制御性T細胞

制御性T細胞 （Tregs / ˈ t iː r ɛ ɡ /またはT _reg細胞）は、以前は抑制性T細胞と呼ばれ、免疫系を調整し、自己抗原に対する寛容を維持し、自己免疫疾患を予防するT細胞のサブポピュレーションです。T _reg細胞は免疫抑制性 であり、一般的にエフェクターT細胞の誘導と増殖を抑制またはダウンレギュレーションします。^[1] T _reg 細胞はバイオマーカーのCD4、FOXP3、およびCD25を発現し、ナイーブCD4 ⁺細胞と同じ系統に由来すると考えられています。^[2]エフェクターT細胞もCD4とCD25を発現するため、T _{reg細胞をエフェクターCD4} ⁺ と効果的に区別することは非常に難しく、研究が困難です。研究により、サイトカインであるトランスフォーミング成長因子ベータ （TGF-β）は、T_レグ 細胞がナイーブCD4 ^{+細胞から分化するために不可欠であり、T}_レグ 細胞の恒常性を 維持するのに重要であることがわかっています。^[3]

マウスモデルでは、 T _reg細胞の調節により 自己免疫疾患や癌を治療でき、臓器移植^[4]や創傷治癒を促進できることが示唆されている。^[5]癌に対するその影響は複雑である。T _reg 細胞は癌患者で上方制御される傾向があり、多くの腫瘍部位に集まっているようである。ヒトと動物モデルの両方の研究では、 腫瘍微小環境におけるT _reg細胞の数が多いことは予後不良を示すことが示唆されており、T _reg 細胞は腫瘍免疫を抑制し、癌細胞の増殖を制御する身体の生来の能力を妨げると考えられている。^[6] 免疫療法の研究では、T 細胞の調節を癌の治療にどのように利用できるかを研究している。^[7]

制御性T細胞は、他の細胞の免疫反応を抑制する免疫システムの構成要素です。これは、過剰な反応を防ぐために免疫システムに組み込まれた重要な「自己チェック」です。制御性T細胞には多くの形態がありますが、最もよく理解されているのはCD4、CD25、FOXP3を発現する細胞（CD4 ⁺ CD25 ⁺制御性T細胞）です。これらのT _reg細胞はヘルパーT細胞 とは異なります。^[8] 別の制御性T細胞サブセットはT _reg 17細胞です。^[9]制御性T細胞は、侵入生物を正常に排除した後の免疫反応の停止や、自己免疫の予防に関与しています。^[10]

CD4 ⁺ FOXP3 ⁺ CD25(high) 制御性 T 細胞は、in vitro で生成される「抑制性」T 細胞集団と区別するために、「自然発生」制御性 T 細胞^[11]と呼ばれています。その他の制御性 T 細胞集団には、Tr1、Th ₃、CD8 ⁺ CD28 ^{− 、Qa-1 制限 T 細胞などがあります。これらの集団の自己寛容性と免疫恒常性への寄与は、あまり明確に定義されていません。FOXP3 はマウス CD4 +} CD25 ⁺ T 細胞の優れたマーカーとして使用できますが、最近の研究では、CD4 ⁺ CD25 ^{− T 細胞での FOXP3 発現の証拠も示されています。ヒトでは、FOXP3 は最近活性化された従来の T 細胞によっても発現されるため、ヒトの T} _regを特異的に識別するものではありません。^[12]

すべての T 細胞は骨髄中の前駆細胞に由来し、胸腺でその系譜に従属する。すべての T 細胞はDN (二重陰性) 段階ではCD4 - CD8 - TCR - 細胞として始まり、ここで個々の細胞は T 細胞受容体遺伝子を再配置して独自の機能分子を形成し、次にその分子を胸腺皮質の細胞に対してテストして自己MHCとの最小限の相互作用を確認します。これらのシグナルを受信すると、増殖して CD4 と CD8 の両方を発現し、二重陽性細胞になります。T _regの選択は、髄質内の放射線抵抗性の造血由来 MHC クラス II 発現細胞または胸腺内のハッサル小体で行われます。 DP (二重陽性) 段階では、胸腺内の細胞との相互作用によって選択され、Foxp3 の転写を開始して T _reg細胞になりますが、単一陽性段階まで Foxp3 を発現しない可能性があり、その時点で機能的な T _regになります。T _{regは、NKT または γδ T 細胞のような限定された}TCR発現を持ちません。T _regは、エフェクター T 細胞よりも TCR の多様性が高く、自己ペプチドに偏っています。

