Loading article…
スミス・レムリ・オピッツ症候群は、コレステロール合成の先天性異常である。 [ 1 ]これは、DHCR7遺伝子によってコードされる7-デヒドロコレステロール還元酵素の変異によって引き起こされる常染色体劣性多発奇形症候群である。軽度の知的障害や行動上の問題から致死的な奇形まで、幅広い影響を引き起こす。 [ 2 ]
SLOSは、変異の重症度やその他の要因によって、症例ごとに異なる症状を示すことがあります。当初、SLOS患者は、身体的および精神的特徴、その他の臨床的特徴に基づいて、2つのカテゴリー（古典型と重症型）に分類されていました。SLOSの原因となる特定の生化学的欠陥が発見されて以来、患者は脳、眼、口腔、および生殖器の欠陥のレベルに基づいて重症度スコアが与えられ、それに基づいて患者が軽症、古典型、または重症のSLOSに分類されます。[ 3 ]
SLOSの最も一般的な顔の特徴には、小頭症、両側側頭部の狭小化（こめかみ間の距離の減少）、眼瞼下垂、短く上向きの鼻、小顎症、内眼角贅皮、鼻の毛細血管腫などがあります。[ 3 ]その他の身体的特徴には、次のものがあります。[ 2 ]
SLOS患者には、特定の行動や特性がよく見られます。知能は正常範囲内でも低い場合があり、さまざまな感覚刺激に対して否定的または過敏な反応を示します。これは特に特定の聴覚刺激や視覚刺激に当てはまります。多くの患者は攻撃性や自傷行為を示し、睡眠障害もよく見られます。[ 3 ]自閉症の人に似た特定の行動や多動性もよく見られ、自閉症スペクトラム障害の遺伝的および生物学的洞察を与えてくれます。SLOS患者に最も特徴的な自閉症的行動は、後転運動（上半身の動き）、上半身の伸展、手のひらをはじくことです。[ 4 ]自閉症は通常、 DSM-Vを使用してSLOSとは別に診断され、SLOS患者の約50～75%が自閉症の基準を満たしています。[ 5 ]
SLOSに関連するその他の行動は、身体的な異常と直接結びついている可能性があります。たとえば、乳児はしばしば摂食障害や摂食不耐性を示し、患者は代謝の促進によりカロリー摂取量の増加を必要とする場合があります。耳の感染症や肺炎などの再発性感染症もよく見られます。[ 3 ]
SLOSはコレステロール合成に関わる酵素の変異によって引き起こされるため、結果として生じる生化学的特徴は予測可能である。ほとんどの患者は血漿コレステロール値が低下している（低コレステロール血症）。しかし、約10%の患者はコレステロール値が正常である場合があり[ 3 ] 、コレステロール濃度の低下はSLOSの唯一の指標ではない。コレステロール前駆物質の増加もSLOSではよく見られる。特に、7-デヒドロコレステロールの上昇はSLOSにかなり特異的である[ 2 ] 。
DHCR7をコードする遺伝子（ DHCR7と表記）は1998年にクローニングされ、染色体11q12-13にマッピングされている。[ 1 ]長さは14100塩基対のDNAで、9つのエクソンを含み、[ 2 ]対応するmRNAは長さ2786塩基対である（残りのDNA配列はイントロンである）。ラットのDHCR7遺伝子の構造は、ヒトの遺伝子の構造と非常によく似ている。[ 1 ]
DHCR7の発現レベルが最も高いのは、副腎、精巣、肝臓、および脳組織で検出されています。その発現は、ステロール調節結合タンパク質（SREBP）を介してステロール濃度が低下することによって誘導されます。また、その活性は組織特異的な転写と選択的スプライシングによって調節される可能性があるという証拠もあります。[ 1 ]
前述のように、酵素DHCR7は7DHCをコレステロールに還元する反応と、7-デヒドロデスモステロールをデスモステロールに還元する反応を触媒します。この還元には補因子としてNADPHが必要であり、シトクロムP450酸化還元酵素の活性が関与している可能性があります。また、鉄も含まれていると考えられています。[ 1 ] DHCR7は小胞体の膜貫通タンパク質であり、コンピューターモデルでは最大9つの膜貫通ドメインが予測されています。[ 2 ] DHCR7は7DHCの還元に最も効率的ですが、他のステロールの炭素7二重結合を還元することが知られており、基質特異性の範囲を示しています。この酵素のヒト型は、分子量54,489 kDa、等電点9.05であると予測されています。[ 1 ]
