サイトカイン

サイトカイン（/'saɪ.tə.kaɪn/）[1 ^]は、細胞シグナル伝達に重要な小さなタンパク質（約5～25 kDa ^[2] ）の広範で緩やかなカテゴリです。そのサイズのため、サイトカインは細胞の脂質二重層を通過して細胞質に入ることができず、そのため通常は標的細胞表面の特定のサイトカイン受容体と相互作用することで機能を発揮します。サイトカインは、免疫調節剤としてオートクリン、パラクリン、内分泌シグナル伝達に関与していることが示されています。

サイトカインには、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、腫瘍壊死因子などがあるが、一般的にはホルモンや成長因子は含まれない（用語が重複している場合もある）^{[要出典] 。サイトカインは、}マクロファージ、Bリンパ球、Tリンパ球、肥満細胞などの免疫細胞のほか、内皮細胞、線維芽細胞、さまざまな間質細胞など、幅広い細胞によって産生される。また、1つのサイトカインが複数の種類の細胞によって産生されることもある。^{[3] [4]}サイトカインは細胞表面受容体を介して作用し、免疫系において特に重要である。サイトカインは、体液性免疫応答と細胞性免疫応答のバランスを調整し、特定の細胞集団の成熟、成長、応答性を調節する。一部のサイトカインは、複雑な方法で他のサイトカインの作用を増強または阻害する。これらは、同じく重要な細胞シグナル伝達分子であるホルモンとは異なる。ホルモンは高濃度で循環しており、特定の種類の細胞によって生成される傾向があります。サイトカインは健康と病気、特に感染症、炎症、外傷、敗血症、癌、生殖 に対する宿主の免疫反応において重要です。

この単語は古代ギリシャ語に由来します。cytoはギリシャ語の κύτος, kytos (「空洞、細胞」)に由来し、 kines はギリシャ語の κίνησις, kinēsis (「動き」) に由来します。

インターフェロンI型であるインターフェロンアルファは、ウイルスの複製を阻害するタンパク質として1957年に特定されました。^{[5]インターフェロンガンマ（}インターフェロンII型の唯一のメンバー）の活性は1965年に説明され、これが最初に特定されたリンパ球由来メディエーターでした。^[6] マクロファージ遊走阻止因子（MIF）は、1966年にジョン・デイビッドとバリー・ブルームによって同時に特定されました。^{[7] [8]}

1969年、ダドリー・デュモンドはリンパ球から分泌されるタンパク質を表すために「リンフォカイン」という用語を提案し、後に培養されたマクロファージと単球から得られるタンパク質は「モノカイン」と呼ばれるようになった。^[9] 1974年、病理学者スタンレー・コーエン医学博士（ノーベル賞受賞者のスタンレー・コーエン博士や遺伝学者スタンレー・ノーマン・コーエン医学博士とは別人）は、ウイルス感染した尿膜と腎臓細胞におけるMIFの生成について記述した論文を発表し、その生成が免疫細胞に限定されないことを示した。これが彼がサイトカインという用語を提案するきっかけとなった。^[10] 1993年、小川は早期作用成長因子、中期作用成長因子、後期作用成長因子について説明した。^[11]

古典的なホルモンは、通常1桁未満の変動でナノモル（10 ^-9 M）濃度で水溶液中を循環しています。対照的に、一部のサイトカイン（ IL-6など）はピコモル（10 ^{-12 M）濃度で循環しており、}外傷や感染時には1,000倍まで増加することがあります。サイトカインの細胞源が広範囲に分布していることが、サイトカインをホルモンと区別する特徴であると考えられます。実質的にすべての核細胞、特に内皮細胞/上皮細胞と常在マクロファージ（多くは外部環境との界面付近）は、IL-1、IL-6、TNF-αの強力な産生細胞です。^{[12]対照的に、}インスリンなどの古典的なホルモンは、膵臓などの個別の腺から分泌されます。^{[13]現在の用語では、サイトカインは}免疫調節剤と呼ばれています。

