重症複合免疫不全症

重症複合免疫不全症
その他の名前	無リンパ球症、グランツマン・リニカー症候群、重症混合免疫不全症候群、胸腺無リンパ形成症[1]
1971年に重症複合免疫不全症（SCID）を持って生まれたデビッド・ベッター君。
専門	免疫学
処理	骨髄移植と感染予防
薬	IVIG、遺伝子治療
頻度	50,000～100,000人に1人（X連鎖型）

重症複合免疫不全症（SCID ）は、スイス型無ガンマグロブリン血症としても知られ、機能的T細胞およびB細胞の発達障害を特徴とするまれな遺伝性疾患であり、多数の遺伝子変異によって引き起こされ、さまざまな臨床症状を引き起こします。^[2] SCIDでは、Bリンパ球への直接的な関与、または機能しないTヘルパー細胞による不適切なBリンパ球活性化のいずれかにより、抗体反応に欠陥が生じます。^{[3]その結果、}適応免疫系の両方の「腕」（B細胞とT細胞）が、 考えられるいくつかの遺伝子の1つの欠陥により機能不全になります。SCIDは最も重篤な形態の原発性免疫不全症であり、^[4]現在、変異によりSCIDの一形態につながる遺伝子が少なくとも9つ知られています。^{[5] SCIDの患者は}感染症に非常にかかりやすく、デビッド・ベッターなど、無菌環境で生活していることで有名になった人もいるため、バブルボーイ病やバブルベイビー病としても知られています。 SCID は、免疫システムが極めて損なわれた結果であり、免疫システムがほとんど存在しないと考えられています。

SCID患者は通常、幼少期に重度の細菌、ウイルス、または真菌感染症に罹患し、間質性肺疾患、慢性下痢、発育不全を呈することが多い。^[3] 耳感染症、再発性ニューモシスチス・イロベチイ（旧カリニ）肺炎、および重度の口腔カンジダ症がよく発生する。これらの乳児は、臨床試験で造血幹細胞移植または遺伝子治療が成功しない限り、治療を受けない場合、重度の再発性感染症により1年以内に死亡することが多い。^[6]

SCID の早期診断は、高度なスクリーニング技術が必要なため、通常は困難です。乳児死亡の家族歴、慢性咳嗽、肺の過膨張、持続感染など、いくつかの症状が小児の SCID の可能性を示唆する場合があります。全血リンパ球数は、SCID を診断する信頼性の高い方法であると考えられていますが、小児期のリンパ球数が多いと結果に影響する可能性があります。遺伝子欠陥に基づく臨床診断も、英国で実施されている可能性のある診断手順です。^[12]

SCID の既往歴がある場合、胎児 DNA の配列解析によって検出できるものもあります。そうでない場合、SCID は生後約 6 か月になるまで診断されず、通常は再発性感染によって示されます。検出が遅れるのは、新生児が生後数週間は母親の抗体を持ち、SCID の赤ちゃんは正常に見えるためです。 ^{[引用が必要]}

いくつかの国では、定期的な新生児スクリーニングの一環として、すべての新生児にSCIDの検査を行っています。2022年9月現在、スクリーニングを受けた新生児の割合は世界中で増加しており、米国では100%、オーストラリアでは100% ^[13]、ヨーロッパでは78%、ラテンアメリカでは32%、中東および北アフリカでは26%、アジア太平洋地域では13%、中央アメリカでは0%となっています。多くの国で新生児スクリーニングと遺伝子検査が導入されたことで、重篤な感染症を発症する前に早期発見・治療が可能になり、SCIDの新生児の5年生存率は徐々に約90%に改善しました。米国のすべての州^{[14]では、} T細胞受容体切除円の濃度を測定するリアルタイム定量PCRを用いて新生児のSCIDのスクリーニングを行っています。^[15]

SCIDの最も一般的な治療法は骨髄移植であり、適合した血縁または非血縁ドナー、またはどちらかの親である半適合ドナーを使用することで非常に成功しています。半適合タイプの移植は半合致と呼ばれます。半合致骨髄移植では、移植片対宿主病（GVHD）の発生を避けるために、ドナー骨髄からすべての成熟T細胞を除去する必要があります。^[16]その結果、適合移植を受けた患者と比較して、半合致骨髄移植を受けた患者では、機能的な免疫系が発達するのに時間がかかります。移植が成功した最初の報告された症例は、1982年にニューヨーク市のメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターに入院したスペイン人の小児患者でした。 ^[16] 元祖「バブルボーイ」のデビッド・ベッターも、最初の移植手術を受けた一人だが、最終的に、適合しない骨髄ドナーである妹から移植されたばかりの骨髄に、スクリーニングされていないウイルスであるエプスタイン・バー（当時は検査ができなかった）が混入したために死亡した。今日では、生後3か月以内に行われる移植は高い成功率を誇っている。医師らはまた、子供が生まれる前に 子宮内移植を行うことや、幹細胞を豊富に含む臍帯血を使用することで、ある程度の成功を収めている。子宮内移植は、子宮の無菌環境で胎児が機能的な免疫系を発達させることを可能にする。^[17]しかし、GVHDなどの合併症は、もし発生したとしても検出や治療が困難である。^[18]