DHCR7をコードするアミノ酸配列は、475個のアミノ酸といくつかのタンパク質モチーフを含むと予測されている。その機能から予想されるように、複数のステロール還元酵素モチーフが含まれている。潜在的なステロール感知ドメイン（SSD）が含まれており、その機能は不明であるが、ステロール基質の結合に必要であると考えられている。また、潜在的なプロテインキナーゼCおよびチロシンキナーゼ部位（リン酸化に関与する調節酵素）を含む、複数のリン酸化部位も含まれている。DHCR7のリン酸化の正確な機能はまだ不明であるが、その活性の調節に関与していると考えられている。[ 1 ]
SLOSは常染色体劣性疾患です。[ 6 ] 130種類以上の変異が確認されています。[ 2 ]ミスセンス変異（異なるアミノ酸をコードする単一ヌクレオチドの変化）が最も一般的で、SLOSスペクトルの87.6%を占めています。これらは通常、酵素の機能を低下させますが、完全に阻害するとは限りません。変異の性質（つまり、どのアミノ酸がどこで置き換えられるか）に大きく依存します。ヌル変異ははるかにまれで、これらの変異は完全に機能不全の酵素、または全く酵素を生成しません。したがって、ミスセンス変異はナンセンス変異よりも致死性が低いため、全体的にはより一般的である可能性があります。ナンセンス変異は単に自然流産を引き起こす可能性があります。[ 6 ]
IVS8-1G>C はDHCR7で最も頻繁に報告されている変異です。これはエクソン 8 と 9 の結合を阻害し、DHCR7転写産物に134ヌクレオチドが挿入される結果となります。これはナンセンス変異であるため、このアレルをホモ接合で持つ患者は重篤な影響を受けます。この変異は最初にイギリス諸島で発生したと考えられており、ヨーロッパ系のコーカソイドでは、保因者(アレルをヘテロ接合で持つが影響を受けていない人) の頻度は 1.09% です。変異の頻度は、変異の起源に応じて、さまざまな民族で異なります。すべてのコーカソイド集団では、この特定の変異の保因者頻度は 3% と推定されています。[ 1 ]
次に多い変異は278C>Tで、アミノ酸位置93にスレオニンが生じます。これはミスセンス変異であり、症状の重症度が低い傾向があります。この変異は、イタリア系、キューバ系、地中海系の患者に最も多く見られます。[ 1 ]
3番目に多い変異は452G>Aです。このナンセンス変異はタンパク質終結を引き起こし、DHCR7酵素が形成されなくなります。これはポーランド南部で発生したと考えられており、北ヨーロッパで最も一般的です。[ 1 ]
他の変異はそれほど一般的ではありませんが、他の変異よりも特定のタンパク質ドメインを標的にしているようです。たとえば、ステロール還元酵素モチーフは一般的な変異部位です。[ 1 ]全体として、コーカソイド集団では、（SLOSを引き起こすDHCR7変異の）保因者頻度は3～4%と推定されています（アジア人やアフリカ人集団では頻度が低くなっています[ 7 ]）。この数値は、仮説上の出生発生率が1/2500～1/4500であることを示しています。しかし、測定された発生率は1/10,000～1/60,000です（出自や祖先によって異なります）。[ 6 ]これは予想よりもはるかに低い値です。これは、SLOSの多くの症例が検出されていないことを示しており、重度の変異による自然流産（流産）または診断されていない軽症例が原因である可能性が高いです。女性には男性に見られるような特徴的な生殖器の奇形がないため、正しく診断される可能性が低い。[ 7 ]