サイトカインとホルモンを区別することが難しい一因として、サイトカインの免疫調節効果の一部が局所的ではなく全身的（つまり、生物全体に影響を及ぼす）であるということが挙げられます。たとえば、ホルモンの用語を正確に使用すると、サイトカインは本質的に自己分泌性または傍分泌性であり、また、発熱物質として走化性、化学運動性、および内分泌性である可能性があります。基本的に、サイトカインは分子としての免疫調節状態に限定されません。

サイトカインは、推定される分泌細胞、機能、または作用標的に基づいて、リンホカイン、インターロイキン、ケモカインに分類されています。サイトカインは、かなりの冗長性と多面的発現を特徴とするため、例外はあるものの、このような区別は時代遅れです。

• インターロイキンという用語は、当初は研究者によって、主に白血球を標的とするサイトカインを指すために使用されていました。現在では、主に新しいサイトカイン分子の指定に使用されており、その機能とはほとんど関係がありません。これらの大半は、T ヘルパー細胞によって生成されます。
• リンフォカイン：リンパ球によって生成される
• モノカイン：単球によってのみ生成される
• インターフェロン：抗ウイルス反応に関与
• コロニー刺激因子：半固形培地中の細胞の成長をサポートする
• ケモカイン：細胞間の化学誘引（走化性）を媒介します。

構造の均一性により、かなりの程度の冗長性を示さないサイトカインを部分的に区別することができ、次の 4 つのタイプに分類できます。

• 4 α ヘリックス束ファミリー ( InterPro :  IPR009079 ): メンバーサイトカインは、4 つのα ヘリックス束を持つ 3 次元構造を持ちます。このファミリーは、さらに 3 つのサブファミリーに分けられます。

1. IL -2サブファミリー。これは最大のファミリーです。エリスロポエチン（EPO）やトロンボポエチン（TPO）など、いくつかの非免疫学的サイトカインが含まれています。 ^[14]これらは、トポロジーによって長鎖サイトカインと短鎖サイトカインに分類できます。 ^[15]一部のメンバーは、受容体の一部として共通のガンマ鎖を共有しています。 ^[16]
2. インターフェロン（IFN）サブファミリー。
3. IL -10サブファミリー。

• IL -1ファミリーには主に IL-1 とIL-18 が含まれます。
• システインノットサイトカイン（IPR029034 ）には、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3などの形質転換成長因子ベータスーパーファミリーのメンバーが含まれます。
• IL -17ファミリーは、まだ完全には特徴付けられていませんが、メンバーのサイトカインは細胞傷害効果を持つ T 細胞の増殖を促進する特定の効果を持っています。

構造生物学以外の臨床および実験の実践でより有用であることが証明されている分類では、免疫学的サイトカインを、細胞性免疫応答を強化するタイプ 1 (TNFα、IFN-γ など) と、抗体応答を強化するタイプ 2 (TGF-β、IL-4、IL-10、IL-13など) に分けます。重要な関心の焦点は、これら 2 つのサブセットのいずれかのサイトカインが、もう一方のサイトカインの効果を阻害する傾向があることです。この傾向の調節不全は、自己免疫疾患の発症における可能性のある役割について集中的に研究されています。いくつかの炎症性サイトカインは、酸化ストレスによって誘発されます。^{[17] [18]}サイトカイン自体が他のサイトカインの放出を誘発し^{[19] [20] [21]}酸化ストレスの増加にもつながるという事実は、サイトカインが慢性炎症だけでなく、発熱や肝臓の急性期タンパク質（IL-1、6、12、IFN-α）などの他の免疫応答においても重要であることを示し^{ています。サイトカインは抗炎症経路においても役割を果たしており、炎症や末梢神経損傷による病的な痛みに対する治療薬となる可能性があります。 [22]この経路を制御する炎症誘発性サイトカインと}抗炎症性サイトカインの両方があります。

