]
生理機能
ヘパリンの体内での通常の役割は不明である。ヘパリンは通常、肥満細胞の分泌顆粒内に蓄えられ、組織損傷部位の血管系にのみ放出される。ヘパリンの主な目的は、抗凝固作用ではなく、侵入する細菌やその他の異物に対するそのような部位の防御であると提案されている。 [36]さらに、同様の血液凝固システムを持たない無脊椎動物を含む、さまざまな種で観察されている。ヘパリンは非常に硫酸化されたグリコサミノグリカンであり、既知の生物学的分子の中で最も高い負電荷密度を有する。[37]
進化的保全
医薬品グレードのヘパリンが一般的に抽出される牛や豚の組織に加えて、以下の組織からも抽出され、特徴付けられています。
6～11 種におけるヘパリンの生物学的活性は不明であり、ヘパリンの主な生理学的役割は抗凝固ではないという考えをさらに裏付けています。これらの種は、1～5 に挙げた種に存在するような血液凝固システムを持っていません。また、上記のリストは、ヘパリンが進化的に高度に保存されており、多くの異なる門に属する幅広い生物によって同様の構造の分子が生成されていることも示しています。[引用が必要]
薬理学
自然界では、ヘパリンは様々な鎖長のポリマーである。医薬品としての未分画ヘパリン（UFH）は、低分子量の分子の部分を隔離するために分画されていないヘパリンである。対照的に、低分子量ヘパリン（LMWH）は、その薬理学的作用をより予測可能にする目的で分画されている。多くの場合、UFHまたはLMWHのいずれかを使用できますが、状況によってはどちらか一方が好ましい場合もあります。[51]
作用機序
ヘパリンは酵素阻害剤アンチトロンビンIII（AT）に結合し、構造変化を引き起こし、反応部位ループの柔軟性の増加を通じて活性化をもたらします。[52]活性化されたATは、トロンビン、因子Xa、およびその他のプロテアーゼを不活性化します。ATによるこれらのプロテアーゼの不活性化率は、ヘパリンの結合により最大1000倍まで増加する可能性があります。[53]ヘパリンは、ヘパリンポリマー内に含まれる特定の五糖硫酸化配列を介してATに結合します。
- GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)
ヘパリン結合によるATの構造変化が、第Xa因子の阻害を媒介する。しかし、トロンビン阻害のためには、トロンビンは五糖類に近い部位でヘパリンポリマーにも結合する必要がある。ヘパリンの非常に負の電荷密度は、トロンビンとの非常に強い静電相互作用に寄与している。[37] AT、トロンビン、ヘパリンの間で三元複合体が形成されると、トロンビンが不活性化される。このため、トロンビンに対するヘパリンの活性はサイズに依存し、三元複合体が効率的に形成されるには少なくとも18糖単位が必要である。 [54]対照的に、ATを介した抗第Xa因子活性には五糖類結合部位のみが必要である。
このサイズの違いにより、抗凝固剤としての低分子量ヘパリン(LMWH) とフォンダパリヌクスが開発されました。フォンダパリヌクスは、トロンビン活性を阻害するのではなく、抗第 Xa 因子活性を標的とし、凝固をより微妙に制御し、治療指数を向上させることを目的としています。これは合成五糖であり、その化学構造はポリマーヘパリンおよびヘパラン硫酸に見られる AT 結合五糖配列とほぼ同じです。
LMWH とフォンダパリヌクスを併用すると、骨粗鬆症およびヘパリン誘発性血小板減少症(HIT)のリスクが軽減されます。また、活性化部分トロンボプラスチン時間のモニタリングも必要なく、APTT は第 Xa 因子の変化に影響を受けないため、抗凝固効果を反映しません。
ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸の混合物であるダナパロイドは、HITを発症した患者の抗凝固剤として使用できます。ダナパロイドにはヘパリンやヘパリン断片が含まれていないため、ヘパリン誘発抗体との交差反応性は10％未満であると報告されています。[55]
