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主な報酬の例。[1]左上から時計回りに、水、食べ物、親の世話、セックス。
報酬系（中脳皮質辺縁系回路）は、インセンティブ顕著性（すなわち、「欲求」、報酬に対する欲求または渇望、および動機付け）、連合学習（主に正の強化と古典的条件付け）、および正価の 感情、特に中核要素として快楽を伴う感情（喜び、多幸感、エクスタシーなど）を担う神経構造のグループです。[2] [3]報酬は、接近行動としても知られる欲求行動および完了行動を誘発する刺激の魅力および動機付け特性です。[2]報酬刺激は、「私たちに近づいて消費させる可能性のあるあらゆる刺激、物体、出来事、活動、または状況は、定義上、報酬である」と説明されています。[2]オペラント条件付けでは、報酬刺激は正の強化子として機能します。[1]ただし、逆のことも当てはまります。正の強化子は報酬を与えます。[1] [4]報酬系は、動物が刺激に近づいたり、適応度を高める行動（性行為、高エネルギー食品など）に従事するように動機づけます。ほとんどの動物種の生存は、有益な刺激との接触を最大化し、有害な刺激との接触を最小化することにかかっています。報酬認知は、連合学習を引き起こし、接近行動や完了行動を引き出し、肯定的な感情を誘発することで、生存と繁殖の可能性を高めます。[1]このように、報酬は動物の適応度を高めるために進化したメカニズムです。[5]薬物中毒では、特定の物質が報酬回路を過剰に活性化し、回路のシナプス可塑性から生じる強迫的な物質探索行動につながります。[6]
一次報酬は、自分自身と子孫の生存を促進する報酬刺激の一種であり、恒常性維持（例：おいしい食べ物）報酬と生殖（例：性的接触や親の投資）報酬が含まれる。[2] [7]内発的報酬は、魅力的で、本質的に快いため行動を動機付ける無条件報酬である。[2]外発的報酬（例：お金や好きなスポーツチームが試合に勝つのを見ること）は、魅力的で行動を動機付けるが、本質的に快いわけではない条件付き報酬である。[2] [8]外発的報酬は、内発的報酬との学習された関連性（条件付け）の結果として、動機付けの価値を得る。 [2]外発的報酬は、内発的報酬で古典的条件付けされた後、快楽（例：宝くじで大金を当てたときの多幸感）を引き起こすこともある。[2]
意味
神経科学において、報酬系とは、連合学習（主に古典的条件付けとオペラント強化）、インセンティブ顕在化（報酬に対する動機と「欲求」、欲求、渇望）、そして特に快楽を伴う感情（快楽的な「好み」）など、報酬関連の認知を担う脳構造と神経経路の集合体である。[ 1 ] [3]
報酬の「欲求」または願望要素に関連する行動を説明するために一般的に使用される用語には、食欲行動、接近行動、準備行動、道具的行動、予期行動、および探求が含まれます。[9]報酬の「好み」または快楽要素に関連する行動を説明するために一般的に使用される用語には、完了行動と取得行動が含まれます。[9]
報酬の 3 つの主な機能は次のとおりです。
- 連合学習（すなわち古典的条件付けとオペラント強化）を生み出す[1]
- 意思決定に影響を与え、接近行動を誘発する（報酬刺激への動機づけの重要性の割り当てを介して）[1]
- 肯定的な感情、特に喜びを引き起こす。 [1]
神経解剖学
概要
報酬系を構成する脳構造は、主に皮質-基底核-視床-皮質ループ内に位置し、[10]ループの基底核部分が報酬系内の活動を駆動します。[ 10 ]報酬系内の構造を接続する経路のほとんどは、グルタミン酸 作動性介在ニューロン、GABA作動性 中型有棘ニューロン（MSN）、およびドーパミン作動性 投射ニューロンですが、[10] [11]他の種類の投射ニューロンも寄与しています（例：オレキシン作動性投射ニューロン）。報酬系には、腹側被蓋野、腹側線条体（すなわち、側坐核と嗅結節）、背側線条体（すなわち、尾状核と被殻）、黒質（すなわち、緻密部と網状部）、前頭前野、前帯状皮質、島皮質、海馬、視床下部（特に、外側視床下部のオレキシン核）、視床（複数の核）、視床下核、淡蒼球（外淡蒼球と内淡蒼球の両方）、腹側淡蒼球、腕傍核、扁桃体、および拡張扁桃体の残りの部分が含まれます。[3] [10] [12] [13] [14]背側縫線核と小脳は、報酬関連の認知（連合学習、動機付けの顕著性、肯定的な感情など）や行動のいくつかの形態を調節するようです。[15] [16] [17]外側背側被蓋核（LDT）、脚橋核（PPTg）、外側手綱核（LHb） （直接的にも、また前頭内側被蓋核（RMTg）を介して間接的にも）も、嫌悪の顕著性とインセンティブの顕著性を誘発することができます。腹側被蓋野（VTA）への投射を通して。[18] LDTとPPTgは両方ともグルタミン作動性投射をVTAに送り、それがドーパミン作動性ニューロンにシナプスを形成し、どちらもインセンティブサリエンスを生み出すことができる。LHbはグルタミン作動性投射を送り、その大部分はGABA作動性RMTgニューロンにシナプスを形成し、それが今度はドーパミン作動性VTAニューロンの抑制を引き起こすが、一部のLHb投射はVTA介在ニューロンで終結する。これらのLHb投射は嫌悪刺激と期待報酬の欠如の両方によって活性化され、LHbの興奮は嫌悪を誘発することができる。[19] [20] [21]
腹側被蓋野から投射するドーパミン経路（すなわち、神経伝達物質 ドーパミンを使用して他のニューロンと通信するニューロン）のほとんどは報酬系の一部である。 [10]これらの経路では、ドーパミンはD1様受容体またはD2様受容体に作用して、 cAMPの生成を刺激（D1様）または阻害（D2様）する。[22]線条体のGABA作動性 中型有棘ニューロンも報酬系の構成要素である。[10]視床下核、前頭前野、海馬、視床、および扁桃体のグルタミン酸作動性投射核は、グルタミン酸経路を介して報酬系の他の部分と接続する。[10]内側前脳束は脳刺激報酬（すなわち、側方視床下部の直接的な電気化学刺激から得られる報酬）を媒介する多くの神経経路の集合であり、報酬系の構成要素でもある。[23]
側坐核の活動と、好みや欲求の生成に関しては、2 つの理論が存在します。抑制 (または過分極) 仮説では、側坐核が腹側淡蒼球、視床下部、または腹側被蓋野などの下流構造に対して持続的な抑制効果を発揮し、側坐核 (NAcc) のMSN を抑制することでこれらの構造が興奮し、報酬関連行動を「解放」すると主張しています。GABA受容体 作動薬は側坐核で「好み」と「欲求」の両方の反応を引き起こすことができますが、扁桃体基底外側部、腹側海馬、および内側前頭前野からのグルタミン酸入力は、インセンティブの顕著性を促進することができます。さらに、ほとんどの研究では、NAcc ニューロンが報酬に反応して発火を減らすことがわかっていますが、いくつかの研究では反対の反応がわかっています。このことから、NAccニューロンの興奮性、あるいは少なくとも特定のサブセットが報酬関連行動を駆動するという脱抑制（または脱分極）仮説が提唱された。[3] [24] [25]
脳刺激報酬に関する約 50 年の研究を経て、専門家は、脳内の数十の部位が頭蓋内自己刺激を維持すると認定しました。特に効果的な領域には、外側視床下部と内側前脳束が含まれます。これらの部位を刺激すると、上行路を形成する線維が活性化されます。上行路には、腹側被蓋野から側坐核に投射する中脳辺縁系ドーパミン経路が含まれます。中脳辺縁系ドーパミン経路が報酬を媒介する回路の中心である理由については、いくつかの説明があります。まず、動物が頭蓋内自己刺激を行うと、中脳辺縁系経路からのドーパミン放出が著しく増加します。[5]第二に、実験では一貫して、脳刺激報酬は、通常は自然報酬によって活性化される経路の強化を刺激し、薬物報酬または頭蓋内自己刺激は、末梢神経ではなく報酬中枢を直接活性化するため、中枢報酬機構をより強力に活性化できることが示されている。[5] [26] [27]第三に、動物に依存性薬物を投与したり、摂食や性行為などの自然に報酬となる行動をとったりすると、側坐核内でドーパミンが顕著に放出される。[5]しかし、ドーパミンは脳内の唯一の報酬化合物ではない。
