ネグレリア症

ネグレリア症
その他の名前	原発性アメーバ性髄膜脳炎（PAM）、アメーバ性脳炎、ネグレリア感染症、アメーバ性髄膜炎
ネグレリア・フォーレリによる原発性アメーバ性髄膜脳炎の組織病理学。直接蛍光抗体染色。
発音	/ ˌ n ɛ ɡ l ər ˈ aɪ ə s ɪ s /
専門	感染症
症状	発熱、嘔吐、首のこわばり、発作、協調運動障害、混乱、死亡
合併症	脳損傷、死亡
通常の発症	曝露後1～12日[1]
間隔	1～18日[1]
原因	汚染された淡水からのネグレリア・フォーレリ菌の鼻腔深部吸入。
リスク要因	約75％の症例は男性に感染し、そのほとんどは小児または青年である[2]
鑑別診断	細菌性または真菌性髄膜炎[3]
防止	淡水で泳ぐときはノーズクリップを使用するか、淡水環境を避けること、プールの適切な塩素処理
処理	ミルテホシン、フルコナゾール、アムホテリシンB、ポサコナゾール、ボリコナゾール、標的体温管理[4] [5]
予後	死亡率は98.5%。生存者の一部は永久的な神経学的損傷を受けるが、全員ではない。
頻度	極めて稀（米国では100万人死亡あたり6人）
死亡者（数	1937年から2018年まで全世界で381人

ネグレリア症は、原発性アメーバ性髄膜脳炎（PAM ）としても知られ、自由生活性の単細胞真核生物ネグレリア・フォーレリによる脳の感染症で、ほぼ常に致命的です。症状は髄膜炎に似ており、頭痛、発熱、吐き気、嘔吐、首の硬直、混乱、幻覚、発作が含まれます。^[6]症状は約5日間で急速に進行し、通常は症状が現れてから1～2週間以内に死亡します。^{[6] [1]}

N. fowleri は、池、湖、川、温泉などの温かい淡水域でよく見られます。土壌、管理の行き届いていない水道水、給湯器、工場の温水排水の近く、塩素処理が不十分または塩素処理されていないプールなどでは、アメーバ状、一時的な鞭毛虫期、または微生物の嚢子の状態で見つかります。塩水中に生息しているという証拠はありません。この病気はまれなため、診断時に考慮されないことがよくあります。^{[出典が必要]}

感染は非常に稀ですが、^[1]ほぼ確実に死に至ります。^{[7] [8]} 2016年までの半世紀に米国で発生したネグレリア症の症例128件のうち、生存したのはわずか2件でした。^[9]

症状は感染後1日から12日後に発症する（中央値は5日）。^[6]初期症状には、味覚や嗅覚の変化、頭痛、発熱、吐き気、嘔吐、背部痛、^[10]および首のこわばりなどがある。二次症状も髄膜炎に似ており、混乱、幻覚、注意力の欠如、運動失調、けいれん、発作などがある。症状が現れ始めると病気は急速に進行し、通常は1日から18日後（中央値は5日）に死亡するが、^[11]もっとかかることもある。2013年、台湾の男性がネグレリア・フォーレリに感染してから25日後に死亡した。^[12]

この病気は、最近淡水域にさらされた健康な子供や若者に発症します。^{[3]科学者たちは、アメーバが脳に到達する}篩骨板が未発達で多孔質であるため、低年齢層の方がこの病気にかかるリスクが高いと推測しています。^[5]

N. fowleriは鼻、特に鼻組織の嗅粘膜を介して中枢神経系に侵入します。これは通常、水泳、入浴、鼻洗浄などの活動中にN. fowleriに汚染された水が鼻に入ることで発生します。^[13]

アメーバは嗅神経線維に沿って篩骨の篩骨板を通り頭蓋骨に入る。そこで嗅球、続いて脳の他の部位に移動し、神経組織を餌とする。その後、この生物は、細胞表面から伸びたアクチンを豊富に含む独特の吸引装置であるアメーボストームを介して、トロゴサイトーシス^[14]によって少しずつ脳細胞を消費し始める。^{[15]その後、}病原性となり、原発性アメーバ性髄膜脳炎 (PAM または PAME) を引き起こす。^[要出典]