コレステロールは食事から摂取することもできますが、体内での代謝によっても生成されます。コレステロール代謝は主に肝臓で行われ、腸でもかなりの量が行われます。[ 8 ]また、コレステロールは血液脳関門を通過できないため、脳内では生合成がコレステロールの唯一の供給源であることにも注意が必要です。 [ 9 ]
ヒトでは、コレステロール合成はメバロン酸経路（図を参照）から始まり、ファルネシルピロリン酸（FPP）の合成につながります。この経路では、2つのアセチルCoAと2つのNADPHを使用してメバロン酸を生成し、 3つのATPを使用してイソペンテニルピロリン酸（IPP）に代謝されます。そこから、1つのFPPを生成するために3つのIPPが必要です。2つのFPPの結合によりスクアレンが生成されます。これは、コレステロール生合成への最初の決定的なステップです。スクアレンはラノステロールの生成につながり、そこからコレステロール生合成につながる複数の経路があります。コレステロール合成の律速段階は、 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA （HMG-CoA）からメバロン酸への変換であり、これはHMG-CoA還元酵素によって触媒されるメバロン酸経路の初期段階です。[ 10 ]
複雑な一連の反応を経て、ラノステロールはジモステロールの形成につながります。右の図に示すように、この時点で経路が分岐します。ヒトでは、コレステロールに至る主な経路はカンドゥッチ・ラッセル経路として知られています。[ 3 ]ジモステロールは5α-コレスタ-7,24-ジエン-3β-オールに代謝され、次にラトステロール、そして7-デヒドロコレステロール、または7-DHCになります。7-DHCはコレステロールの直接の前駆体であり、酵素DHCR7は7-DHCをコレステロールに変換する役割を担っています。[ 1 ] DHCR7は7-DHCの炭素7上の二重結合を還元し、非エステル化生成物をもたらします。[ 9 ]この酵素の変異は、SLOSに存在する広範囲の欠陥の原因となっています。コレステロール合成につながる別の経路では、DHCR7は7-デヒドロデスモステロールをデスモステロールに還元するために必要である。[ 1 ]
コレステロール合成の調節は複雑で、主に酵素HMG-CoA還元酵素（律速段階の触媒）を介して行われます。細胞内のコレステロールレベルに敏感なフィードバックループが関与しています。調節の主な4つのステップは次のとおりです。[ 8 ]
コレステロールは、代謝、細胞機能、構造に関わる重要な脂質です。細胞膜の構造成分であり、[ 1 ]リン脂質二重層の構造を支え、流動性を調節します。さらに、コレステロールは脂質ラフトの構成成分でもあります。脂質ラフトは、細胞膜内に浮遊するタンパク質と脂質（スフィンゴ脂質やコレステロールを含む）の集合体であり、膜機能の調節に役割を果たします。脂質ラフトは、周囲の膜二重層よりも秩序だった、あるいは剛性の高い構造をしています。脂質ラフトの調節への関与は、主にタンパク質との結合に起因します。基質に結合すると、一部のタンパク質は脂質ラフトへの結合親和性が高くなります。これにより、他のタンパク質と近接し、シグナル伝達経路に影響を与えることができます。コレステロールは特に脂質ラフトのスペーサーおよび接着剤として機能し、コレステロールがないとタンパク質が解離します。[ 11 ]
細胞膜に広く存在するコレステロールは、特定の輸送プロセスに深く関わっています。コレステロールはイオンチャネルや他の膜輸送体の機能に影響を与える可能性があります。例えば、コレステロールはセロトニン受容体のリガンド結合活性に必要です。[ 12 ]さらに、コレステロールはエキソサイトーシスにおいて非常に重要であると考えられています。コレステロールは膜の特性（膜の湾曲など）を調節し、小胞と細胞膜の融合を制御する可能性があります。また、エキソサイトーシスに必要な複合体のリクルートを促進する可能性もあります。ニューロンはインパルスの伝達にエキソサイトーシスに大きく依存しているため、コレステロールは神経系の非常に重要な部分です。[ 13 ]