主要な経路
腹側被蓋野
- 腹側被蓋野（VTA）は、報酬が存在することを示す刺激や手がかりに反応する上で重要です。報酬刺激（およびすべての中毒性薬物）は、直接的または間接的にVTAをトリガーして側坐核にドーパミン信号を放出することにより、回路に作用します。 [要出典] VTAには2つの重要な経路があります。中脳辺縁系経路は大脳辺縁系（線条体）領域に投射し、動機付けの行動やプロセスの基盤となり、中脳皮質経路は前頭前野に投射し、外部手がかりの学習などの認知機能の基盤となります。[28]
- この領域のドーパミン作動性ニューロンは、チロシン水酸化酵素を使用してアミノ酸チロシンをDOPAに変換し、次にDOPA脱炭酸酵素を使用してドーパミンに変換されます。[29]
線条体（側坐核）
- 線条体は報酬刺激に対する学習行動の獲得と誘発に広く関与している。VTAは線条体に投射し、腹側（側坐核）と背側線条体内のD1とD2受容体を介してGABA作動性中型有棘ニューロンを活性化する。[30]
- 腹側線条体（側坐核）は、VTAからの入力時には行動獲得に、PFCからの入力時には行動誘発に幅広く関与している。NAcシェルは淡蒼球とVTAに投射し、大脳辺縁系と自律神経機能を調整する。これにより、刺激の強化特性と報酬の短期的側面が調整される。NAcコアは黒質に投射し、報酬追求行動の発達とその表現に関与している。空間学習、条件反射、衝動的な選択、つまり報酬の長期的要素に関与している。[28]
- 背側線条体は学習に関与しており、背側内側線条体は目標指向学習に、背側外側線条体はパブロフ反応の基礎となる刺激反応学習に関与している。[31]刺激による繰り返しの活性化により、側坐核は線条体内ループを介して背側線条体を活性化することができる。NAcからDSへの信号の移行により、報酬自体がなくても報酬関連の手がかりがDSを活性化することができる。これにより渇望や報酬追求行動が活性化される可能性がある（そして依存症の禁欲中に再発を引き起こす原因となっている）。[32]
前頭前皮質
- VTAドーパミン作動性ニューロンはPFCに投射し、背側線条体やNAcを含む複数の他の領域に投射するグルタミン作動性ニューロンを活性化し、最終的にPFCが刺激に反応して顕著性と条件付き行動を媒介することを可能にします。[32]
- 特に、依存性薬物の禁断はPFCを活性化し、NAcへのグルタミン酸投射を引き起こし、強い渇望感につながり、禁断から生じる依存行動の再発を調節します。PFCはまた、中脳皮質経路を介してVTAと相互作用し、環境の手がかりと報酬を関連付けるのに役立ちます。[32]
海馬
- 海馬には記憶の作成と保存を含む複数の機能があります。報酬回路では、文脈記憶と関連する手がかりに役立っています。最終的には手がかりと文脈トリガーを介して報酬追求行動の回復を支えています。[33]
扁桃体
- AMYはVTAからの入力を受け取り、NAcに出力します。扁桃体は強力な感情的なフラッシュバルブ記憶を作成するのに重要であり、強力な手がかり関連記憶の作成を支えていると考えられます。[34]また、離脱症状の不安効果や依存症における薬物摂取量の増加を媒介する上でも重要です。[35]
快楽中枢
快楽は報酬の構成要素ですが、すべての報酬が快楽なわけではありません (例えば、条件付けされていない限り、お金は快楽を引き起こさない)。[2]自然に快楽をもたらす、したがって魅力的な刺激は内発的報酬として知られています。一方、魅力的で行動に近づく動機づけとなるものの、本質的に快楽ではない刺激は外発的報酬と呼ばれます。[2]外発的報酬 (例えば、お金) は、内発的報酬との学習された関連性の結果として報われます。[2]言い換えれば、外発的報酬は動機付けの磁石として機能し、獲得されると「欲しい」という反応は引き起こしますが、「好き」という反応は引き起こしません。[2]
報酬系には快楽中枢 または快楽ホットスポット、すなわち内因的報酬から快楽または「好き」の反応を媒介する脳構造が含まれる。2017年10月現在、[アップデート]快楽ホットスポットは側坐核殻、腹側淡蒼球、腕傍核、眼窩前頭皮質（OFC）、および島皮質内のサブコンパートメントで特定されている。[3] [14] [36]側坐核殻内のホットスポットは内側殻の吻側背側象限に位置し、快楽コールドスポットはより後方の領域に位置する。後腹側淡蒼球にも快楽ホットスポットが含まれ、前腹側淡蒼球には快楽コールドスポットが含まれる。ラットでは、オピオイド、エンドカンナビノイド、オレキシンの微量注入により、これらのホットスポットにおける嗜好反応を増強することができる。[3]前部OFCと後部島皮質に位置する快楽ホットスポットは、ラットにおいてオレキシンとオピオイドに反応することが実証されており、前部島皮質と後部OFCの重複する快楽コールドスポットも同様である。[36]一方、傍腕核ホットスポットは、ベンゾジアゼピン受容体作動薬にのみ反応することが実証されている。[3]
快楽ホットスポットは機能的に結びついており、1つのホットスポットが活性化すると、他のホットスポットも活性化され、前初期遺伝子であるc-Fosの発現誘導によって指標化されます。さらに、1つのホットスポットが抑制されると、別のホットスポットを活性化する効果が鈍くなります。[3] [36]そのため、報酬システム内のすべての快楽ホットスポットを同時に活性化することが、強い多幸感を生み出すために必要であると考えられています。[37]
欲しがることと好むこと
インセンティブサリエンシーとは、動機付け要素を含む「欲求」または「願望」の属性であり、側坐核殻（NAcc殻）によって報酬刺激に割り当てられます。[2] [38] [39]中脳辺縁系経路からNAcc殻へのドーパミン神経伝達の程度は、報酬刺激に対するインセンティブサリエンシーの大きさと高い相関関係にあります。[38]
側坐核の背側頭葉領域の活性化は、好意の増加を伴わずに欲求の増加と相関している。[40]しかし、側坐核殻へのドーパミン神経伝達は、報酬刺激に対する欲求動機づけ顕著性（すなわち、インセンティブ顕著性）だけでなく、行動を望ましくない刺激から遠ざける嫌悪動機づけ顕著性も担っている。[9] [41] [42]背側線条体では、D1発現MSNの活性化は欲求インセンティブ顕著性を生み出し、D2発現MSNの活性化は嫌悪を生み出す。NAccでは、そのような二分法はそれほど明確ではなく、D1およびD2 MSNの両方の活性化は、動機を高めるのに十分であり、[43] [44]おそらく腹側淡蒼球の抑制を介してVTAの抑制を解除することを介して。[45] [46]
ロビンソンとベリッジの 1993 年のインセンティブ感作理論では、報酬には欲求 (インセンティブ) と好み (快楽) という分離可能な心理的要素が含まれていると提唱されました。チョコレートなどの特定の刺激との接触が増えることを説明するには、チョコレートが欲しいという欲求 (欲求) とチョコレートの快楽効果 (好意) という 2 つの独立した要因が関係しています。ロビンソンとベリッジによると、欲求と好意は同じプロセスの 2 つの側面であるため、報酬は通常、同じ程度に欲求され、好まれます。ただし、欲求と好意は特定の状況下では独立して変化することもあります。たとえば、ドーパミンを与えられた後に食べなくなったラット (食欲が減退した状態) は、まだ食べ物が好きだかのように行動します。別の例では、ラットの側方視床下部で活性化された自己刺激電極は食欲を増進しますが、砂糖や塩などの味に対する悪反応も引き起こします。明らかに、刺激は欲求を高めますが、好意は高めません。このような結果は、ラットの報酬系には欲求と好みという独立したプロセスが含まれていることを示しています。欲求の要素はドーパミン経路によって制御されると考えられており、好みの要素はオピオイド-GABA-エンドカンナビノイド系によって制御されると考えられています。[5]