_{T reg}選択のプロセスは、自己ペプチド MHC 複合体との相互作用の親和性によって決まります。T _regになるための選択は「ゴルディロックス」プロセスです。つまり、高すぎず、低すぎず、ちょうど良いプロセスです。^[13]非常に強いシグナルを受け取った T 細胞はアポトーシスを起こし、弱いシグナルを受け取った細胞は生き残り、エフェクター細胞になるように選択されます。T 細胞が中間のシグナルを受け取ると、制御細胞になります。T細胞活性化のプロセスの確率的性質により、特定の TCR を持つすべての T 細胞集団は、T _effと T _regの混合物になります。相対的な割合は、T 細胞の自己ペプチド MHC に対する親和性によって決まります。特定の抗原分泌間質で選択された TCR トランスジェニック細胞を持つマウス モデルでも、削除または変換は完全ではありません。

自己ペプチドMHC複合体と相互作用した後、T細胞はIL-2R、CD25、TNFRスーパーファミリーのメンバーであるGITR、OX40、TNFR2をアップレギュレーションして、CD25 ⁺ FOXP3 ^- T _reg細胞前駆細胞になる必要があります。この細胞が成熟したT _regになるためには、転写因子FOXP3の発現が必要です。Foxp3の発現は、γ鎖（CD132）依存性サイトカイン、特にIL-2および/またはIL-15によって促進されます。^{[14] [15]} IL-2だけではFoxp3の発現を刺激するのに十分ではありません。IL-2は自己反応性胸腺細胞によって産生されますが、IL-15は胸腺の間質細胞、主にmTECとcTECによって産生されます。^[14]

最近、T _reg前駆細胞の別のサブセットが特定されました。このサブセットは CD25 を欠き、Foxp3 の発現が低いです。その発達は主に IL-15 に依存しています。このサブセットは、CD25 + Foxp3 高サブセットよりも自己抗原に対する親和性が低いです。^両方の^{サブセット}は、IL-2 刺激後に、in vitroおよびin vivo の両方で同等の効率で成熟 T _{reg細胞を生成します。CD25} ⁺ Foxp3^{高前駆細胞は、Foxp3低}前駆細胞よりもアポトーシスが増加し、より速い速度で成熟 T _{reg細胞に発達します。} ^{[16] CD25 +} Foxp3^高前駆細胞由来のT _{reg は}、実験的自己免疫性脳脊髄炎から保護しますが、CD25 ⁺ Foxp3^{低前駆細胞由来の T reg は、T 細胞誘発性}大腸炎から保護します。^[14]

成熟CD25+Foxp3+ Tregは、CD25、GITR、PD-1の発現レベルに基づいて2つの異なるサブセットに分けられます。CD25、GITR、PD-1の発現量が少ないTregは、従来のCD4 ⁺ T細胞のpTregへの変換を促進することで大腸炎の発症を抑制します。CD25 、GITR、PD-1を多く発現するTregは、より自己反応性が高く、末梢リンパ節でのリンパ増殖を制御します。自己免疫疾患を予防する能力がある可能性があります。^[14]

胸腺におけるFoxp3 ⁺ T _{reg の生成は、T eff}細胞と比較して数日遅れ、出産後約 3 週間までは胸腺でも末梢でも成体レベルに達しません。T _reg細胞はCD28 共刺激を必要とし、B7.2発現は主に髄質に限定されており、髄質の発達は Foxp3 ⁺細胞の発生と並行しているようです。この 2 つは関連していると示唆されていますが、プロセス間の明確な関連はまだ示されていません。TGF -β は胸腺における T _{reg の}機能に必要ではなく、TGF-β非感受性 TGFβRII-DN マウスの胸腺 T _{reg は}機能します。

^{FOXP3 +} T _reg細胞の一部が胸腺に再循環することが観察されています 。これらの T _{reg は主に胸腺髄質に存在し、胸腺髄質は T reg}細胞の分化の主な部位です 。^[17] 胸腺にこれらの細胞が存在するか、胎児胸腺組織培養にこれらの細胞を追加すると、従来の T 細胞に影響を与えることなく、新しい T _reg 細胞の発達が 34～60%抑制されます^{[17] 。これは、これらの T} _{reg がT reg細胞の}de novo発達のみを阻害することを示唆しています 。このプロセスの分子メカニズムは、T _regが微小環境から IL-2 を吸着する能力に依存しており、この能力により、主な成長因子として IL-2 を必要とする T 細胞のアポトーシスを誘導することができます。^[18]胸腺を再循環するT regは、胸腺髄質からIL-2を集めてその濃度を低下させるIl2ra遺伝子によってコードされる高親和性IL-2受容体α鎖（ CD25）を高レベルで発現している。対照的に、胸腺で新しく生成されたFOXP3 ⁺ T _{reg細胞は、} Il2ra の高レベルの発現を示さない。^{[17] IL-2は、胸腺のT} _reg細胞の発達に必要なサイトカインである 。IL-2はすべてのT細胞の増殖と生存に関与しているが、多くの場合、IL-15がその活性を置き換える可能性がある。しかし、T _reg 細胞の発達はIL-2に依存している。^{[19]ヒト胸腺では}CD31陰性T _reg細胞の集団 が発見されており^{[17] 、CD31が新しく生成されたT} _reg細胞や他のTリンパ球のマーカーとして使用できる可能性があることを示唆している 。成熟した末梢T_レグ 細胞はCD31の発現をダウンレギュレーションし^[20] 、この胸腺T_レグ 発達のメカニズムはヒトでも機能する可能性があることを示唆している。