近年、サイトカイン受容体は、その顕著な特徴と、サイトカイン受容体の欠損が特定の衰弱性免疫不全状態に直接関連していることから、サイトカイン自体よりも多くの研究者の注目を集めるようになりました。この点、また、サイトカインの重複性と多形性は、実際には相同受容体の結果であるため、多くの専門家は、サイトカイン受容体の分類が臨床的および実験的に有用であると考えています。

そのため、サイトカイン受容体を三次元構造に基づいて分類することが試みられてきました。このような分類は、一見面倒に思えますが、魅力的な薬物治療の標的に対するいくつかの独自の視点を提供します。

• 免疫グロブリン（Ig）スーパーファミリーは、脊椎動物の体のさまざまな細胞や組織に遍在し、免疫グロブリン（抗体）、細胞接着分子、さらには一部のサイトカインと構造的な相同性を共有しています。例：IL-1受容体タイプ。
• 造血成長因子（タイプ 1）ファミリー。そのメンバーは細胞外アミノ酸ドメイン内に特定の保存されたモチーフを持っています。IL-2 受容体はこのチェーンに属し、その γ チェーン（他のいくつかのサイトカインに共通）の欠損が、X 連鎖型の重症複合免疫不全症（X-SCID）の直接の原因となります。
• インターフェロン（タイプ 2）ファミリー。メンバーは IFN β および γ の受容体です。
• 腫瘍壊死因子(TNF) (タイプ 3) ファミリーは、そのメンバーがシステインを豊富に含む共通の細胞外結合ドメインを共有しており、ファミリーの名前の由来となったリガンドの他に、 CD40、CD27、CD30などの他のいくつかの非サイトカインリガンドも含まれています。
• 7 つの膜貫通ヘリックスファミリーは、動物界に遍在する受容体タイプです。すべてのG タンパク質共役受容体(ホルモンおよび神経伝達物質用) はこのファミリーに属します。ケモカイン受容体もこのファミリーに属し、そのうち 2 つはHIVの結合タンパク質として機能します( CD4およびCCR5 )。^{[引用が必要]}
• インターロイキン-17受容体（IL-17R）ファミリーは、他のサイトカイン受容体ファミリーとほとんど相同性がありません。このファミリーのメンバー間で保存されている構造モチーフには、細胞外フィブロネクチンIII様ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質SERIFドメインが含まれます。このファミリーの既知のメンバーは次のとおりです：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL17RD、IL-17RE。^[23]

各サイトカインには対応する細胞表面受容体がある。その後、細胞内シグナル伝達のカスケードが細胞機能を変化させる。これには、いくつかの遺伝子とその転写因子の上方制御および/または下方制御が含まれ、その結果、他のサイトカインが産生され、他の分子の表面受容体の数が増加し、またはフィードバック阻害によってそれ自体の効果が抑制される。特定のサイトカインが特定の細胞に及ぼす影響は、サイトカイン、その細胞外存在量、細胞表面の相補的受容体の存在と存在量、および受容体結合によって活性化される下流シグナルによって決まる。この最後の 2 つの要因は細胞の種類によって異なる可能性がある。サイトカインは、多くのサイトカインが同様の機能を共有しているように見える点で、かなりの冗長性を備えているのが特徴である。抗体に結合するサイトカインが単独のサイトカインよりも強い免疫効果を持つというのは逆説的であるように思われる。これにより、治療用量を低く抑えられる可能性がある。

炎症性サイトカインは、単球上のPD-1レベルをアップレギュレーションすることでIL-10依存性のT細胞の増殖と機能の阻害を引き起こし^、 PD-LによるPD-1の結合後に単球によるIL-10産生につながることが示されている。^{[24]サイトカインに対する副作用は、注射部位の局所的な炎症および/または潰瘍によって特徴付けられる。時折、このような反応はより広範囲の}丘疹性発疹で見られる。^[25]