反報酬システム
クーブスとル・モアルは、報酬追求行動の減衰に関与する別の回路が存在すると提唱し、これを反報酬回路と名付けた。この要素は報酬回路のブレーキとして機能し、食べ物やセックスなどの過剰な追求を防ぐ。この回路には、扁桃体（分界条床核、中心核）の複数の部分、側坐核、ノルエピネフリン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ダイノルフィンなどのシグナル分子が関与している。[47]この回路は、ストレスの不快な要素を媒介するとも仮定されており、そのため依存症や離脱に関与していると考えられている。報酬回路は依存症の発症に関わる初期の正の強化を媒介するが、その後、報酬刺激の追求を動機付ける負の強化を介して支配的になるのは、反報酬回路である。[48]
学ぶ
報酬刺激は、古典的条件付け（パブロフ条件付け）とオペラント条件付け（道具的条件付け）の両方の形で学習を促進できる。古典的条件付けでは、報酬は無条件刺激として作用し、条件刺激と関連付けられると、条件刺激が筋骨格反応（単純な接近行動と回避行動の形で）と栄養反応の両方を引き起こす原因となる。オペラント条件付けでは、報酬は、それ自体につながる行動を増加またはサポートするという点で強化子として機能する可能性がある。 [1]学習された行動は、それが導く結果の価値に敏感な場合とそうでない場合がある。行動のパフォーマンスに対する結果の偶発性と結果の価値に敏感な行動は目標指向型であり、偶発性や価値に鈍感な誘発行動は習慣と呼ばれる。[49]この区別は、モデルフリーとモデルベースという2つの学習形式を反映していると考えられている。モデルフリー学習では、値の単純なキャッシュと更新が行われる。対照的に、モデルベースの学習では、推論と柔軟な予測を可能にするイベントの内部モデルの保存と構築が行われます。パブロフの条件付けは一般的にモデルフリーであると想定されていますが、条件刺激に割り当てられたインセンティブの顕著性は、内部の動機付け状態の変化に関して柔軟です。[50]
刺激と結果、行動と結果、刺激と反応の関連性を学習する神経系はそれぞれ異なる。古典的条件付けは報酬系に限定されないが、刺激による道具的パフォーマンスの向上（すなわち、パブロフの道具的転移）には側坐核が必要である。習慣的および目標指向的な道具的学習は、それぞれ外側線条体と内側線条体に依存している。 [49]
道具的学習の過程では、 AMPA受容体とNMDA受容体およびリン酸化ERKの比率の反対の変化が、それぞれ直接経路と間接経路を構成するD 1型およびD 2型MSNで発生します。[51] [52]シナプス可塑性におけるこれらの変化とそれに伴う学習は、線条体のD1受容体とNMDA受容体の活性化に依存しています。D1受容体によって活性化される細胞内カスケードには、タンパク質キナーゼAのリクルートメントと、その結果生じるDARPP-32のリン酸化による、ERKを不活性化するホスファターゼの阻害が関与しています。NMDA受容体は、異なるが相互に関連するRas-Raf-MEK-ERK経路を介してERKを活性化します。NMDAの活性化は、ERKを不活性化するホスファターゼのPKAによる阻害も阻害するため、NMDAのみによるERKの活性化は自己制限的です。しかし、D1カスケードとNMDAカスケードが共活性化されると相乗的に働き、結果としてERKが活性化され、スパインの再構築、AMPA受容体の輸送、CREBの調節、Kv4.2の阻害による細胞興奮性の増加といった形でシナプス可塑性が制御される。[53] [54] [55]
障害
中毒
遺伝子転写因子であるΔFosB (DeltaFosB)の側坐核のD1 型中型有棘ニューロンでの過剰発現は、依存症関連行動および神経可塑性を誘発する、ほぼすべての形態の依存症 (行動依存症および薬物依存症) における重要な共通因子である。[56] [57] [58] [59]特に、ΔFosB は、特定の依存性薬物および行動間の自己投与、報酬感作、および報酬交差感作効果を促進する。[56] [57] [58] [60] [61]脳の特定の領域におけるヒストンタンパク質テールの特定のエピジェネティック修飾(ヒストン修飾) も、依存症の分子基盤において重要な役割を果たすことが知られている。[59] [62] [63] [64]
依存性のある薬物や行動は、ドーパミン報酬経路に影響を及ぼすため、報酬を与え強化する（つまり中毒性がある）ものである。[13] [65]
外側視床下部と内側前脳束は、特に薬物が脳刺激報酬に与える影響の研究において、最も頻繁に研究されている脳刺激報酬部位である。[66]乱用薬物の習慣形成作用と最も明確に特定されている神経伝達物質系は、中脳辺縁系ドーパミン系であり、その遠心性標的は側坐核とその局所GABA作動性求心性神経である。アンフェタミンとコカインの報酬関連作用は、側坐核とおそらく内側前頭前皮質のドーパミンシナプスにある。ラットはまた、内側前頭前皮質へのコカイン注射のためにレバーを押すことを学習し、これは側坐核でのドーパミンのターンオーバーを増加させることによって機能する。[67] [68]側坐核に直接注入されたニコチンも、おそらくこの領域のドーパミン終末に対するシナプス前作用によって、局所ドーパミン放出を増強する。ニコチン受容体はドーパミン細胞体に局在し、局所ニコチン注入はニコチン報酬に重要なドーパミン細胞の発火を増加させる。[69] [70]いくつかの追加の習慣性薬物も、ドーパミン投射を活性化するにもかかわらず、結果として中型有棘ニューロンの出力を低下させる可能性がある。オピオイドの場合、報酬効果の閾値が最も低い部位は腹側被蓋野のGABAニューロンへの作用であり、これは側坐核の中型有棘出力ニューロンに対するオピオイド報酬作用の二次的な部位である。したがって、以下が現在特徴付けられている薬物報酬回路の中核を形成している。中脳辺縁系ドーパミンニューロンへのGABA作動性求心性神経（麻薬報酬の主要基質）、中脳辺縁系ドーパミンニューロン自体（精神運動刺激報酬の主要基質）、および中脳辺縁系ドーパミンニューロンへのGABA作動性遠心性神経（麻薬報酬の二次的部位）。[66]
モチベーション
動機づけの顕著性の機能不全は、多くの精神症状や障害に現れる。快楽を感じられない状態と伝統的に定義される無快感症は、鈍化した動機づけの顕著性を反映しているとして再検討されてきた。無快感症の人のほとんどが「好み」を損なわれていないためである。 [71] [72]一方、特定の刺激に対して狭くなっている動機づけの顕著性が高まるのは、行動中毒や薬物中毒の特徴である。恐怖や偏執症の場合、機能不全は嫌悪の顕著性が高まることにある可能性がある。[73]現代文学では、無快感症は「予期的」と「完遂的」という2つの快楽形態と関連付けられている。
無快感症に関連する診断における神経画像研究では、OFCと腹側線条体の活動低下が報告されている。[74]あるメタ分析では、無快感症は尾状核、被殻、側坐核、内側前頭前皮質（mPFC）における報酬予期に対する神経反応の低下と関連していると報告されている。[75]
気分障害