 おそらく、胸腺に再循環するT reg 細胞によって引き起こされる_{胸腺T reg}細胞の発達の正の調節もあるでしょう。CD24 が低い FOXP3 +^の 胸腺集団は、末梢T _reg 細胞と比較してIL-1R2 ( Il1r2 )の発現が増加していることが発見されています。 ^{[21] [22]}炎症によって引き起こされる高濃度のIL-1βは、 胸腺でのT _reg細胞の新規発達を減少させます。 ^{[22]炎症状態の間に高IL1R2発現を伴う胸腺の再循環T} _reg細胞の存在は、 IL-1βの取り込みを助け、髄質微小環境でのその濃度を低下させ、その結果、新規T _reg 細胞の発達を助けます。^{[22] T} _reg細胞の表面にあるIL-1βのIL1R2への結合は シグナル伝達を引き起こさない。これは、通常、自然免疫細胞に存在する細胞内（TIR ）Tollインターロイキン-1受容体ドメインがT _reg細胞には存在しないためである。^[23]

免疫システムは自己と非自己を区別できなければなりません。自己/非自己の区別がうまくいかないと、免疫システムは体の細胞や組織を破壊し、その結果、自己免疫疾患を引き起こします。制御性 T 細胞は、免疫システムの活性化を積極的に抑制し、病的な自己反応、つまり自己免疫疾患を予防します。免疫システム内で制御性 T 細胞が果たす重要な役割は、制御性 T 細胞の遺伝的欠損から生じる重篤な自己免疫症候群 ( IPEX 症候群- 以下も参照) によって証明されています。

制御性 T 細胞が抑制/制御活性を発揮する分子メカニズムは明確に解明されておらず、集中的な研究の対象となっています。in vitro実験では、抑制される細胞との細胞間接触の必要性に関してさまざまな結果が得られています。以下は、免疫抑制の提案されているメカニズムの一部です。

• 制御性T細胞は、多くの阻害性サイトカインを産生する。これには、TGF-β、^[24]、 インターロイキン35、^[25]、インターロイキン10が含まれる。^[26]また、制御性T細胞は、他の細胞型にインターロイキン10の発現を誘導することもできるようである。^[27]
• 制御性T細胞はグランザイムBを産生することができ、グランザイムBはエフェクター細胞のアポトーシスを誘導することができる。グランザイムB欠損マウスの制御性T細胞は、エフェクターT細胞の活性化を抑制する効果が低いことが報告されている。^[28]
• 樹状細胞との直接的な相互作用と免疫抑制性インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの誘導による逆シグナル伝達。^[29]
• 細胞外酵素CD39とCD73を介したシグナル伝達により免疫抑制性アデノシンが産生される。^{[30] [31]}
• LAG3とTIGITによる樹状細胞との直接的な相互作用を介して。^{[32] [33]} _Tregと樹状細胞の相互作用に関するこのレビューは、ヒト細胞とマウス細胞で説明されているメカニズムの違いを示しています。^[34]
• もう一つの制御機構は、IL-2 フィードバック ループによるものである。抗原活性化 T 細胞は IL-2 を生成し、これが制御性 T 細胞の IL-2 受容体に作用して、その領域で高い T 細胞活性が起こっていることを制御性 T 細胞に知らせ、T 細胞はそれに対して抑制反応を起こす。これは、過剰反応が起こらないようにするための負のフィードバックループである。実際の感染が存在する場合、他の炎症性因子が抑制をダウンレギュレーションする。ループの破壊は過剰反応につながり、制御は免疫反応の強さを変えることができる。^[35]インターロイキン 2に関する関連した示唆は、活性化制御性 T 細胞がインターロイキン 2 を非常に貪欲に取り込むため、アポトーシスを回避するのに十分な量のインターロイキン 2 をエフェクター T 細胞から奪うというものである。^[18]
• 制御性T細胞による抑制の主なメカニズムは、分子CTLA-4の作用によってエフェクターT細胞上のCD28を介した共刺激を阻害することである。^[36]

制御性Tリンパ球は、発生過程において胸腺または末梢で発達する。したがって、それらは自然制御性T細胞と誘導制御性T細胞に分けられる。^[37]