ヘパリンの効果は、血漿が凝固するのにかかる時間を測定する方法の 1 つである部分トロンボプラスチン時間 ( aPTT ) によって実験室で測定されます。部分トロンボプラスチン時間は、凝固カスケードの異なる経路を通じて血液凝固時間を測定するプロトロンビン時間(PT)と混同しないでください。
管理
ヘパリンは高い負電荷と大きなサイズのため腸から吸収されないため、非経口投与される。静脈内または皮下（皮膚の下）に注射することができるが、筋肉内注射（筋肉内）は血腫形成の可能性があるため避けられる。ヘパリンは生物学的半減期が約1時間と短いため、頻繁に投与するか、持続注入する必要がある。未分画ヘパリンの半減期は注入後約1～2時間であるのに対し、[56] LMWHの半減期は4～5時間である。[57] LMWHの使用により1日1回の投与が可能になり、薬剤の持続注入は不要になった。長期の抗凝固が必要な場合、ヘパリンは通常、経口抗凝固薬（例：ワルファリン）が効果を発揮するまで抗凝固療法を開始するためにのみ使用される。
アメリカ胸部医学会はヘパリン投与に関する臨床ガイドラインを発表している。 [58]
自然分解または除去
未分画ヘパリンの半減期は注入後約1～2時間であるが[56] 、低分子量ヘパリンの半減期は約4倍長い。低用量ヘパリンの半減期は高用量ヘパリンの半減期よりもはるかに短い。マクロファージ細胞に結合したヘパリンはマクロファージによって内部化され、脱重合される。また、ヘパリンは急速に内皮細胞に結合するため、抗凝固作用をもたらすアンチトロンビンへの結合が妨げられる。ヘパリンを高用量で使用すると、内皮細胞への結合が飽和し、腎臓による血流からのヘパリン除去が遅くなる。[59]
化学
ヘパリンの構造
天然ヘパリンは分子量が3～30 kDaのポリマーですが、市販されているヘパリン製剤の平均分子量は 12～15 kDa の範囲です。[60]ヘパリンは糖質のグリコサミノグリカンファミリー（密接に関連した分子であるヘパラン硫酸を含む）のメンバーであり、可変硫酸化繰り返し二糖単位で構成されています。[61] ヘパリンに含まれる主な二糖単位を以下に示します。最も一般的な二糖単位*（下記参照）は、2-O-硫酸化イズロン酸と 6-O-硫酸化、N-硫酸化グルコサミン、IdoA(2S)-GlcNS(6S) で構成されています。たとえば、これは牛の肺由来のヘパリンの 85% と豚の腸粘膜由来のヘパリンの約 75% を構成しています。[62]
以下に示されていないのは、3-O-硫酸化グルコサミン (GlcNS(3S,6S)) または遊離アミン基 (GlcNH 3 + ) を含む希少な二糖類です。生理学的条件下では、エステルおよびアミド硫酸基は脱プロトン化され、正に帯電した対イオンを引き寄せてヘパリン塩を形成します。ヘパリンは通常、抗凝固剤としてこの形で投与されます。
-
イドA(2S)-GlcNS(6S) * -
イドA(2S)-GlcNS -
イドA-GlcNS(6S) -
GlcA-GlcNAc -
GlcA-GlcNS -
イドA-GlcNS
-GlcNS.png/500px-IdoA(2S)-GlcNS.png)
GlcA = β- D -グルクロン酸、IdoA = α- L -イズロン酸、IdoA(2S) = 2- O -スルホ-α- L -イズロン酸、GlcNAc = 2-デオキシ-2-アセトアミド-α- D -グルコピラノシル、GlcNS = 2-デオキシ-2-スルファミド-α- D -グルコピラノシル、GlcNS(6S) = 2-デオキシ-2-スルファミド-α- D -グルコピラノシル-6- O -硫酸
ヘパリン1単位（「ハウエル単位」）は、純粋なヘパリン0.002mgにほぼ相当し、これは猫の血液1mlを0℃で24時間保つために必要な量である。[63]
3次元構造