ある種のうつ病は、報酬のために努力する意欲によって評価される意欲の低下と関連している。これらの異常は線条体の領域の活動低下と暫定的に関連付けられており、ドーパミン異常が役割を果たしていると仮定されているものの、うつ病におけるドーパミン機能を調査したほとんどの研究は一貫性のない結果を報告している。[76] [77]死後研究および神経画像研究では、報酬系の多くの領域で異常が見つかっているが、一貫して再現される所見はほとんどない。いくつかの研究では、報酬または正の刺激に関連するタスク中に、NAcc、海馬、内側前頭前野（mPFC）、および眼窩前頭皮質（OFC）の活動が低下し、扁桃体基底外側部および膝下帯状皮質（sgACC）の活動が上昇すると報告されている。これらの神経画像異常は、死後の研究によって補完されているが、行われたわずかな研究は、mPFCの興奮性シナプスの減少を示唆している。[78]報酬関連課題中のmPFCの活動低下はより背側の領域（すなわち前帯状皮質）に局在しているように見えるが、うつ病ではより腹側のsgACCが過剰に活動している。[79]
動物モデルの基礎となる神経回路を調査する試みもまた、矛盾する結果をもたらしている。うつ病、慢性社会的敗北（CSDS）、慢性軽度ストレス（CMS）をシミュレートするために一般的に使用されるパラダイムは2つあるが、他にも多くのパラダイムが存在する。CSDSは、ショ糖に対する嗜好の低下、社会的相互作用の減少、および強制水泳試験における不動の増加を引き起こす。CMSも同様にショ糖嗜好を低下させ、尾懸垂試験および強制水泳試験で評価される行動的絶望を低下させる。CSDSに感受性のある動物は、相動性VTA発火の増加を示し、VTA-NAcc投射の抑制はCSDSによって引き起こされる行動障害を軽減する。[80]しかし、VTA - mPFC投射の抑制は社会的引きこもりを悪化させる。一方、CMSに関連するショ糖嗜好と不動の減少は、それぞれVTAの興奮と抑制によって減弱および悪化した。[81] [82]これらの違いは刺激プロトコルの違いや翻訳パラダイムの悪さに起因する可能性があるが、報酬関連領域の機能の不均一性によっても結果が異なる可能性がある。[83]
mPFC 全体の光遺伝学的刺激は抗うつ効果をもたらす。この効果は、齧歯類の pgACC 相同体 (前辺縁皮質) に局在しているようで、齧歯類の sgACC 相同体 (下辺縁皮質) の刺激では行動効果は生じない。さらに、抑制効果があると考えられている下辺縁皮質の深部脳刺激も抗うつ効果をもたらす。この発見は、下辺縁皮質の薬理学的抑制がうつ行動を弱めるという観察と一致している。 [83]
統合失調症
統合失調症は、自発的な発話の減少などの他の陰性症状と一般的に分類される動機づけの欠陥と関連している。「好き」という経験は行動的にも神経的にも損なわれていないと頻繁に報告されているが[84]、結果は金銭的報酬などの特定の刺激に特有のものである可能性がある。 [85]さらに、統合失調症では暗黙の学習と単純な報酬関連タスクも損なわれていない。 [86]むしろ、報酬システムの欠陥は、認知的に複雑な報酬関連タスク中に明らかになる。これらの欠陥は、異常な線条体と OFC 活動、および背外側前頭前野(DLPFC) などの認知機能に関連する領域の異常と関連している。[87]
注意欠陥多動性障害
ADHD患者では、報酬システムの中核部分が不活発であるため、通常の活動から報酬を得ることが困難です。この障害を持つ人は、刺激の強い行動がドーパミンの放出を引き起こした後、やる気の高まりを経験します。その高まりと報酬の後、ベースラインレベルに戻ると、やる気はすぐに低下します。[88]
ドーパミンとセロトニンの機能障害はADHDの重要な要因であると言われています。[89]これらの障害は、報酬処理の調節不全などの実行機能障害や、無快感症を含む動機づけ機能障害につながる可能性があります。[90]
歴史
脳に報酬系が存在するという最初の手がかりは、1954 年にジェームズ オールズとピーター ミルナーが偶然発見したことでした。彼らは、ネズミがバーを押すなどの行動をとることで、脳の特定の部位に短時間の電気刺激を与えることを発見しました。この現象は、頭蓋内自己刺激または脳刺激報酬と呼ばれます。通常、ネズミはこの脳刺激を得るために 1 時間に何百回、何千回もレバーを押し、疲れ果てたときにのみ停止します。ネズミに問題を解く方法や迷路を走る方法を教えようとしたとき、刺激が見つかった脳の特定の領域を刺激すると、動物は喜びを感じるようでした。彼らは人間でも同じことを試しましたが、結果は同様でした。動物が自分自身や種の生存に価値のない行動をとる理由の説明は、脳刺激が報酬の根底にあるシステムを活性化しているということです。[91]
1954年に行われた基礎的な発見で、研究者のジェームズ・オールズとピーター・ミルナーは、ラットの脳の特定の領域に低電圧の電気刺激を与えると、迷路を走ったり問題を解いたりすることを動物に教える際に報酬として作用することを発見した。 [92] [検証失敗] [93]脳のこれらの部分の刺激は動物に快感を与えたようで、[92]その後の研究では、人間がそのような刺激から快感を報告した。[要出典]ラットをスキナーボックスでテストしたところ、レバーを押すことで報酬系を刺激することができ、ラットは何時間もレバーを押し続けた。[93]その後の20年間の研究で、ドーパミンがこれらの領域での神経シグナル伝達を助ける主要な化学物質の1つであることが判明し、ドーパミンは脳の「快楽化学物質」であると示唆された。[94]
イヴァン・パブロフは報酬システムを使って古典的条件付けを研究した心理学者でした。パブロフは犬がベルなどの刺激を聞いた後に餌を与えるという報酬システムを使いました。パブロフは犬に報酬を与えることで、犬が餌（報酬）をベル（刺激）と関連付けるようにしました。[95] エドワード・L・ソーンダイクは報酬システムを使ってオペラント条件付けを研究しました。彼はまず猫をパズルボックスに入れ、猫が脱出したくなるように箱の外に餌を置きました。猫は餌にたどり着くためにパズルボックスから出ようとしました。猫は箱から脱出した後餌を食べましたが、ソーンダイクは猫が餌の報酬なしで箱から脱出しようとしていることを知りました。ソーンダイクは餌と自由という報酬を使って猫の報酬システムを刺激しました。ソーンダイクはこれを使って猫がどのように箱からの脱出を学習するかを見ました。[96]最近では、イヴァン・デ・アラウジョと同僚が腸内の栄養素を使って迷走神経を介して報酬システムを刺激しました。[97]
その他の種
動物は、バーを押して中脳被蓋体または側坐核に直接麻薬を注入する方法をすぐに学習します。中脳辺縁系経路のドーパミン作動性ニューロンが不活性化されている場合、同じ動物は麻薬を得るために働きません。この観点から、動物は人間と同様にドーパミンの放出を増やす行動に従事します。
情動神経科学の研究者であるケント・ベリッジは、甘味（好き ）と苦味（嫌い ）が明確な口腔表情を生み出し、これらの表情が人間の新生児、オランウータン、ネズミによって同様に示されることを発見しました。これは、快楽（特に好感）には客観的な特徴があり、様々な動物種で本質的に同じであることを示す証拠でした。ほとんどの神経科学の研究では、報酬によって放出されるドーパミンが多いほど、報酬がより効果的であることが示されています。これは快楽影響と呼ばれ、報酬のための努力と報酬自体によって変化します。ベリッジは、ドーパミン系を遮断しても、甘いものに対する肯定的な反応（表情で測定）は変わらないようだということを発見しました。言い換えれば、快楽影響は砂糖の量によって変化しなかったということです。これは、ドーパミンが快楽を媒介するという従来の仮定を否定しました。より激しいドーパミンの変化があっても、データは一定のままであるように思われました。[98]しかし、2019年1月に行われた臨床研究では、音楽に対する報酬反応（皮膚電気活動の変化と主観的評価で測定された音楽による鳥肌が立つときの快感の度合いを含む）に対するドーパミン前駆体（レボドパ）、拮抗薬（リスペリドン）、プラセボの効果を評価し、ドーパミン神経伝達の操作がヒト被験者の快楽認知（具体的には音楽の快楽的影響）を双方向に制御することが明らかになった。 [99] [100]この研究は、ドーパミン神経伝達の増加がヒトの音楽に対する快楽的な快楽反応の必要条件として機能することを実証した。 [99] [100]