天然T制御性リンパ球（tTreg、nTreg）は、比較的高い自己親和性を持つFoxP3とT細胞受容体（TCR）の継続的な発現を特徴とする。これらの細胞は主に血流またはリンパ節に存在し、主に自己抗原に対する耐性を付与する役割を果たしている。^[37]

誘導性（末梢性）T制御性細胞（iTreg、pTreg）は、末梢におけるIL-2およびTGF-bの存在下で特定の状況下で発生し、FoxP3を誘導的に発現し始め、tTreg細胞と機能的に同等になります。しかし、iTregは主に末梢バリア組織に存在し、外部抗原の存在下での炎症の予防に主に関与しています。^[37]

tTreg細胞とiTreg細胞を区別する主な特徴にはHeliosとNeuropilin-1があり、その存在は胸腺起源であることを示唆している。これら2つのTreg細胞集団を区別するもう一つの特徴は、異なる設定でのFoxP3発現の安定性である。^[37]

誘導性制御性T細胞（iT _reg）（CD4 ⁺ CD25 ⁺ FOXP3 ⁺）は、寛容に関与する抑制細胞である。iT _reg 細胞は、T細胞の増殖と実験的自己免疫疾患を抑制することが示されている。これらの細胞には、T _reg 17細胞が含まれる。iT _reg細胞は、胸腺の外側で成熟したCD4 ⁺従来型T細胞 から発達する。これが、天然制御性T細胞（nT _reg）とiT _reg 細胞の明確な違いである。iT _reg細胞 とnT _reg 細胞は同様の機能を共有しているが、iT _reg 細胞は最近、「 制御応答内でTCRの多様性を拡大することにより、 nT _{reg細胞を補完する必須の非冗長制御サブセット」であることが示された。} ^{[38]マウスモデルにおけるiT} _reg細胞プールの急性枯渇は、炎症と体重減少をもたらした。寛容の維持におけるnT _reg 細胞とiT _reg細胞 の寄与は 不明であるが、どちらも重要である。 nT _reg細胞と iT _{reg細胞の間には}エピジェネティックな違いが観察されており 、前者では FOXP3 の発現がより安定し、脱メチル化がより広範囲に及んでいます。

小腸環境はビタミン A が豊富で、レチノイン酸が生成される場所です。^[39]この領域の樹状細胞によって生成されたレチノイン酸と TGF-β は、制御性 T 細胞の生成を指示します。^{[39]ビタミン A と TGF-β は、} IL-6が存在する場合でも、T _h 17 細胞に対抗する制御性 T 細胞への T 細胞の分化を促進します。^{[40] [41]}腸内環境は、 TGF-β とレチノイン酸による誘導制御性 T 細胞につながる可能性があり、^[42]その一部はレクチン様受容体 CD161 を発現し、創傷治癒を促進することでバリアの完全性を維持するように特化しています。^[43]腸内のT _regは、抗原が導入された後にナイーブ T 細胞から分化します。^[44]最近、 Heligmosomoides polygyrusによって分泌され、Hp -TGM ( H. polygyrus TGF-β mimic) と呼ばれる寄生虫由来の TGF-β模倣物を使用することで、^ナイーブおよびプリコミット Th1 細胞と Th17 細胞の両方からヒト制御性 T 細胞を誘導できることが示されました。^{[45] [47]} Hp -TGM は、体内で炎症の存在下で安定したマウスFOXP3発現制御性 T 細胞を誘導できます。^[48] Hp -TGM 誘導ヒト FOXP3+ 制御性 T 細胞は炎症の存在下で安定しており、 TGF-β 誘導性 T _{regと比較して、} CD25およびCTLA4のレベルが増加し、FOXP3 T _reg特異的脱メチル化領域のメチル化が減少していました。^[45]

結腸のFoxP3+ Treg細胞の約30%～40%が転写因子RORγtを発現している。^{[49] iTregは}RORγt発現細胞に分化することができ、その結果Th17細胞の表現型を獲得する。これらの細胞は腸バリアなどの粘膜リンパ組織の機能に関連している。腸の粘膜固有層には、RORytを発現するFoxp3+ T制御性細胞が20～30%存在し、この高い割合は複雑な腸内微生物叢の存在に大きく依存している。無菌（GF）マウスでは、RORγt+ T制御性細胞の個体数が大幅に減少しているが、特定病原体フリー（SPF）微生物叢による再定着により、腸内のこれらのリンパ球の数は正常に戻る。腸内細菌叢がRORγt+ Treg細胞の形成を誘導するメカニズムには、この誘導が依存する短鎖脂肪酸（SCFA）の生成が含まれます。SCFAは食物繊維の発酵と消化の副産物であるため、微生物のないマウスではSCFAとRORγt Treg細胞の濃度が非常に低くなります。RORγt Treg細胞の誘導は、成人の樹状細胞、新生児のThetis細胞、およびMHC IIによる抗原提示の存在にも依存します。^{[50] [51]}