ヘパリンの三次元構造は、イズロン酸がオリゴ糖の内部に位置するときに、2 つの低エネルギー構造のいずれかで存在する可能性があるため、複雑です。構造平衡は、隣接するグルコサミン糖の硫酸化状態によって影響を受けます。[64]それにもかかわらず、6 つの GlcNS(6S)-IdoA(2S) 繰り返し単位のみで構成されるヘパリン十二糖の溶液構造は、NMR 分光法と分子モデリング技術の組み合わせを使用して決定されています。[65] 2 つのモデルが構築されました。1 つはすべての IdoA(2S) が2 S 0構造 (以下のAとB ) で、もう 1 つは1 C 4構造 (以下のCとD )です。ただし、これらの構造の変化が協調して発生することを示す証拠はありません。これらのモデルは、タンパク質データバンクのコード 1HPN に対応しています。[66]
上の画像では:
- A = 1HPN ( 2 S 0配座のすべての IdoA(2S) 残基) Jmol ビューア
- B = Aのファンデルワールス半径空間充填モデル
- C = 1HPN ( 1 C 4配座のすべての IdoA(2S) 残基) Jmol ビューア
- D = Cのファンデルワールス半径空間充填モデル
これらのモデルでは、ヘパリンはらせん構造を採用しており、回転により らせん軸の両側に 約 17オングストローム(1.7 nm ) の一定間隔で硫酸基のクラスターが配置されます。
脱重合技術
ヘパリンとヘパラン硫酸 (HS) の構造と機能について行われる分析の大部分は、化学的または酵素的脱重合技術、あるいはその 2 つの組み合わせに基づいています。
酵素
ヘパリンやHSを分解するために伝統的に使用されている酵素は、土壌細菌ペドバクター・ヘパリヌス（旧称フラボバクテリウム・ヘパリナム）によって自然に生産されます。[67]この細菌は、ヘパリンまたはHSを唯一の炭素源および窒素源として使用することができます。そのために、リアーゼ、グルクロニダーゼ、スルホエステラーゼ、スルファミダーゼなどのさまざまな酵素を生成します。[68]リアーゼは主にヘパリン/HSの研究で使用されています。この細菌は、ヘパリナーゼI（EC 4.2.2.7）、II（EC番号が割り当てられていない）、III（EC 4.2.2.8）の3つのリアーゼを生成し、それぞれが以下に詳述するように異なる基質特異性を持っています。[69] [70]
-GlcNS(6S).svg/500px-UA(2S)-GlcNS(6S).svg.png)
リアーゼはベータ脱離機構によってヘパリン/HSを切断する。この作用により、ウロン酸残基のC4とC5の間に不飽和二重結合が生成される。[71] [72] C4-C5不飽和ウロン酸はΔUAまたはUAと呼ばれる。これは感度の高いUV発色団（最大吸収波長232 nm）であり、酵素消化の速度を追跡できるだけでなく、酵素消化によって生成された断片を検出する便利な方法も提供する。
化学薬品
亜硝酸はヘパリン/HSを化学的に脱重合するために使用することができます。亜硝酸はpH1.5またはより高いpH4で使用することができます。どちらの条件下でも、亜硝酸は鎖の脱アミノ化切断を引き起こします。[73]
「高」（4）および「低」（1.5）pHの両方で、GlcNS-GlcAとGlcNS-IdoAの間で脱アミノ化切断が起こりますが、pHが高いほど速度は遅くなります。脱アミノ化反応、したがって鎖切断は、いずれかの単糖ユニットによるO-硫酸化とは関係ありません。
低 pH では、脱アミノ化分解により無機 SO 4が放出され、GlcNS が無水マンノース (aMan) に変換されます。低 pH 亜硝酸処理は、ヘパリンや HS などの N 硫酸化多糖類をコンドロイチン硫酸やデルマタン硫酸などの非 N 硫酸化多糖類と区別する優れた方法です。コンドロイチン硫酸やデルマタン硫酸は亜硝酸分解の影響を受けにくいからです。
体液中の検出