ベリッジは、報酬の欲求の側面に対処するために、インセンティブ顕著性仮説を考案した。これは、薬物中毒者が薬物がもはや多幸感をもたらさなくなった後でも薬物を強迫的に使用することや、個人が禁断症状を終えた後でも渇望を経験することを説明する。中毒者の中には、薬物によって引き起こされる神経変化を伴う特定の刺激に反応する者もいる。脳のこの感作は、欲求や好みの反応が起こるため、ドーパミンの効果に似ている。人間や動物の脳と行動は、これらのシステムが非常に顕著であるため、報酬システムに関して同様の変化を経験する。[98]
参照
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オペラント条件付けにおける報酬は、正の強化子です。... オペラント行動は、報酬の適切な定義を提供します。個人がさらに戻ってくるようにするものはすべて、正の強化子であり、したがって報酬です。適切な定義を提供しますが、正の強化はいくつかの報酬機能の 1 つにすぎません。... 報酬は魅力的です。報酬はやる気を起こさせ、努力させます。... 報酬は、接近行動 (食欲または準備行動とも呼ばれます)、性的行動、および完了行動を誘発します。... したがって、私たちが近づいて消費する可能性のある刺激、オブジェクト、イベント、アクティビティ、または状況はすべて、定義上、報酬です。... 報酬となる刺激、オブジェクト、イベント、状況、およびアクティビティは、いくつかの主要なコンポーネントで構成されています。まず、報酬には基本的な感覚コンポーネント (視覚、聴覚、体性感覚、味覚、および嗅覚) があります。... 次に、報酬は顕著であるため、注意を引き、それが方向付け応答として現れます。報酬の顕著性は、3 つの主な要因、すなわち、物理的な強度と影響 (物理的な顕著性)、目新しさと驚き (目新しさ/驚きの顕著性)、および罰を与える側と共有される一般的な動機付けの影響 (動機付けの顕著性) から生じます。このスキームに含まれていない別の形式であるインセンティブの顕著性は、主に依存症におけるドーパミン機能に対処し、アプローチ行動 (学習ではなく) のみを指します... 3 番目に、報酬には、報酬の積極的な動機付け効果を決定する価値要素があり、感覚要素や注意要素には含まれず、説明もされません。この要素は行動の好みを反映しているため主観的であり、物理的パラメータによって部分的にのみ決定されます。この要素のみが、私たちが報酬として理解しているものです。この要素は、生物の生存と繁殖に不可欠な報酬の特定の行動強化、アプローチ生成、感情的効果を媒介しますが、他のすべての要素はこれらの機能をサポートするだけです。... 報酬は行動に固有のものである場合もあります。これらは、行動の動機付けとなり、実験室でのテストでオペラント行動の本質を構成する外的報酬とは対照的です。内的報酬は、外的報酬を得るための手段ではなく、それ自体が喜びであり、それ自体のために行われる活動です。... 内的報酬は、ピアノを完璧にしたり、演奏したり、楽しんだりすることのように、学習、アプローチ、喜びを誘発するため、それ自体が真の報酬です。内的報酬は高次の報酬を条件付けるのに役立ちますが、条件付けされた高次の報酬ではありません。報酬特性を獲得するために無条件の報酬と組み合わせる必要がないためです。... これらの感情は、依存症研究では好み (喜びを表す) や欲求 (欲求を表す) とも呼ばれ、報酬の学習およびアプローチ生成機能を強くサポートしています。
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含まれている可能性があることが示されています (DC Castro ら、Soc. Neurosci.、抄録)。各領域の特定のサブ領域では、オピオイド刺激またはオレキシン刺激のマイクロインジェクションのいずれかにより、甘味によって引き起こされる
好みの
反応の数が増加するようです。これは、[側坐核] NAc および [腹側淡蒼球] VP のホットスポットに似ています。 OFC または島皮質における快楽のホットスポットの確認に成功することは重要であり、特にヒトの食物の主観的快楽を追跡する前述の眼窩前頭葉中前部部位に関連している可能性があります (Georgiadis ら、2012 年、Kringelbach、2005 年、Kringelbach ら、2003 年、Small ら、2001 年、Veldhuizen ら、2010 年)。最後に、脳幹では、後脳の背側橋の傍腕核付近の部位も快楽機能の向上に寄与できるようです (Söderpalm および Berridge、2000 年)。脳幹を単なる反射的なものとみなす人にとって、快楽のための脳幹メカニズムは前脳のホットスポットよりも意外に思えるかもしれませんが、橋腕傍核は味覚、痛み、および身体からの多くの内臓感覚に寄与しており、動機付け (Wu et al., 2012) や人間の感情 (特に体性マーカー仮説に関連) (Damasio, 2010) において重要な役割を果たすことも示唆されています。
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[線条体]は、腹側被蓋野（VTA）と黒質（SNr）からドーパミン作動性入力を受け取り、皮質、海馬、扁桃体、視床を含むいくつかの領域からグルタミン酸作動性入力を受け取ります（Swanson、1982年; PhillipsonおよびGriffiths、1985年; Finch、1996年; Groenewegenら、1999年; Brittら、2012年）。これらのグルタミン酸作動性入力は、線条体 GABA 作動性中型棘突起ニューロン (MSN) の樹状突起スパインの頭部に接触しますが、ドーパミン作動性入力はスパインの頸部にシナプスを形成し、MSN 活動の調節においてこれら 2 つの入力間の重要かつ複雑な相互作用を可能にします... また、NAc [側坐核] には D1 受容体と D2 受容体の両方を共発現する少数のニューロン集団がありますが、これは主に NAc シェルに限定されていることにも留意する必要があります (Bertran-Gonzalez ら、2008 年)。... NAc コアと NAc シェルのサブディビジョンのニューロンも機能的に異なります。NAc コアは条件刺激の処理に関与しますが、NAc シェルは無条件刺激の処理に重要です。従来、これら 2 つの線条体 MSN 集団は、基底核の出力に反対の影響を及ぼすと考えられています。 dMSN の活性化は、視床の正味の興奮を引き起こし、その結果、皮質の正味のフィードバック ループが生じ、行動を開始するための「ゴー」信号として機能します。一方、iMSN の活性化は、視床活動の正味の抑制を引き起こし、皮質の負のフィードバック ループが生じ、行動を抑制する「ブレーキ」として機能します。また、iMSN が動機付けと依存において役割を果たしているという証拠も増えています (Lobo および Nestler、2011 年、Grueter ら、2013 年)。たとえば、NAc コアおよびシェル iMSN の光遺伝学的活性化は、コカイン CPP の発生を抑制しましたが、NAc コアおよびシェル iMSN を選択的に除去すると、アンフェタミン CPP の発生と持続が促進されました (Durieux ら、2009 年、Lobo ら、2010 年)。これらの知見は、iMSN が薬物報酬を双方向に調整できることを示唆しています。 ... これらのデータを総合すると、iMSN は通常、薬物摂取行動を抑制するように作用し、これらのニューロンの動員は実際には強迫的な薬物使用の発症を防ぐ可能性があることが示唆されます。