RORγt+ Treg細胞は胸腺には存在せず、HeliosやNeuropilin-1を発現しないが、 CD44、IL-10、ICOS、CTLA-4 、およびヌクレオチダーゼCD39とCD73の高発現を示し、強力な制御機能を示唆している。^[50]

小腸リンパ節におけるRORγt+ Treg細胞の誘導は、腸管腔抗原耐性の確立に極めて重要である。これらの細胞は、食物アレルギーの予防に特に重要である。そのメカニズムの1つは、サイトカインIL-10などの抑制分子の産生である。これらの細胞はTh17細胞集団を抑制し、 IL-17の産生を阻害し、炎症誘発反応を抑制する。^[50]

マウスでは、生後2週間は結腸のRORγt+ Tregが存在しない。生後早期のRORγt+ Tregの生成は、その後のさまざまな腸の免疫病理の発症を防ぐために不可欠である。特に重要なのは、母乳のみに頼る生活から固形食を取り入れる段階に移行する15～20日齢の期間であり、この時期には多数の微生物抗原が導入され、腸内に常在細菌叢が定着する。この期間中、保護的なRORγt+ Treg細胞が微生物抗原によって誘導され、常在細菌叢に対する耐性の誘導によって正常な腸の恒常性が維持される。RORγt+ Treg細胞の誘導がないと、マウスでは重度の大腸炎を発症した。^[52]幼少期に誘導されるRORγt+ Tregの量は、母乳、特に母乳中に存在するIgA抗体の量によって影響を受ける。成体マウスでは、RORγt+ TregとIgAは相互阻害を示します。同様に、母乳中のIgA力価が高い里親に育てられたマウスは、IgA力価が低い母乳を与えられたマウスと比較して、RORγt+ Tregの発達が少なくなります。^[53]

RORγt+ Tregは経口耐性と食物アレルギーの予防においても重要であることが示されています。食物アレルギーを発症した乳児は、健康な乳児と比較して糞便微生物叢の構成が異なり、糞便微生物叢に結合するIgEが増加し、分泌型IgAが減少しています。マウスでは、クロストリジウム属とバクテロイデス属の導入により食物アレルギーに対する防御が誘導されました。導入後、腸内のRORγt+ Treg細胞がGATA3+ Tregに有利に増殖し、アレルギーに対する防御が促進されます。^[54]

必須アミノ酸であるトリプトファンの欠乏は、共生微生物叢の代謝を変化させ、RORγt+ Treg細胞の増殖とGata3+ Treg細胞の減少をもたらす。この誘導は、トリプトファンをエネルギー源として共生細菌が産生する代謝物によるアリール炭化水素受容体の刺激によって制御されている可能性がある。 ^[55]

炎症性腸疾患に関連する微生物叢を定着させた無菌マウスでは、健康な微生物叢を定着させた無菌マウスと比較して、RORγt+ Treg細胞の数が少ない。RORγt+ Treg細胞の調節不全はTh2細胞の増殖を促進し、RORγt+ Treg細胞の数の減少はHelios+ Treg細胞の増加によって補われる。RORγt+ Tregがどのようにして大腸炎から保護するのかはまだわかっていない。^[56]

病理学的には、大腸がんにおけるRORγt+制御性T細胞の関与が考えられます。IL-17を発現できるRORγt+ Tregは大腸がんで増殖しており、がんが進行するにつれて抗炎症性IL-10の発現能力を失うことがわかっています。同様に、IL-17を発現するこのようなRORγt+ Tregはクローン病患者の粘膜で増殖しています。^{[57] [58]}大腸がんのマウスでRORγt+ Tregを枯渇させると、腫瘍特異的T細胞の反応性が高まり、がんの免疫監視が改善されました。この改善は、がんの進行を促進することが証明されているIL-17の喪失によるものではありません。^[58] RORγt+ Tregを条件付きノックアウトしたマウスの腫瘍では、IL-6のダウンレギュレーション、IL-6発現CD11c+樹状細胞の減少、およびCTLA-4の過剰発現が確認されました。 IL-6は癌細胞の増殖に重要なSTAT3転写因子の活性化を媒介する。 ^[59]

Treg細胞のもう一つの重要なサブセットはGata3+ Treg細胞であり、腸内のIL-33に反応し、炎症時のエフェクターT細胞の制御に影響を与える。RORγt+ Treg細胞とは異なり、これらの細胞はHeliosを発現し、マイクロバイオームに依存しない。^{[51] [60]}