コレステロールが関与する特に重要な経路の1つは、ヘッジホッグシグナル伝達経路です。この経路は胚発生において非常に重要であり、細胞の運命（つまり、どの組織に移動する必要があるか）を決定するのに関与しています。ヘッジホッグタンパク質は、細胞増殖と分化を制御する遺伝子の転写にも関与しています。コレステロールは、ヘッジホッグタンパク質と共有結合して活性化するため、この経路にとって重要です。コレステロールがないと、シグナル伝達活性が阻害され、細胞分化が損なわれる可能性があります。[ 14 ]
コレステロールは多くの重要な分子の前駆体です。これらには、胆汁酸（食事性脂肪の処理に重要）、オキシステロール、神経ステロイド（神経伝達と興奮に関与）、糖質コルチコイド（免疫および炎症プロセスに関与）、鉱質コルチコイド（浸透圧バランス）、性ステロイド（エストロゲンとテストステロンなど、幅広い機能を持つが、出生前の生殖器の発達に関与）が含まれます。[ 1 ]最後に、コレステロールはニューロンの周囲の保護層であるミエリンの主要成分です。ミエリン化は出生前の発達中に最も急速に起こるため、コレステロール生合成の需要が非常に高くなります。[ 9 ]
コレステロールの機能は非常に広範囲に及ぶため、SLOSの症状が単一の分子メカニズムによるものである可能性は低い。分子レベルでの影響の一部はまだ不明であるが、コレステロールの役割に基づいて推測できる。一般的に、悪影響はコレステロールレベルの低下とコレステロール前駆体（特に7DHC）レベルの上昇によるものである。7DHCはコレステロールと構造的に類似しており、代替物質として作用する可能性があるが、その影響はまだ研究中である。[ 2 ]
SLOSの患者のほとんどはコレステロール値が低下しており、特に脳内でその傾向が顕著です（脳内のコレステロール値は主に新規合成に依存しています）。これは、コレステロールのステロール誘導体の濃度も低下していることを意味します。例えば、 SLOSでは神経ステロイドのレベル低下が見られることがあります。神経ステロイドは脳内のシグナル伝達に関与する脂質であり、脳内で産生されなければなりません。神経ステロイドは核内ステロイド受容体と相互作用し、神経伝達物質依存性イオンチャネルに結合します。具体的には、 GABA受容体とNMDA受容体の効果を調節し、鎮静効果、記憶力の向上などをもたらします。したがって、SLOSの特徴の一部はこれらの効果とは正反対であるため（多動性、不安）、神経ステロイドの減少は神経発達と行動の両方に影響を与える可能性があります。[ 15 ]
さらに、上述のように、コレステロールはヘッジホッグシグナル伝達において重要な要素です。コレステロール値が低いと、ヘッジホッグタンパク質は必要な共有結合修飾を受けず、活性化されません。その結果、胚発生が阻害され、SLOSで観察される身体的先天異常の一因となる可能性があります。ヘッジホッグシグナル伝達タンパク質の一つであるソニックヘッジホッグ（SHH）は、中枢神経系、顔の特徴、四肢の形成に重要な役割を果たしています。[ 2 ]他のヘッジホッグタンパク質は、生殖器系や骨格の発達に関与している可能性があります。[ 3 ]
SLOSにおけるステロールレベルの変化は、主に脂質で構成される細胞膜に特に関連しています。SLOS患者は、異常な特性または組成を持つ細胞膜を示す可能性があり、コレステロールレベルの低下は、脂質ラフトの安定性とタンパク質に大きな影響を与えます。[ 2 ]構造的に類似しているにもかかわらず、7DHCは脂質ラフト中のコレステロールを置き換えることができません。[ 16 ]さらに、コレステロールの欠乏は細胞膜の流動性の増加に寄与し、異常な顆粒分泌を引き起こす可能性があります。[ 2 ]これらの膜の変化はすべて、SLOSで観察される輸送機能の変化に寄与していると考えられます。これらは、アレルギー反応および免疫反応に関与する細胞であるIgE受容体介在性肥満細胞脱顆粒およびサイトカイン産生の欠陥を引き起こす可能性があります。[ 2 ] NMDA受容体は影響を受け、海馬セロトニン受容体の結合能力も影響を受けます。[ 12 ]発達において非常に重要な細胞間相互作用が損なわれる可能性があります。[ 3 ]シナプス小胞のエキソサイトーシスは減少していることが示されており、これはおそらく細胞膜への小胞融合の障害、または小胞のリサイクルの不良によるものと考えられる。[ 13 ]最後に、コレステロールはミエリンに非常に多く含まれているため、SLOS患者は脳半球、末梢神経、および脳神経のミエリン化が低下している。[ 15 ]