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背側および腹側線条体、淡蒼球の内節および外節、視床下核、黒質のドーパミン細胞体を含む基底核の領域は、微細運動制御だけでなく、[前頭前皮質] PFC機能にも深く関与しています。43これらの領域のうち、[側坐核] NAc（前述）と[背側線条体] DS（後述）は、依存症に関して最も頻繁に調査されています。したがって、依存症関連回路における基底核の調節役割については、ここでは簡単に説明するだけです。基底核の全体的な出力は主に視床を介して行われ、視床は次にPFCに投射して皮質-線条体-視床-皮質（CSTC）ループを形成します。実行機能、行動選択、行動抑制を調節するために、3 つの CSTC ループが提案されています。背外側前頭前野回路では、基底核が主に報酬を含む目標の特定と選択を調節します。44 [眼窩前頭皮質] OFC 回路は意思決定と衝動性を調節し、前帯状皮質回路は結果の評価を調節します。44 これらの回路は、[腹側被蓋野] VTA からのドーパミン入力によって調節され、最終的には薬物探索に向けた行動レパートリーの持続と狭小化、および否定的な結果にもかかわらず薬物使用を継続することなど、依存症に関連する行動を導きます。43–45
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研究では、渇望は報酬と動機付けの回路の活性化によって支えられていることが示されています (McBride et al.、2006、Wang et al.、2007、Wing et al.、2012、Goldman et al.、2013、Jansen et al.、2013、Volkow et al.、2013)。これらの著者によると、関与する主な神経構造は、側坐核、背側線条体、眼窩前頭皮質、前帯状皮質、背外側前頭前皮質 (DLPFC)、扁桃体、海馬、島皮質です。
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相互接続された前脳構造のセットです。これらには、側坐核 (NAc、腹側線条体の主要構成要素)、基底前脳 (この章の後半で説明するように、その構成要素は拡張扁桃体と呼ばれています)、海馬、視床下部、大脳皮質の前頭領域が含まれます。これらの構造は、中脳の腹側被蓋野 (VTA) から豊富なドーパミン神経支配を受けています。依存性薬物は、脳報酬経路に作用してドーパミン放出または NAc または関連構造でのドーパミンの効果を高めるか、ドーパミンに似た効果を生み出すため、報酬を与え強化します。... この回路の機能の多くを統合すると仮定されているマクロ構造は、一部の研究者によって拡張扁桃体として説明されています。拡張扁桃体は、類似した形態、免疫細胞化学的特徴、および接続性を共有し、報酬機能の側面を媒介するのに非常に適したいくつかの基底前脳構造から構成されると言われています。これらには、分界条床核、中心内側扁桃体、NAc 殻、およびレンズ下無名質が含まれます。
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つまり、脳内の本当の快楽中枢、つまり快感を直接生み出す中枢が、報酬回路の一部として以前に特定された構造の一部にあることが判明するのは理にかなっている。これらのいわゆる快楽ホットスポットの1つは、内側殻と呼ばれる側坐核のサブ領域にある。 2 つ目は、前脳の基底部近くの深部構造である腹側淡蒼球の中にあり、そのほとんどの信号を側坐核から受信します。...
一方、強烈な多幸感は、日常的な快楽よりも得にくいものです。その理由は、快楽の強力な増強 (実験動物で化学的に誘発された快楽の隆起など) には、ネットワーク全体を一度に活性化する必要があると思われるためと考えられます。1 つの要素が欠けても、高揚感は薄れます。
快楽回路 (特に腹側淡蒼球) が人間でも同じように機能するかどうかは不明です。
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パブロフの学習と記憶を 1 つの入力として受け取り、同様に重要な入力として、学習とは独立して変化する神経生物学的状態要因 (薬物状態、食欲状態、満腹状態など) を受け取ります。神経生物学的状態の変化は、以前に学習した報酬キューが動機付けを誘発する能力に、学習されていない変動や逆転を引き起こす可能性があります。手がかりによって引き起こされる動機のこのような変動は、関連する報酬結果について以前に学習されたすべての値から劇的に逸脱する可能性があります。...連合学習と予測は、報酬に対する動機付けに大きく貢献します。学習は、報酬 (無条件刺激または UCS) に関連付けられたパブロフの条件刺激 (CS) などの任意の手がかりにインセンティブ価値を与えます。報酬のために学習された手がかりは、多くの場合、欲求の強力なトリガーです。たとえば、学習された手がかりはすべての人の正常な食欲を誘発することができ、時には中毒者の強迫的な衝動や再発を引き起こす可能性があります。手がかりによって
引き起こされる UCS の「欲求」
短い CS 遭遇 (または短い UCS 遭遇) は、多くの場合、より多くの報酬 UCS を獲得して消費するための高いモチベーションの脈動を引き起こします。これは、インセンティブの顕著性の特徴的な機能です。
魅力的な動機付けの磁石としての手がかり
パブロフの CS+ にインセンティブ サリエンスが付与されると、UCS に対する「欲求」が引き起こされるだけでなく、手がかり自体が非常に魅力的になることが多く、非合理的なレベルにまで達します。この手がかりの魅力は、インセンティブ サリエンスのもう 1 つの特徴的な特徴です... 神経科学の実験で使用できるインセンティブ サリエンスの 2 つの認識可能な特徴がよく見られます。(i) UCS 指向の「欲求」 - CS によって引き起こされる、UCS 報酬に対する「欲求」の強化されたパルス。(ii) CS 指向の「欲求」 - パブロフの手がかりに対する動機付けられた魅力。これにより、任意の CS 刺激が動機付けの磁石になります。
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動機付け、報酬関連行動 (第 15 章)、注意、およびさまざまな形式の記憶において重要な役割を果たします。限られた数の細胞体からの幅広い投影である DA システムのこの組織化により、強力な新しい報酬に対する協調的な反応が可能になります。したがって、さまざまな末端領域で作用するドーパミンは、報酬自体または関連する手がかりに動機付けの顕著性 (「欲求」) を与え (側坐核シェル領域)、この新しい経験に照らしてさまざまな目標に付けられた価値を更新し (眼窩前頭前野)、さまざまな形式の記憶を統合し (扁桃体と海馬)、将来この報酬を獲得するのに役立つ新しい運動プログラムをエンコードします (側坐核コア領域と背側線条体)。この例では、ドーパミンはさまざまな神経回路で感覚運動情報の処理を調整して、生物が将来の報酬を獲得する能力を最大限に高めます。 ...