現在のヘパリンの臨床検査は、化学的存在の直接測定ではなく、薬剤の効果の間接測定に依存しています。これには、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）と抗因子Xa活性が含まれます。選択される検体は通常、クエン酸、フッ化物、またはシュウ酸で抗凝固処理された血液からの新鮮な非溶血血漿です。[74] [75]
その他の機能
- 血液検体の試験管、バキュテナー、毛細管など、抗凝固剤としてヘパリンのリチウム塩（リチウムヘパリン）を使用するものには、通常、緑色のステッカーと緑色の蓋が付いています。ヘパリンには、ほとんどのイオンのレベルに影響を与えないというEDTAと比べた利点があります。しかし、血液検体中のヘパリン濃度が高すぎると、イオン化カルシウムの濃度が低下する可能性があります。 [76]ただし、ヘパリンは一部の免疫測定法に干渉する可能性があります。通常はリチウムヘパリンが使用されるため、これらの試験管から人のリチウム濃度を測定することはできません。この目的では、ヘパリンナトリウムを含むロイヤルブルー（およびダークグリーン）の蓋が付いたバキュテナーが使用されます。
- ヘパリンコーティングされた血液酸素化装置は、人工心肺装置で使用できます。これらの特殊な酸素化装置は、特に、天然の内皮と同様の特性を提供することで、全体的な生体適合性と宿主の恒常性を改善すると考えられています。
- RNA ポリメラーゼの DNA 結合部位はヘパリンによって占有され、ポリメラーゼがプロモーター DNA に結合するのを防ぎます。この特性は、さまざまな分子生物学的アッセイで利用されています。
- 一般的な診断手順では、患者のDNAをPCRで増幅する必要がありますが、これはヘパリンで処理された白血球から簡単に抽出できます。ヘパリンがDNAと一緒に抽出される可能性があるため、潜在的な問題が生じます。また、50μLの反応混合物中の0.002Uという低レベルでもPCR反応を妨害することがわかっています。[77]
- ヘパリンはクロマトグラフィー樹脂として使用され、アフィニティーリガンドとイオン交換体の両方の役割を果たしている。[78] [79] [80]そのポリアニオン構造はDNAやRNAなどの核酸を模倣することができるため、 DNAポリメラーゼやRNAポリメラーゼ、転写因子などの核酸結合タンパク質の精製に有用である。[81]ヘパリンは、遺伝子治療用のレトロウイルスベクターやレンチウイルスベクターの擬似型化によく使用されるウイルスエンベロープ糖タンパク質であるVSV-G [82] に対する特異的親和性があるため、ウイルスベクターの下流精製に使用することができる。[83] [84]
- ヘパリンは、 COVID-19感染予防薬として鼻スプレーの形で試験されている。[85]さらに、試験では、抗ウイルス、抗炎症、抗凝固作用により、COVID-19感染に罹患した患者では吸入により70%の割合で症状が改善する可能性があることが報告されている。[86]
社会と文化
汚染リコール
医薬品ヘパリンの原料が動物であることを考慮すると、完全に合成された治療薬と比較すると、潜在的な不純物の数は比較的多くなります。考えられる生物学的汚染物質の範囲には、ウイルス、細菌性エンドトキシン、伝染性海綿状脳症 (TSE) 病原体、脂質、タンパク質、DNA が含まれます。動物組織から医薬品グレードのヘパリンを調製する際に、溶媒、重金属、外来性陽イオンなどの不純物が混入する可能性があります。ただし、発生を最小限に抑え、これらの汚染物質を特定および/または除去するために採用されている方法は十分に確立されており、ガイドラインや薬局方に記載されています。ヘパリン不純物の分析における主な課題は、構造的に関連する不純物の検出と特定です。ヘパリンに最も多く含まれる不純物はデルマタン硫酸（DS）で、コンドロイチン硫酸Bとしても知られています。DSの構成要素は、1,3結合N-アセチルガラクトサミン（GalN）とウロン酸残基からなる二糖類で、1,4結合でつながってポリマーを形成しています。DSは、3つのウロン酸（GlcA、IdoA、またはIdoA2S）と4つのヘキソサミン（GalNAc、Gal-NAc4S、GalNAc6S、またはGalNAc4S6S）構成要素から構成されています。DSにはイズロン酸が含まれているため、コンドロイチン硫酸AおよびCとは区別され、ヘパリンやHSに似ています。DSはヘパリンに比べて全体的に負電荷密度が低くなっています。 DSは一般的な天然汚染物質で、ヘパリンAPI中に1～7％のレベルで存在しますが、ヘパリンの抗凝固効果に影響を与える生物学的活性は証明されていません。[87]