Gata3+ Tレグは腸の炎症時の主要な免疫抑制因子であり、TレグはGata3を使用して組織の炎症を制限します。この細胞集団は腸内のTh17 T細胞の免疫も制限します。これは、Gata3欠損Tレグがより高いRorcおよびIL-17a転写産物を発現するためです。^[61]

重要な疑問は、進行中の免疫反応の過程で、制御性 T 細胞の免疫抑制活性がどのように調整されるかということです。制御性 T 細胞の免疫抑制機能は自己免疫疾患の発症を防ぎますが、感染性微生物に対する免疫反応の際には望ましくありません。

感染性微生物に遭遇すると、感染の排除を容易にするために、制御性T細胞の活動が他の細胞によって直接的または間接的にダウンレギュレーションされる可能性があります。マウスモデルの実験的証拠は、一部の病原体が制御性T細胞を操作して宿主の免疫を抑制し、自身の生存を強化するように進化した可能性があることを示唆しています。たとえば、制御性T細胞の活動は、レトロウイルス感染症（最もよく知られているのはHIV）、結核などの結核菌感染症（例：結核^{[62] ）、}リーシュマニアやマラリアなどのさまざまな寄生虫感染症など、いくつかの感染状況で増加することが報告されています。

T _reg細胞はHIV感染 時に重要な役割を果たします。免疫系を抑制して標的細胞を制限し、炎症を軽減しますが、同時に細胞性免疫応答によるウイルスの排除を妨げ、感染細胞を含む CD4 ⁺ T 細胞を休止状態にすることでリザーバーを強化します。さらに、T _reg 細胞は HIV に感染し、HIV リザーバーのサイズを直接増加させることができます。そのため、T _reg 細胞は HIV 治療研究のターゲットとして調査されています。^[63]いくつかの T _{reg細胞枯渇戦略は}SIVに感染した非ヒト霊長類 でテストされており、ウイルスの再活性化と SIV 特異的 CD8 ⁺ T 細胞応答の強化を引き起こすことが示されています。^[64]

制御性 T 細胞は、内臓リーシュマニア症の病理と、内臓リーシュマニア症が治癒した患者の過剰な炎症を防ぐ上で大きな役割を果たします。

FOXP3の発現低下により、 T _reg 細胞が機能不全に陥り、筋萎縮性側索硬化症の神経炎症を引き起こしている可能性があるという証拠がいくつかあります。 ^[65] フェーズI臨床試験で有望な結果が得られたことを受けて、その後の自家移植のためのT _reg細胞の体外増殖が 現在研究されています。^[66]

健康な妊娠中は、胎児を母体の免疫反応から守るために、制御性T細胞が全身的および局所的に多クローン性増殖を介して増加するが（母体免疫寛容と呼ばれるプロセス）、この多クローン性増殖は子癇前症の母親とその子孫では損なわれていることが示唆されている。^[67]研究によると、子癇前症中の制御性T細胞の産生と発達が減少すると、母体の免疫寛容が低下し、子癇前症に特徴的な過活動免疫反応につながる可能性がある。^[68]

CD4 ⁺制御性T細胞は、ヒトとマウスモデルの両方で固形腫瘍と関連することが多い。乳がん、大腸がん、卵巣がんにおける制御性T細胞数の増加は、予後不良と関連している。^[69]

CD70 ⁺非ホジキンリンパ腫B細胞は腫瘍内CD4 ⁺ CD25 ⁻ T細胞においてFOXP3の発現と制御機能を誘導する。^[70]

ほとんどの腫瘍は、腫瘍抗原を介して宿主内で免疫反応を引き起こし、腫瘍を他の非癌細胞と区別します。これにより、TME に多数の腫瘍浸潤リンパ球(TIL) が出現します。 ^[71]これらのリンパ球は癌細胞を標的とし、腫瘍の発達を遅らせたり、終わらせたりする可能性があります。ただし、このプロセスは複雑です。なぜなら、T _reg 細胞は TME に優先的に輸送されるからです。T _{reg細胞は通常、CD4} ⁺ T 細胞 の約 4% を占めるに過ぎませんが、 TME 周辺のCD4 ⁺細胞の 20～30% を占めることもあります。 ^[72]

_{TME における T reg}細胞とエフェクター T 細胞の比率は、がん免疫応答の成功を決定づける要因です。TME における T _reg細胞レベルが高いことは、卵巣がん、乳がん、腎臓がん、膵臓がんなど、 多くのがんの予後不良と関連しています^{[73] 。 [72]これは、T} _reg細胞がエフェクター T 細胞を抑制し、がんに対する体の免疫応答を妨げることを示しています 。ただし、がんの種類によっては逆のことが当てはまり、T _reg 細胞レベルが高いと予後良好と関連しています。この傾向は、大腸がんや濾胞性リンパ腫などのがんで見られます。これは 、細胞増殖と転移を誘発することが知られている一般的な炎症を抑制するT _reg細胞の能力による可能性があります^{[72] 。これらの相反する効果は、がんの発生における T} _r細胞の役割が、腫瘍の種類と場所の両方に大きく依存していることを示しています 。