コレステロール値の低下に加えて、SLOSでみられる症状の多くは7DHCの毒性作用に起因します。7DHCは細胞内コレステロール輸送を阻害することが知られています。また、HMG-CoA還元酵素（コレステロール合成の律速段階を触媒する酵素）の分解も増加させます。7DHCは新規のオキシステロールおよびステロイド誘導体を生成し、それらの機能や作用の多くはまだ不明です。[ 2 ] 7DHCに関して非常に重要な発見は、脂質過酸化に対して最も反応性の高い脂質であり、全身の酸化ストレスを引き起こすことです。脂質過酸化は、細胞と膜結合オルガネラの両方の膜を破壊することが知られています。酸化ストレスを示すために用いられる7DHCの誘導体は3β,5α-ジヒドロキシコレスト-7-エン-6-オン（DHCEO）です。 7DHCは、7DHC の過酸化の一次生成物である 7-DHC-5α,6α-エポキシドから形成されます。DHCEO は皮質神経細胞およびグリア細胞に毒性があり、それらの分化と樹状突起形成を促進します。[ 17 ]酸化ストレスを介して、7DHC はSLOS 患者に見られる光過敏症の増加の原因であると考えられています。通常のUVA曝露は皮膚細胞に酸化ストレスを引き起こす可能性があります。7DHC はより容易に酸化されるため、UVA の影響を増強し、膜脂質の酸化の増加と活性酸素種(ROS)の産生の増加につながります。 [ 16 ]
一般的に、7DHCとコレステロールのレベルの変化が大きいほど、SLOSの症状は重くなります。これらの代謝産物のレベルは、変異の重症度（ナンセンス変異かミスセンス変異か）にも対応しています。DHCR7の変異の中には、コレステロール合成が残存するものもあれば、そうでないものもあります。しかし、同じ変異や遺伝子型を持つ人でも、症状にばらつきが見られることがあります。これは、妊娠中の胎児へのコレステロールの移行や、出生前に血液脳関門が形成される前の脳内のコレステロール量など、母体側の要因による可能性があります。毒性代謝産物の蓄積と排泄の速度は、人によって異なる場合があります。母体のアポリポタンパク質EもSLOSの個人差に関与していると考えられていますが、この関係の正確な性質は不明です。SLOSの幅広い影響に寄与する要因は、まだ発見されていないものが他にもあると考えられます。[ 6 ]
SLOSの最も特徴的な生化学的指標は、7DHC濃度の増加です（コレステロール値の低下も典型的ですが、他の疾患でも見られます）。したがって、出生前診断では、胎児組織中の7DHC：総ステロール比の上昇、または羊水中の7DHC濃度の上昇が認められた場合にSLOSと診断されます。7DHC：総ステロール比は、絨毛膜絨毛採取により妊娠11～12週で測定でき、羊水中の7DHC濃度の上昇は13週までに測定できます。さらに、両親の変異が分かっている場合は、羊水または絨毛膜絨毛サンプルのDNA検査を行うことができます。[ 3 ]