2007年12月、米国食品医薬品局（FDA）は、未開封のヘパリンの注射器数本に細菌（セラチア・マルセセンス）が増殖していたため、ヘパリンの出荷品を回収した。セラチア・マルセセンスは、生命を脅かす傷害や死亡につながる可能性がある。[88]
2008年、中国からの医薬品の混入によりリコール
2008年3月、中国から輸入されたヘパリン原料の汚染により、FDAはヘパリンの大規模なリコールを発表した。 [89] [90] FDAによると、混入したヘパリンにより米国で約80人が死亡した。[91]この混入物は、関節炎によく使用される人気の貝類由来のサプリメントであるコンドロイチン硫酸の「過剰硫酸化」誘導体であると特定され、効力試験で実際のヘパリンの代わりに使用することを意図していた。[92]
ニューヨークタイムズによると、「当局に報告されたヘパリン関連の問題には、呼吸困難、吐き気、嘔吐、過度の発汗、急激な血圧低下などがあり、場合によっては生命を脅かすショック状態につながる」とのこと。
殺人での使用
2006年、チェコ共和国の看護師ペトル・ゼレンカは、患者に故意に大量の薬物を投与し、7人を殺害し、さらに10人を殺害しようとした。[93]
過剰摂取の問題
2007年、シーダーズ・サイナイ医療センターの看護師が、俳優デニス・クエイドの生後12日の双子に、乳児推奨用量の1,000倍のヘパリンを誤って投与した。[94]過剰投与は、成人用と乳児用の製品のラベルとデザインが類似していたために発生したとされている。クエイドの家族はその後、製造元のバクスター・ヘルスケア社を訴え、[95] [96]病院と75万ドルで和解した。[97]クエイドの事故の前に、インディアナ州インディアナポリスのメソジスト病院で新生児6人に過剰投与が行われ、そのうち3人がこのミスで死亡した。[98]
2008年7月、テキサス州コーパスクリスティのクリスタス・スポーン病院サウスで生まれた別の双子が、誤ってこの薬を過剰摂取し死亡した。この過剰摂取は病院の薬局での混合ミスによるもので、製品の包装やラベルとは無関係だった。[99] 2008年7月現在[アップデート]、双子の死因は調査中である。[100] [101]
2010年3月、テキサス州の2歳の移植患者がネブラスカ大学医療センターで致死量のヘパリンを投与された。彼女の死の正確な状況は現在も調査中である。[102]
生産
医薬品グレードのヘパリンは、豚の腸や牛の肺など、屠殺された肉用動物の粘膜組織から抽出されます。 [ 103 ]ヘパリンを合成的に生産する技術は2003年と2008年に進歩しました。 [104] 2011年には、単純な二糖類から低分子量ヘパリンを合成する化学酵素法が報告されました。[105]
研究
下の表に詳述されているように、ヘパリン様構造は、抗凝固剤としての現在の用途に加えて、幅広い疾患の治療薬として開発される可能性が大きい。 [106] [107]
- – 情報がないことを示す
ヘパリンが多種多様な疾患に効果を発揮するため、ポリマーヘパリン鎖の一部に見られる分子構造と同一または類似の分子構造を持つ薬剤が実際に開発されている。[106]
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さらに読む
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、ヘパリンに関連するメディアがあります。
- ヘパリンの歴史