_{T reg} 細胞が TME に優先的に輸送される仕組みはまだ完全には解明されていないが、走化性は腫瘍によるケモカインの産生によって引き起こされると考えられる。T _{reg細胞の TME への浸潤は、T reg}細胞上に発現するケモカイン受容体 CCR4 が 、多くの種類の腫瘍細胞から分泌されるリガンド CCL22 に結合することで促進される。^[74] 腫瘍部位でのT _{reg細胞の増殖も、T reg細胞のレベルの上昇を説明できる可能性がある。腫瘍細胞によって一般的に産生されるサイトカイン TGF-β は、T reg} 細胞 の分化と増殖を誘導することが知られている。 ^[74]

転写因子としてのフォークヘッドボックスタンパク質3（FOXP3 ）は、T _reg 細胞の必須分子マーカーです。FOXP3多型（rs3761548）は、T _reg機能とIL-10、IL-35、TGF-βなどの免疫調節性サイトカインの分泌に影響を与えることで、胃癌の進行に関与している可能性があります。^[75]

TMEに存在するT_{レグ細胞は、誘導Tレグ}細胞か、ナイーブ前駆細胞から発生する天然（胸腺）T_{レグ細胞のいずれかである。しかし、腫瘍関連Tレグ細胞はTh17細胞から発生するIL-17A} ⁺ Foxp3 ⁺ T_レグ細胞に由来することもある。^{[76] [77]}

一般的に、TMEの免疫抑制は、多くの癌免疫療法の失敗に大きく寄与しています。動物モデルにおけるT _reg 細胞の枯渇は、免疫療法の有効性の向上を示しており、そのため、多くの免疫療法治療にT _regの枯渇が組み込まれています。^[2]

TME のT_レグは、CTLA-4 などの免疫抑制分子を過剰発現するエフェクター T_{レグが豊富に存在します。抗 CTLA-4 抗体は Tレグ}を枯渇させ、腫瘍に対して有効なCD8 ^{+ T 細胞を増加させます。抗 CTLA-4 抗体}イピリムマブは、進行性黒色腫の患者に対して承認されています。免疫チェックポイント分子 PD-1 は、従来の T 細胞と T_{レグの両方の活性化を阻害し、抗 PD-1 抗体の使用は、Tレグ}の活性化と免疫抑制機能につながる可能性があります。抗 PD-1 mAb 治療に対する耐性は、おそらく T_{レグ細胞の活動の強化によって引き起こされます。PD-1 阻害による癌の急速な進行は、超進行性疾患と呼ばれます。Tレグ}抑制を標的とする治療法には、抗 CD25 mAbs と抗 CCR4 mAbs があります。OX40 アゴニストと GITR アゴニストが現在研究されています。^{[76] [78]} TCRシグナル伝達を標的とした治療は、チロシンキナーゼを阻害することによっても可能である。例えば、チロシンキナーゼ阻害剤ダサチニブは慢性骨髄性白血病の治療に使用され、Treg_阻害と関連している。^[79]

他のT細胞と同様に、制御性T細胞は胸腺で発生します。最新の研究では、制御性T細胞はフォークヘッドファミリー転写因子 FOXP3（フォークヘッドボックスp3）の発現によって定義されることが示唆されています。FOXP3の発現は制御性T細胞の発達に必要であり、この細胞の運命を指定する遺伝プログラムを制御しているようです。^[80] Foxp3発現制御性T細胞の大部分は、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスII拘束性CD4発現（CD4 ^{+ ）集団内に見られ、}インターロイキン-2受容体α鎖（CD25）を高レベルで発現しています。FOXP3発現CD4 ⁺ CD25 ⁺に加えて、MHCクラスI拘束性CD8 ⁺ FOXP3発現制御性T細胞の小さな集団も存在するようです。これらのFOXP3発現CD8 ⁺ T細胞は健康な個人では機能していないようですが、自己免疫疾患状態ではT細胞受容体刺激によって誘導され、IL-17を介した免疫応答を抑制します。^[81]従来のT細胞とは異なり、制御性T細胞はIL-2を産生しないため、ベースラインでは無反応です。