羊水穿刺（羊水を採取するプロセス）と絨毛膜絨毛採取は、妊娠約3ヶ月になるまで行うことができません。SLOSは非常に重篤な症候群であるため、胎児が影響を受けている場合は、両親は妊娠を中絶することを選択するかもしれません。羊水穿刺と絨毛膜絨毛採取では、この決定を下す時間がほとんどなく（妊娠が進むにつれて中絶は難しくなる）、母体と胎児に深刻なリスクをもたらす可能性もあります。そのため、妊娠中期の非侵襲的な診断検査に対する強い要望があります。[ 18 ]母体の尿中のステロール濃度を調べることは、 SLOSを胎児期に特定する可能性のある方法の1つです。妊娠中は、胎児がエストリオールを生成するために必要なコレステロールを合成する責任を負っています。SLOSの胎児はコレステロールを生成できず、代わりに7DHCまたは8DHCをエストリオールの前駆体として使用する可能性があります。これにより、7-または8-デヒドロステロイド（7-デヒドロエストリオールなど）が生成され、母体の尿中に検出されることがあります。これらは、通常は還元されている7位の二重結合（DHCR7の不活性によって引き起こされる）の存在による新規代謝物であり、SLOSの指標として使用されることがあります。[ 19 ] 7位または8位に二重結合を持ち、母体の尿中に存在する他のコレステロール誘導体も、SLOSの指標となる可能性があります。7-および8-デヒドロプレグナントリオールは、胎児に異常がある母親の尿中に存在することが示されていますが、胎児に異常がない母親の尿中には存在しないため、診断に使用されます。これらのプレグナジエンは胎児で生成され、胎盤を通過して母親に到達します。これらの排泄は、胎盤も母体の臓器も、これらの新規代謝物の二重結合を還元するために必要な酵素を持っていないことを示しています。[ 18 ]
SLOSが出産後まで検出されない場合、診断は特徴的な身体的特徴と血漿中の7DHC濃度の上昇に基づいて行われる可能性がある。[ 20 ]
血漿中の7DHCレベルを検出する方法は数多くありますが、その1つにリーバーマン・ブルチャード（LB）試薬を使用する方法があります。これは、大規模スクリーニングでの使用を目的として開発された単純な比色アッセイです。LB試薬で処理すると、SLOSサンプルはすぐにピンク色になり、徐々に青色になります。正常な血液サンプルは最初は無色で、薄い青色になります。この方法は限界があり、確定診断には使用されませんが、細胞培養を使用するよりもはるかに迅速な方法であるという利点があります。[ 20 ]
7DHCを検出するもう1つの方法は、化合物を分離して分析するために使用される技術であるガスクロマトグラフィーによるものです。選択イオンモニタリングガスクロマトグラフィー/質量分析法（SIM-GC/MS）は、ガスクロマトグラフィーの非常に高感度なバージョンであり、軽度のSLOSの症例でも検出できます。 [ 21 ]他の方法には、飛行時間型質量分析法、粒子ビームLC/MS、エレクトロスプレータンデムMS、および紫外線吸収法があり、これらはすべて血液サンプル、羊水、または絨毛膜絨毛のいずれかに使用できます。患者の尿中の胆汁酸レベルを測定したり、組織培養でDCHR7活性を研究したりすることも、一般的な出生後診断技術です。[ 20 ]
SLOS患者の管理は複雑で、多くの場合、専門家チームによる対応が必要です。先天性奇形（口蓋裂）の中には手術で矯正できるものもあります。[ 7 ]他の治療法はランダム化試験で有効性が証明されていませんが、経験的には改善が見られるようです。[ 22 ]
現在、SLOSの最も一般的な治療法は、食事性コレステロール補給です。[ 23 ]逸話的な報告によると、これにはいくつかの利点があり、成長の促進、易刺激性の低下、社会性の向上、自傷行為の減少、触覚過敏の減少、感染症の減少、筋緊張の向上、光過敏症の減少、自閉症的行動の減少につながる可能性があります。[ 24 ]コレステロール補給は、40～50 mg/kg/日の用量から開始し 、必要に応じて増量します。コレステロールを多く含む食品（卵、クリーム、レバー）を摂取するか、精製された食品グレードのコレステロールとして投与します。幼い子供や乳児は、経管栄養が必要になる場合があります。[ 3 ]しかし、食事性コレステロールは7DHCのレベルを低下させず、血液脳関門を通過できず、発達の結果を改善するようには見えません。[ 24 ]ある実証研究では、コレステロール補給は開始年齢に関係なく、発達遅延を改善しないことがわかりました。これは、発達遅延のほとんどが脳の奇形に起因し、食事性コレステロールは血液脳関門を通過できないため、それを改善できないことが原因であると考えられる。[ 25 ]