原発性アメーバ性髄膜脳炎は、細菌性およびウイルス性髄膜炎に類似した症状を呈する。突然発症すると、多くの問題が生じる。病原体に反応して放出される内因性サイトカインは、視床下部の体温調節ニューロンに影響を及ぼし、体温上昇を引き起こす。^{[16]さらに、サイトカインは}終板の血管器官に作用し、視床下部に作用するプロスタグランジン（PG）E2の合成を促し、体温上昇を引き起こす可能性がある。 ^{[17]また、サイトカインおよび外因性}毒素の放出は、頭蓋内圧の上昇と相まって、髄膜の痛覚受容器を刺激し^[16]痛覚を生み出す。

中枢神経系で細胞毒性分子が放出されると、広範囲にわたる組織損傷や壊死が起こり、例えば神経細胞の溶解や脱髄による嗅神経の損傷などが起こります。 ^[18]具体的には、嗅神経と嗅球が壊死し出血します。^[19]脊柱の屈曲により、炎症を起こした髄膜が伸展するため、項部硬直、つまり首のこわばりが生じます。^{[16]頭蓋内圧の上昇により}最後野が刺激され、吐き気が生じ、脳ヘルニアや網様体の損傷につながる可能性があります。^[16]最終的に、髄膜の炎症による脳脊髄液の増加により頭蓋内圧が上昇し、中枢神経系の破壊につながります。 PAMによって引き起こされる発作の正確な病態生理は不明ですが、科学者は、頭蓋内圧の上昇によって引き起こされる髄膜透過性の変化^[16]から発作が発生すると推測しています。

ネグレリア・フォーレリは、暖かくよどんだ淡水域（典型的には夏季）で繁殖し、感染した水を吸入すると嗅神経に付着して中枢神経系に侵入します。^{[3]その後、}篩骨板を通って前脳の嗅球に移動し、^[21]そこで神経組織を食べて大幅に増殖します。

N. fowleri は、数種類の液体無菌培地、または細菌を塗布した無栄養寒天培地で増殖できます。大腸菌を無栄養寒天培地の上に重ね、脳脊髄液沈殿物を一滴加えます。その後、培地を 37 °C で培養し、寒天培地が薄い跡で透明になっているかどうかを毎日確認します。これは栄養体が細菌を食べたことを示しています。^[22]

水中での検出は、大腸菌を加えた水サンプルを遠心分離し、その沈殿物を無栄養寒天培地に塗布することによって行われます。数日後、培地を顕微鏡で検査し、ネグレリア嚢子をその形態から特定します。種の最終的な同定は、さまざまな分子的または生化学的方法によって行うことができます。^[23]

ネグレリアの存在は、いわゆる鞭毛試験によって確認できる。この試験では、細菌を低張環境（蒸留水）にさらす。ネグレリアは、他のアメーバとは異なり、2 時間以内に鞭毛状態に分化する。病原性は、高温（42 °C）にさらすことによってさらに確認できる。ネグレリア フォーラーリはこの温度で増殖できるが、非病原性のネグレリア グルベリは増殖できない。^[要出典]

疾病管理予防センターのレクリエーション水媒介疾患専門家マイケル・ビーチ氏は、AP通信に対し、汚染された水の吸入を防ぐためにノーズクリップを着用することがPAM感染に対する効果的な予防策であると述べた。「まず鼻のかなり奥まで水が入ってくる必要がある」と指摘した。^[24]