依存性薬物の標的となる脳の報酬回路は、通常、食物、水、性的接触などの自然な強化因子に関連する快楽と行動の強化を媒介します。VTA のドーパミン ニューロンは食物と水によって活性化され、NAc のドーパミン放出は食物、水、性的パートナーなどの自然な強化因子の存在によって刺激されます。...
NAc と VTA は、報酬と報酬の記憶の基礎となる回路の中心的な構成要素です。前述のように、VTA のドーパミン ニューロンの活動は報酬予測に関連しているようです。NAc は、強化に関連する学習と、内部恒常性ニーズを満たす刺激に対する運動反応の調整に関与しています。NAc のシェルは、報酬回路内の初期の薬物作用に特に重要であるようです。依存性薬物は、NAc のコアよりもシェルでのドーパミン放出に大きな影響を与えるようです。 - ^ Berridge KC、Kringelbach ML (2013 年 6 月 1 日)。「感情の神経科学: 快楽と不快の脳メカニズム」。Current Opinion in Neurobiology 23 ( 3): 294–303。doi :10.1016/j.conb.2013.01.017。PMC 3644539。PMID 23375169。たとえば、おそらく20 年前には快楽の脳神経伝達物質として最も人気があった中脳辺縁系ドーパミンは、快楽や好意をまったく引き起こさないことが判明しました。むしろドーパミンは、報酬を欲しがるメカニズムで
あって、好意を抱くメカニズムではない、インセンティブ サリエンスという動機付けプロセスをより選択的に媒介します。むしろオピオイド刺激は、解剖学的ホットスポット内で刺激が発生した場合にのみ、好意を高める特別な能力を持っています。
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重要なことに、直接経路の活動が増加したという証拠が見つかりました。皮質求心性神経を刺激することで誘発される可塑性マーカー pERK の発現と AMPA/NMDA 比の細胞内変化は、どちらも D1 直接経路ニューロンで増加しました。対照的に、D2 ニューロンは可塑性において反対の変化を示しました。皮質求心性神経の刺激はそれらのニューロンのAMPA/NMDA比を低下させた（Shan et al., 2014）。
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慢性的な薬物曝露と ΔFosB の強い相関関係は、依存症の標的療法に新たな機会をもたらし (118)、その有効性を分析する方法を示唆しています (119)。過去 20 年間で、研究は ΔFosB 誘導の特定からその後の作用の調査へと進歩しました (38)。ΔFosB 研究は、今後、ΔFosB をバイオマーカーとして使用するという新しい時代へと進むと思われます。 ...
結論
ΔFosB は、反復薬物曝露後の依存症の分子および行動経路に関与する重要な転写因子です。脳の複数の領域での ΔFosB の形成、および AP-1 複合体の形成につながる分子経路は十分に理解されています。ΔFosB の機能的目的の確立により、GluR2 (87,88)、Cdk5 (93)、NFkB (100) などのエフェクターを含む、その分子カスケードの重要な側面のいくつかについてさらに決定を下すことができました。さらに、特定されたこれらの分子変化の多くは、慢性薬物曝露後に観察される構造的、生理学的、および行動的変化に直接関連しています (60,95,97,102)。エピジェネティック研究により、ΔFosB の分子的役割を調査する研究の新境地が開かれ、最近の進歩により、DNA とヒストンに作用する ΔFosB の役割が明らかになり、まさに
分子スイッチ
として機能します(34)。依存症における ΔFosB に関する理解が深まった結果、現在の薬物の依存性を評価することが可能になり (119)、治療介入の有効性を評価するためのバイオマーカーとして使用できるようになりました (121,122,124)。提案されている介入の中には限界があるもの (125) や、まだ初期段階にあるものもあります (75)。しかし、これらの予備的な知見のいくつかが、依存症に非常に必要とされている革新的な治療法につながることが期待されています。
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ヒトの機能的神経画像研究では、ギャンブル（Breiter et al、2001）、ショッピング（Knutson et al、2007）、オーガズム（
Komisaruk
et al、2004）、ビデオゲームのプレイ（Koepp et al、1998; Hoeft et al、2008）、食欲をそそる食べ物の視覚（Wang et al、2004a）が、乱用薬物（Volkow et al、2004）と同じ脳領域の多く（すなわち、中脳皮質辺縁系および拡張扁桃体）を活性化することが示されています。...交差感作も双方向であり、アンフェタミン投与歴は性行動を促進し、関連するNAc DAの増加を強化します...食物報酬の場合と同様に、性的経験も可塑性関連シグナル伝達カスケードの活性化につながる可能性があります。転写因子デルタ FosB は、性行動の繰り返し後に NAc、PFC、背側線条体、VTA で増加します (Wallace ら、2008 年; Pitchers ら、2010 年 b)。このデルタ FosB の自然な増加または NAc 内のデルタ FosB のウイルスによる過剰発現は、性的パフォーマンスを調節し、デルタ FosB の NAc による遮断はこの行動を弱めます (Hedges ら、2009 年; Pitchers ら、2010 年 b)。さらに、デルタ FosB のウイルスによる過剰発現は、性的経験と対になる環境に対する条件付けされた場所嗜好を強化します (Hedges ら、2009 年)。 ... 一部の人では、自然な報酬 (食べ物やセックスなど) への「正常」な関与から強迫的な関与への移行が見られ、一部の人はこれを行動依存症または非薬物依存症と呼んでいます (Holden、2001 年、Grant 他、2006a)。... 人間では、ドーパミン作動薬を服用している一部の患者にドーパミン調節不全症候群が見られることから、最近、ドーパミンシグナル伝達がインセンティブ感作プロセスに果たす役割が注目されています。この症候群は、ギャンブル、買い物、セックスなどの非薬物報酬への関与が薬物によって増加 (または強迫的) することを特徴とする (Evans 他、2006 年、Aiken、2007 年、Lader、2008 年)。」
表1: 薬物または天然強化剤への曝露後に観察された可塑性の概要 - ^ ab Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). 「薬物中毒におけるエピジェネティック制御」. Ann. Agric. Environ. Med . 19 (3): 491–496. PMID 23020045.