HMG-CoA還元酵素阻害剤はSLOSの治療薬として検討されてきた。これはコレステロール合成の律速段階を触媒するため、これを阻害すると7DHCなどの毒性代謝物の蓄積が減少する。 [ 23 ]シンバスタチンはHMG-CoA還元酵素の既知の阻害剤であり、最も重要なことに血液脳関門を通過できる。7DHCのレベルを低下させ、コレステロールのレベルを上昇させることが報告されている。 [ 24 ]コレステロールレベルの上昇は、シンバスタチンがさまざまな遺伝子の発現に及ぼす影響によるものである。シンバスタチンはDHCR7の発現を増加させ、DHCR7の活性の増加につながると考えられる。また、コレステロール合成と取り込みに関与する他の遺伝子の発現を増加させることも示されている。ただし、これらの利点は残存コレステロール合成量に依存する。比較的軽度の変異を持ち、ある程度のDCHR7活性を示す人もいるため、これらの人は部分的に機能する酵素を持っているため、シンバスタチン療法から最も恩恵を受ける。ヌルアレルや変異のホモ接合体など、残存DCHR7活性を示さない人の場合、シンバスタチン療法は実際には毒性を示す可能性がある。 [ 23 ]このことから、治療を開始する前にSLOS患者の特定の遺伝子型を特定することの重要性が強調される。シンバスタチンがSLOSの行動障害や学習障害を改善するかどうかはまだ不明である。[ 24 ]
抗酸化物質は、分子の酸化を阻害したり、以前に酸化された代謝物を減少させたりする物質です。SLOSの症状の一部は7DHCとその誘導体の過酸化に起因すると考えられているため、この過酸化を阻害することは有益な効果をもたらす可能性があります。抗酸化物質はSLOS細胞における脂質転写産物のレベルを増加させることが示されており、これらの転写産物は脂質（コレステロール）生合成に関与し、SLOSでは下方制御されていることが知られています。さらに、ビタミンEは特に、SLOSにおける酸化ストレスの指標であるDHCEOレベルを低下させ、遺伝子発現に有益な変化をもたらすことが知られています。ビタミンEはSLOSの治療に最も強力な抗酸化物質であると考えられており、マウスモデルでは脳内のオキシステロールのレベルを低下させています。しかし、抗酸化物質はSLOSの動物モデルまたは単離されたSLOS細胞でのみ研究されています。したがって、その臨床的意義と副作用はまだ不明であり、ヒトでの使用はまだ研究されていません。[ 26 ]
SLOS の治療において繰り返し問題となるのは、知的および行動上の欠陥が固定的な発達上の問題 (すなわち固定的な脳奇形) によるものか、それとも脳や他の組織の正常な機能を阻害する持続的な異常なステロールレベルによるものかという点である。[ 23 ]後者が真実であれば、特に脳内のステロールレベルと比率を変化させる治療は、患者の発達結果を改善する可能性が高い。しかし、前者が真実であれば、治療は症状にのみ役立ち、特定の発達上の欠陥には役立たない可能性が高い。[ 23 ]
SLOSの研究に最もよく用いられる動物はマウスである。BioCycによると、マウスのコレステロール生合成はヒトのそれと非常によく似ている。最も重要なのは、マウスはDHCR7（SLOSの原因となる酵素）とHMG-CoA還元酵素（コレステロール合成の律速段階）の両方を持っていることである。[ 27 ]ラットはマウスに似ており、同様に用いられてきた。SLOSの動物モデルを作成する一般的な方法は2つある。1つ目は催奇形物質を用いる方法、2つ目は遺伝子操作によってDHCR7遺伝子に突然変異を生じさせる方法である。[ 28 ]