台湾疾病予防管理センターのプレスリリースでは、淡水が鼻孔に入らないようにし、頭を淡水に入れたり、足で水中の泥をかき回したりしないようにとアドバイスされている。淡水に何らかの形でさらされた後に発熱、頭痛、吐き気、嘔吐などの症状が出始めたら、たとえ淡水が鼻孔を通過していないと思っても、そのような症状のある人はすぐに病院に搬送し、医師に淡水への曝露歴について十分に伝える必要がある。^[25]

実験室での証拠と症例報告に基づくと、1982年に米国で最初の生存者が報告されて以来、アムホテリシンBの大量投与^{[26]がPAM治療の伝統的な主力となっている。[5]}

治療では、アムホテリシンに加えて、フルコナゾール、ミコナゾール、リファンピシン、アジスロマイシンなどの複数の抗菌薬を併用する療法もよく行われています。これらの薬剤は、感染の初期段階で投与した場合にのみ、限られた効果しか示していません。^[27]

リファンピシンの使用は北米の4例の生存例すべてで一般的に行われてきましたが、その継続使用には疑問が投げかけられています。^{[5]リファンピシンは}試験管内での活性が一定ではなく、シトクロムp450経路を誘導することにより、使用される他の抗菌薬の治療レベルに強い影響を及ぼします。^{[5]フルコナゾールは、}試験管内でアムホテリシンと併用するとネグレリアに対する相乗効果があることが示されているため、一般的に使用されています。^[5]

2015年時点では、ミルテホシンが中枢神経系^{[アップデート]}にどの程度到達できるかに関するデータはありませんでした。^[5] 2015年時点で、米国CDCは、ネグレリアを含む自由生活性アメーバの治療薬としてミルテホシンを医師に提供しました。^{[4][アップデート]}

それにもかかわらず、2013年から2016年にかけて、米国では3件の治療に成功し、薬のミルテホシンが使用されました。^[4] 1件目の症例では、12歳の女性が、感染によって二次的に生じた脳浮腫を管理するために、ミルテホシンと標的体温管理を投与されました。彼女は神経学的損傷を受けることなく生き延びました。標的体温管理と早期診断が組み合わさり、ミルテホシン薬が彼女の生存に貢献しました。一方、もう1人の生存者である8歳の男性は、症状が現れてから数日後に診断され、標的体温管理による治療は行われませんでしたが、ミルテホシンは投与されました。彼はおそらく永久的な神経学的損傷を負いました。^[4] 2016年には、16歳の少年もPAMから生き延びました。彼は2013年の12歳の少女と同じプロトコルで治療されました。彼は回復し、ほぼ完全に神経学的に回復しました。しかし、彼は病気にかかってから学習が困難になったと述べている。^{[4] [28]}

2018年、スペインのトレド市に住む10歳の少女がスペインで初めてPAMを発症し、静脈内および髄腔内アムホテリシンBの投与で治療に成功した^。[29]

2023年の研究では、感染したマウスの治療（ベンゾキサボロールの使用）により生存期間が大幅に延長し、再発なしで28％の治癒率を示したことが示されました。^{[30] [31]}

1960年代に初めて報告されて以来、世界中で診断された450例のうちPAMを生き延びたと報告されているのはわずか7例で、死亡率は約98.5%です。^[3]生存者には、米国で4人、メキシコで1人、スペインで1人が含まれています。米国の生存者の1人は脳におそらく永久的な損傷を負いましたが、米国では神経学的損傷を負うことなく完全に回復した生存例が2件記録されており、2人とも同じプロトコルで治療されました。

アメリカにも4人目の生存者がいるが、彼の系統は異なっていた。^{[4] [5]}

この病気はまれで致死率が高く、2018年の時点で症例は381件しかありませんでした。^[32]パキスタンのアガ・カーン大学での薬物治療研究では、非感染性疾患に使用されるFDA承認薬（研究対象となった薬の中で最も効果的だったのはジゴキシンとプロシクリジン）を使用した試験管内薬剤感受性試験で、ネグレリア・フォーレリを95%以上の殺アメーバ率で殺傷できることが証明されました。^[33]同じ情報源では、脳への経頭蓋経路による薬物送達装置も提案されています。^{[34][アップデート]}