_{研究では、T reg} 細胞を識別して監視するために、さまざまな方法が採用されています。当初は、CD25 および CD4 表面マーカーの高発現が使用されていました (CD4 ⁺ CD25 ⁺細胞)。これは、病原体に対する免疫応答中などの免疫活性化の状況では、非制御性 T 細胞にも CD25 が発現するため、問題があります。CD4 および CD25 の発現によって定義されるように、制御性 T 細胞は、マウスおよびヒトの成熟 CD4 ^{+ T 細胞サブポピュレーションの約 5～10% を占めますが、全血では T} _regの約 1～2%を測定できます。FOXP3 タンパク質の細胞発現をさらに測定することで、T _reg 細胞 (CD4 ⁺ CD25 ⁺ FOXP3 ⁺細胞) をより具体的に分析できるようになりました。ただし、FOXP3 は活性化されたヒトエフェクター T 細胞でも一時的に発現するため、ヒトで CD4、CD25、および FOXP3 をマーカーとして使用して T _{reg を}正確に分析することは複雑です。したがって、不活性化 CD3 ⁺ CD4 ^{+ T 細胞内の特定の T} _regに対するゴールドスタンダードの表面マーカーの組み合わせは、CD25 の高発現と表面タンパク質 CD127 (IL-7RA) の非存在または低レベルの発現の組み合わせです。生細胞が必要ない場合は、CD25 と CD127 の組み合わせに FOXP3 を追加することで、さらに厳密になります。いくつかの追加マーカーが報告されています。たとえば、CTLA-4 (細胞傷害性 T リンパ球関連分子 4) およびGITR (グルココルチコイド誘導性 TNF 受容体) も高レベルで制御性 T 細胞に発現していますが、この発現の機能的意義はまだ定義されていません。すべての FOXP3 発現制御性 T 細胞にユニークかつ特異的に発現する細胞表面マーカーを特定することに大きな関心が寄せられています。しかし、現在までにそのような分子は特定されていません。

_{細胞活性化後のT reg}の同定は、従来のT細胞が活性化されるとCD25を発現し、一時的にFOXP3を発現し、CD127の発現を失うため困難である。T _regは、抗原刺激24〜48^{時間後に抗原特異的細胞を定義するCD25と}OX40 （CD134）の共発現と組み合わせたCD39の発現による活性化誘導マーカーアッセイを使用して検出できることが示されている。^{[83] [84]}

新たなタンパク質マーカーの探索に加えて、T _reg 細胞をより正確に分析および監視するための別の方法が文献に記載されている。この方法はDNA メチル化分析に基づいている。 活性化エフェクター T 細胞を含む他の細胞タイプではなく、T reg 細胞でのみ、FOXP3 遺伝子内の特定の領域₍ TSDR、T _reg特異的脱メチル化領域) が脱メチル化されていることが判明しており、 PCR 反応または他の DNA ベースの分析方法を通じてT _{reg細胞を監視することができる。} ^[85] Th17 細胞と制御性 T 細胞の相互作用は、呼吸器疾患などの多くの疾患で重要である。^[86]

最近の証拠は、肥満細胞が_Treg依存性末梢寛容の重要なメディエーターである可能性を示唆している。^[87]

制御性T細胞エピトープ（「Tレギトープ」）は2008年に発見され、モノクローナル抗体と免疫グロブリンG（IgG）に含まれるアミノ酸の線状配列で構成されています。発見以来、Tレギトープは天然の制御性T細胞の活性化に非常に重要である可能性があることを示す証拠があります。^{[88] [89] [90]}

制御性T細胞エピトープの潜在的な応用としては、移植、タンパク質医薬品、輸血療法、1型糖尿病に対する寛容化、アレルギー治療における免疫反応の軽減などが想定されている。^{[91] [92] [93] [94] [95] [96] [90]}

FOXP3をコードする遺伝子の遺伝子変異は、これらの変異によって引き起こされる遺伝性疾患に基づいて、ヒトとマウスの両方で特定されています。この疾患は、制御性T細胞が正常な免疫系機能の維持に重要な役割を果たしていることを示す最も顕著な証拠を提供します。FOXP3に変異があるヒトは、免疫調節異常、多腺性内分泌障害、腸管障害X連鎖（IPEX）症候群として知られる重篤で急速に致命的な自己免疫疾患を発症します。[ 97 ] [ ^{98 ]}

IPEX症候群は、生後 1 年以内に全身性自己免疫が著しく進行し、水様性下痢、湿疹性皮膚炎、および最も一般的にはインスリン依存性糖尿病としてみられる内分泌障害という 3 つの症状が共通して現れるのが特徴です。ほとんどの患者は、クームス​​陽性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、尿細管腎症などの他の自己免疫現象も発症します。罹患した雄の大半は、生後 1 年以内に代謝異常または敗血症で死亡します。類似の疾患は、「scurfy」として知られる自然発生的な FOXP3 変異マウスでも観察されます。

• 成人の体内の異なる細胞タイプのリスト