サイトカインは、胚発生中のいくつかの発達過程に関与している。^{[26] [nb 1] [27] [nb 2]サイトカインは}胚盤胞から放出され、子宮内膜でも発現し、透明帯の孵化や着床の段階で重要な役割を果たしている。^[28]サイトカインは、感染症の撃退やその他の免疫反応に不可欠である。^[29]しかし、炎症、外傷、敗血症、^[29]および出血性脳卒中において、サイトカインは調節不全となり病理学的になる可能性がある。^[30]高齢者における調節不全のサイトカイン分泌は炎症老化につながり、神経変性疾患や2型糖尿病などの加齢関連疾患にかかりやすくなる可能性がある。^[31]

2019年のレビューでは、サイトカインがME/CFSに決定的な役割を果たしているかどうかについては結論が出ませんでした。^[32]

2024年の研究では、 1型ナルコレプシー患者の血漿インターロイキンIL-2と疲労の間に正の相関関係があることが判明した。^[33]

サイトカインの副作用は、統合失調症、大うつ病^[34]、アルツハイマー病^[35]から癌[ ^36]に至るまで、多くの病状や症状に関連している。T 制御性細胞 ( Treg ) および関連サイトカインは、腫瘍免疫逃避のプロセスに効果的に関与し、腫瘍に対する免疫応答を機能的に阻害する。転写因子としてのフォークヘッドボックスタンパク質 3 ( Foxp3 ) は、 Treg細胞の重要な分子マーカーである。Foxp3多型 (rs3761548) は、 Treg機能およびIL-10、IL-35、TGF-βなどの免疫調節性サイトカインの分泌に影響を与えることで、胃癌などの癌の進行に関与している可能性がある。^{[37]正常な組織の完全性は、}接着分子および分泌サイトカイン によって媒介される多様な細胞型間のフィードバック相互作用によって維持されており、癌における正常なフィードバック機構の破壊は組織の完全性を脅かす。^[38]

サイトカインの過剰分泌は、危険なサイトカインストーム症候群を引き起こす可能性がある。TGN1412の臨床試験中に、サイトカインストームが重篤な有害事象の原因であった可能性がある。サイトカインストームは、 1918年の「スペイン風邪」パンデミックにおける主な死亡原因であったとも疑われている。免疫系が健康な人は、サイトカインレベルが劇的に上昇し、より強い免疫反応を起こす能力があるため、死亡者の割合が高かった。サイトカインストームの別の例は、急性膵炎に見られる。サイトカインは不可欠であり、カスケードのあらゆる角度に関与しており、この腹腔内の大惨事に関連する全身性炎症反応症候群と多臓器不全を引き起こす。 ^[39] COVID-19パンデミックでは、 COVID-19による死亡の一部は、サイトカイン放出ストームに起因するものとされている。^{[40] [41] [42]現在のデータでは、サイトカインストームが}COVID-19感染における広範な肺組織の損傷と機能不全の凝固の原因である可能性があることを示唆している。^[43]

いくつかのサイトカインは、組み換えDNA技術を用いてタンパク質治療薬として開発されている。^[44] 2014年現在、医薬品として使用されている組み換えサイトカインには以下のものがある。^[45]

• 骨形成タンパク質（BMP）は骨関連疾患の治療に使用されます。
• 貧血の治療に使用されるエリスロポエチン（EPO）
• 顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）は、癌患者の好中球減少症の治療に使用されます。
• 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）は、癌患者の好中球減少症や真菌感染症の治療に使用されます。
• C型肝炎や多発性硬化症の治療に使用されるインターフェロンアルファ
• 多発性硬化症の治療に使用されるインターフェロンベータ
• インターロイキン2（IL-2）は癌の治療に使用されます。
• インターロイキン 11 (IL-11) は、癌患者の血小板減少症の治療に使用されます。
• インターフェロンガンマは慢性肉芽腫症^[46]や大理石骨病^[47]の治療に使用される。

ウィキメディア・コモンズには、サイトカインに関連するメディアがあります。

• サイトカインシグナル伝達フォーラム
• サイトカインチュートリアル
• サイトカイン遺伝子の概要、オントロジー、経路など: 免疫学データベースおよび分析ポータル (ImmPort)
• eMedicineの脳卒中における再灌流障害