米国では、N. fowleriによるPAMの症例が報告されている州は南部諸州が最も多く、テキサス州とフロリダ州の有病率が最も高い。最も多く影響を受ける年齢層は5～14歳（水遊びをする子供）である。^[35]感染症例数は気候変動により増加する可能性があり、2010年、2012年、2015年にミネソタ州で発生した3件の症例の原因は気候変動であると推測されている。^{[36] [37]}

2013年時点では、^{[アップデート]}進行中の症例と剖検所見の両方でより情報に基づいた診断が行われたため、報告された症例数は増加すると予想されていました。^[38]

1899年、フランツ・シャルディンガーは、鞭毛虫に変形するアメーバを初めて発見し、記録しました。 [ ^39]ネグレリア属は、鞭毛虫アメーバを分類したアレクシス・アレクセイエフによって1912年に確立されました。アレクセイエフは、アメーバを研究したクルト・ネグラーにちなんで、ネグレリアという用語を造り出しました。 ^[40] 1965年になって、オーストラリアのアデレードの医師マルコム・ファウラーとロドニー・F・カーターが、初めて4人のアメーバ性髄膜脳炎の症例を報告しました。これらの症例は、1961年に1人、残りは1965年に発生したオーストラリアの子供4人で、全員がこの病気で亡くなりました。^{[41] [42] [43]}アメーボ鞭毛虫に関する研究は、原生動物が環境中で自由に、また人間の宿主内で効果的に生息できる例を示した。^[44]

1966年、バットはN. fowleriによる感染症を原発性アメーバ性髄膜脳炎（PAM）と名付け、この中枢神経系（CNS）侵襲を赤痢アメーバなどの他のアメーバによる二次侵襲と区別した。^[44]回顧的研究により、PAMの最初の症例はおそらく1909年に英国で発生したことが判明した。^{[42] 1966年には米国で4件の症例が報告された。1968年までに、原因菌は、それまで}アカンサメーバまたはハルトマンネラの一種であると考えられていたが、ネグレリアであると特定された。この同じ年、チェコスロバキアのウスチ・ナド・ラベムで3年間（1962～1965年）に16件の症例が発生したことが報告された。^[45] 1970年にカーターはマルコム・ファウラーにちなんでアメーバの種をN. fowleriと命名した。^{[46] [47]}

ネグレリア・フォーレリは「脳食いアメーバ」としても知られている。この用語はバラムティア・マンドリラリスにも適用されており、両者の混同を引き起こしている。バラムティア・マンドリラリスはネグレリア・フォーレリとは無関係であり、肉芽腫性アメーバ脳炎と呼ばれる別の病気を引き起こす。ネグレリア症は通常免疫機能が正常な人に見られるが、肉芽腫性アメーバ脳炎は通常、 HIV/AIDSや白血病の患者など免疫機能が低下している人に見られる。^[48]

ネグレリア症は、医療ミステリードラマ『ドクター・ハウス』シーズン2の2部構成のエピソード「ユーフォリア」で取り上げられた。 ^{[49] [50]また、} 『グッド・ドクター』シーズン6のエピソード「39の違い」でも取り上げられている。^[要出典]

米国国立衛生研究所は、 2016年にこの疾患の研究に80万ドルの予算を計上しました。 ^[51] フェノチアジンは、PAMの試験管内および動物モデルでテストされています。 ^{[52]症例に関する認識、報告、情報の増加を通じて症例検出を改善することで、感染の早期発見が可能になり、}感染の人的または環境的決定要因に関する洞察が得られ、治療効果の評価が改善される可能性があります。^[3]

• Balamuthia mandrillaris – N. fowleriと同じ一般名を持つ無関係の病原性生物

• 疾病管理予防センターのネグレリア感染症情報ページ
• ネグレリアの一般情報（疾病管理予防センターのウェブサイトより）
• Google Scholar のネグレリア症に関する記事