催奇形性モデルは、妊娠中のラットまたはマウスにDCHR7 の阻害剤を投与することによって誘発されます。 2 つの一般的な阻害剤は、BM15766 (4-(2-[1-(4-クロロシンナミル)ピペラジン-4-イル]エチル)-安息香酸)および AY9944 (トランス-1,4-ビス(2-クロロベンジルアミノメチル)シクロヘキサン二塩酸塩) です。 これらの化合物は化学的および物理的特性が異なりますが、同様の効果を誘発します。 AY9944 は、 SLOS のヒトに見られるものと同様の全前脳症および性器奇形を誘発することが示されています。 [ 29 ]また、SLOS 患者によく見られるもう 1 つの欠陥であるセロトニン受容体の機能障害を引き起こすことも知られています。[ 30 ] BM15766 は、ホモ接合変異を持つ SLOS 患者に見られるコレステロールおよび胆汁酸合成の欠如を引き起こしました。 すべての催奇形性モデルは、SLOS の研究に効果的に使用できます。しかしながら、マウスやラットはヒトに比べて7-DHCおよび8-DHCのレベルが低い。これは、ヒトではDHCR7活性が永久的に阻害されるのに対し、阻害剤で治療したマウスやラットでは一時的な阻害しか起こらないという事実によって説明できる。さらに、マウスやラットの種によって催奇形物質に対する耐性が異なるため、SLOSのモデルとしては効果が低い可能性がある。[ 29 ]催奇形性モデルは、遺伝子モデルよりも長く生存するため、SLOSのより長期的な影響を研究するために最も一般的に使用されている。例えば、ある研究ではSLOSの網膜変性を調べたが、ラットでは出生後少なくとも1か月経たないと発生しない。[ 30 ]
SLOSの遺伝子モデルは、 DHCR7遺伝子をノックアウトすることによって作製されます。ある研究では、相同組換えを用いてマウス胚性幹細胞のDCHR7を破壊しました。ヒトの場合と同様に、ヘテロ接合体マウス（変異アレルを1つだけ持つ）は表現型的に正常であり、交配して変異アレルをホモ接合体で持つ仔マウス（若いマウス）を作製しました。これらの仔マウスは摂食不能のため生後1日以内に死亡しましたが、SLOSのヒトと類似した特徴を示しました。コレステロール値の低下、7-および8-DHC値の上昇、成長の遅れ、出生体重の減少、頭蓋顔面奇形、運動能力の低下が見られました。また、多くは口蓋裂があり、グルタミン酸に対する神経応答が低下していました。しかし、全体的に見ると、仔マウスはSLOSのヒト患者よりも形態異常が少なく、四肢、腎臓、副腎、中枢神経系の奇形は見られませんでした。これは、げっ歯類では母体コレステロールが胎盤を通過でき、胎児の発育に不可欠であるように見えるという事実によって説明されます。ヒトでは、母体コレステロールは胎児にほとんど移行しません。要するに、遺伝子改変マウスモデルはSLOSの神経病態生理を説明するのに役立ちます。[ 28 ]
SLOS研究における多くの発見は、動物モデルを用いてなされてきた。動物モデルは、シンバスタチン療法の有効性を含む、さまざまな治療法の研究に用いられてきた。[ 24 ]他の研究では、行動特性を調べ、その根本的な病因を説明しようと試みてきた。[ 31 ]共通の発見として、SLOSのマウスモデルではセロトニン系の発達異常がみられ、これがSLOSにみられる自閉症様行動の少なくとも一部に関与している可能性がある。[ 32 ]マウスモデルは診断技術の開発にも用いられており、複数の研究で、DHCEOなど、7DHCの酸化によって生じるバイオマーカーが調べられている。 [ 17 ] [ 33 ]動物モデルが改良されるにつれて、SLOS研究においてさらに多くの発見につながる可能性が高い。[ 34 ]
この疾患は、アメリカの小児科医であるデイビッド・ウェイヘ・スミス（1926年～1981年）、ベルギーの医師であるリュック・レムリ（1935年生まれ）、ドイツ系アメリカ人の医師であるジョン・マリウス・オピッツ（1935年～2023年）にちなんで名付けられました。彼らはSLOSの症状を最初に記述した研究者です。[ 35 ]
この記事には、Genetics Home Reference（米国国立医学図書館）のパブリックドメイン資料が含まれています。