これらの理由から、ΔFosB は報酬中枢、前頭前野、および大脳辺縁系の他の領域で新しい神経接続を作成する主要かつ原因となる転写因子であると考えられています。これは、コカインやその他の薬物に対する感受性の増加、安定、長期にわたる持続、および長期間の禁断後でも再発する傾向に反映されています。これらの新しく構築されたネットワークは、乱用薬物がさらに摂取されるとすぐに、新しい経路を介して非常に効率的に機能します...このように、CDK5遺伝子発現の誘導は、ヒストンH3に作用するジメチルトランスフェラーゼをコードするG9A遺伝子の抑制とともに発生します。コカインに対する適応的エピジェネティック応答を決定するこれら2つの重要な因子の調節において、フィードバックメカニズムが観察されます。これは、ΔFosBがG9a遺伝子発現を阻害すること、つまりH3K9me2合成に依存し、次にΔFosBの転写因子を阻害します。このため、観察されたG9aの過剰発現は、ヒストンH3のジメチル化形態の高レベルを確保し、ΔFosB転写をブロックするこのフィードバックによって、コカインによって引き起こされるニューロンの構造的および可塑性の影響を排除します。
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自然報酬経路、特に側坐核 (NAc) の神経可塑性を誘発し、それによって依存性行動の発達と発現を引き起こします
。... これらの知見を総合すると、乱用薬物と自然な報酬行動は、薬物依存への脆弱性を制御する共通の分子および細胞可塑性メカニズムに作用し、この脆弱性の増大は ΔFosB とその下流の転写標的によって媒介されることが実証されます。... 性的行動は大きな報酬をもたらし (Tenk ら、2009)、性的経験は、アンフェタミン (Amph) 誘発性運動活動に対する交差感作 (Bradley および Meisel、2001; Pitchers ら、2010a) や Amph 報酬の増強 (Pitchers ら、2010a) など、薬物関連行動の感作を引き起こします。さらに、性的経験は、精神刺激薬への曝露によって誘発されるものと同様の NAc の神経可塑性を誘発し、樹状突起棘密度の増加 (Meisel and Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a)、グルタミン酸受容体輸送の変化、前頭皮質に反応する NAc シェルニューロンのシナプス強度の低下 (Pitchers et al., 2012) などが含まれます。最後に、性的経験の禁欲期間は、Amph 報酬、NAc 棘形成 (Pitchers et al., 2010a)、およびグルタミン酸受容体輸送 (Pitchers et al., 2012) の強化に重要であることがわかりました。これらの知見は、自然報酬体験と薬物報酬体験が神経可塑性の共通のメカニズムを共有していることを示唆しています。
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、この構造可塑性を制御するマスター コントロール タンパク質の 1 つとして機能します。...ΔFosB は G9a の発現も抑制し、cdk5 遺伝子での抑制性ヒストン メチル化を減少させます。最終的な結果は、遺伝子の活性化と CDK5 発現の増加です。...一方、ΔFosB は
c-fos遺伝子に結合し、HDAC1 (ヒストン脱アセチル化酵素 1) や SIRT 1 (サーチュイン 1) など、いくつかのコリプレッサーをリクルートします。...最終的な結果は、
c-fos
遺伝子の抑制です
。
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報酬に対する努力支出課題 (EEfRT) を使用したいくつかの研究では、MDD 患者は対照群と比較して報酬に対する努力支出が少ないことが示された (Treadway et al. 2012; Yang et al. 2014)。
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彼らはまた、完了性無快感症（進行中の楽しい活動から得られる快感の経験の減少）と予期性無快感症（将来の快感を予期する能力の低下）の個別の評価も提供しています。実際、前者は統合失調症では比較的無傷である一方、後者は障害されているようです[32 – 34]。しかし、矛盾するデータも報告されています[35]。
- ^ Young、Anticevic & Barch 2018、p. 215a、「最近のいくつかのレビュー（例：Cohen and Minor、2010）では、統合失調症の患者は、感情を誘発する刺激に対する自己申告の感情的反応が比較的健全であり、また他の健全な反応の指標も健全であることが判明しています...統合失調症における他の種類の快楽刺激に対する脳の反応を調べる機能的神経画像研究からは、より複雑な画像が浮かび上がります（Paradiso et al.、2003）」
- ^ Young、Anticevic & Barch 2018、p. 215b、「そのため、行動研究により、統合失調症では学習が比較的暗黙的である場合は強化学習が損なわれていないが（ただし、連続反応時間課題学習の障害の証拠についてはSiegert et al.、2008を参照）、刺激報酬随伴性の明示的な表現が必要な場合はさらに障害が大きくなる（Gold et al.、2008を参照）ことが示唆されていることは驚くべきことです。このパターンから、統合失調症では線条体を介した段階的な強化学習システムは損なわれていないが、より迅速でオンラインの皮質を介した学習システムは障害されているという理論が生まれました。」
- ^ Young、Anticevic、Barch 2018、p. 216、「私たちは最近、統合失調症の患者は報酬に関する情報が外部に提示されたときには認知制御能力が向上するが、報酬を内部に維持しなければならないときには向上しない可能性があることを示しました（Mann et al.、2013）。報酬情報の内部維持中のDLPFCと線条体の活性化の障害が個人のモチベーションの違いに関連しているという証拠もあります（Chung and Barch、2016）。」
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心地よい音楽を聴くと、鳥肌が立ったり背筋が震えたりするなど、測定可能な身体的反応が伴うことが多く、一般的に「悪寒」や「ゾクゾク感」と呼ばれます。...全体として、私たちの結果は、薬理学的介入が報酬を双方向に調整することを明らかにしました。音楽によって引き起こされる反応。特に、リスペリドンは参加者の音楽的快楽を体験する能力を低下させたが、レボドパはそれを高めることを発見した。...ここでは対照的に、人間の被験者における抽象的な報酬に対する反応を研究することで、ドーパミン伝達の操作が音楽報酬の喜び（すなわち、EDAで測定されるゾクゾク感や感情的興奮を報告する時間の量）と動機づけ要素（喜んで使うお金）の両方に影響を与える。これらの発見は、ドーパミン作動性シグナルが動機づけ反応だけでなく、必要条件であることを示唆している。一次報酬と二次報酬の場合と同様に、音楽に対する快楽反応の場合にも同様のことが示されています。この結果は、ドーパミンが他の種類の抽象的な報酬によって得られる知覚される快感も媒介することを示す最近の研究結果を裏付けるものであり、食物などの主要な報酬に関する動物モデルでのこれまでの研究結果に疑問を投げかけるものである。
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PNASに掲載された薬理学的研究で、Ferreriら(1)は、レボドパまたはリスペリドンを使用してドーパミンシグナル伝達を強化または阻害すると、音楽を聴いているときに経験される喜びが調整されるという証拠を示しています。 ... 音楽の快楽におけるドーパミンの相関関係だけでなく因果関係も明らかにするための最後の一撃として、著者らは線条体におけるドーパミンシグナル伝達を直接操作することに着手した。まず、線条体の機能を調整することが知られている領域である被験者の左背外側前頭前野に興奮性および抑制性の経頭蓋磁気刺激を加え (5)、最後に本研究では、ドーパミンシナプスの利用性を変化させる医薬品を投与した (1)。これらは両方とも、知覚される快楽、覚醒の生理学的尺度、および音楽に割り当てられる金銭的価値に予測された方向に影響を与えた。 ... 音楽による感情表現の問題は、PNAS (6) などでも研究されてきた長い歴史があり、1990 年代の精神生理学的研究では音楽の喜びが自律神経系を活性化できることがすでに立証されていました (7)。しかし、音楽の喜びにおける報酬系の関与を著者らが実証したことは、音楽の喜びが真実の感情であり、その研究が私たちの日常の認知機能、社会機能、感情機能の神経生物学に情報を提供する十分な正当性を持っていることを示す最初の証拠と受け止められました (8)。ちなみに、Ferreri ら (1) の論文で最高潮に達したこの一連の研究は、音楽科学の分野に研究資金を集めるのに、このコミュニティの他のどの研究よりも貢献したと考えられます。Ferreri ら (1) の証拠は、音楽の喜びが古代の報酬/評価システム (線条体-大脳辺縁系-傍大脳辺縁系) と系統発生的に進んだ知覚/予測システム (側頭前野) との相互作用から生じるという説得力のある神経生物学的モデルの最新の裏付けとなっています。
- ヤング、ジャレッド W.、アンティセビッチ、アラン、バーチ、ディアナ M. (2018)。「精神病の認知および動機づけ神経科学」。チャーニー、デニス S.、スカラー、パメラ、バックスバウム、ジョセフ D.、ネスラー、エリック J. (編)。チャーニーとネスラーの精神疾患の神経生物学(第 5 版)。ニューヨーク: オックスフォード大学出版局。ISBN 9780190681425。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、報酬システムに関連するメディアがあります。
- Scholarpedia 報酬
- Scholarpedia 報酬シグナル