最近では、骨髄移植の代替として遺伝子治療が試みられている。ウイルスベクターを使用した欠損遺伝子の造血幹細胞への導入は、ADA SCID および X 連鎖 SCID で試験されている。1990 年、4 歳の Ashanthi DeSilva が遺伝子治療に成功した最初の患者となった。研究者は DeSilva の血液サンプルを採取し、彼女の白血球の一部を分離し、レトロウイルスを使用して健康なアデノシンデアミナーゼ (ADA) 遺伝子をそれらに挿入した。その後、これらの細胞を彼女の体内に注入し直したところ、正常な酵素を発現し始めた。毎週の ADA 注入によってこれが強化され、彼女の欠乏は修正された。しかし、ADA 注入の同時治療は遺伝子治療の成功を損なう可能性がある。なぜなら、注入された ADA の存在下で導入されていない細胞が生き残ることができる場合、導入された細胞は増殖する選択的利点を持たないからである。^[19]

2000年、遺伝子治療の「成功」により、SCID患者の免疫系が機能するようになった。ある試験では、遺伝子を運ぶレトロウイルスが癌遺伝子の近くに挿入された結果、10人の患者のうち2人が白血病を発症したことが判明し、これらの試験は中止された。 2007年には、10人の患者のうち4人が白血病を発症した。^[20]遺伝子治療の改善を目指した研究は現在、癌発生の可能性を減らすためにウイルスベクターを改変し、ジンクフィンガーヌクレアーゼを使用して遺伝子挿入をさらに標的化することに焦点が当てられている。^[21]レトロウイルスによって発現されると癌を引き起こす可能性があるガンマc遺伝子を含まないADA-SCIDの試験では、白血病の症例はまだ確認されていない。

遺伝子治療の最初の成功と考えられている1990年のアシャンティ・デシルバの治療から2014年まで、レトロウイルスベクターを使用してADA-SCIDまたはX-SCIDの患者約60人が治療されました^[22]。前述のように、白血病症例の発生により、研究者は安全性を向上させるために変更を余儀なくされました。^[23] 2019年には、改変版のHIVウイルスをレンチウイルスベクターとして使用する新しい方法が、X-SCIDの小児8人の治療に報告されました^{[24] [25] [26] [6]。}そして2021年に同じ方法がADA-SCIDの小児50人に使用され、そのうち48人に肯定的な結果が得られました。^{[27] [28] [29]}

SCID の治療には、非治癒的方法もいくつかあります。逆隔離では、層流と機械的障壁を使用して他者との物理的接触を避け、外部環境に存在する有害な病原体から患者を隔離します。^[30] ADA-SCID 患者のもう 1 つの非治癒的治療法は酵素補充療法です。この治療法では、患者にポリエチレングリコール結合アデノシンデアミナーゼ (PEG-ADA) を注射し、ADA 酵素の毒性基質を代謝して蓄積を防ぎます。^[19] PEG-ADA による治療は、骨髄移植などの治癒的治療に進む前に、既存の感染を除去するのに十分な、短期的な T 細胞機能を回復するために使用できます。^[31]

SCIDの有病率として最もよく引用される数字は100,000出生に1人程度ですが、これは実際の有病率より低く見積もられていると考える人もいます。^[32]一部の推定では、有病率は50,000出生に1人という高い数値になると予測されています。^[3]オーストラリアでは、約65,000出生に1人という数字が報告されています。^[33]

SCIDの特殊な遺伝的性質のため、血縁者同士の交配（血族同士の交配）の割合が高い特定の地域や関連文化では、SCIDの有病率がさらに高くなる可能性があります。^[34]モロッコの研究では、モロッコのSCID患者の家族の75％で血縁関係による子育てが観察されたと報告されています。^[35]

最近の研究では、ナバホ族の人口の2,500人に1人の子供が重症複合免疫不全症を遺伝していることが示されています。この病気はナバホ族の子供の病気や死亡の大きな原因です。 ^{[9]進行中の研究では、近縁の}アパッチ族 にも同様の遺伝パターンが見られることが明らかになっています。 ^[10]

SCIDマウスは、病気、ワクチン、移植の研究に使用され、現在も使用されています。特に、免疫力が弱っている人に対する新しいワクチンや治療薬の安全性をテストするための動物モデルとして使用されています。SCIDマウスは、ヒトの免疫システムと、その病気、感染症、癌との相互作用の研究において、有用な動物モデルとしても機能します。^[36]たとえば、通常のマウス株に致死量の放射線を照射すると、急速に分裂する細胞がすべて死滅します。その後、これらのマウスはSCIDドナーから骨髄移植を受け、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）の生着が可能になります。この方法は、T細胞欠損マウスがヒトPBMCを受け取った後に造血を行うことができるかどうかを研究するために使用できます。^[37]

劣性遺伝子は、人間の症状に似た臨床症状を呈し、アラブ馬に影響を与えます。この病気は、馬が生後4～6か月以内に必然的に日和見感染で死亡するため、致命的な病気です。^[38] しかし、病気に罹っていない保因者であれば、DNA検査で検出できます。そのため、注意深い繁殖方法により、罹患した子馬が生まれるリスクを回避できます。 ^[39]

SCID病理がよく特徴付けられている別の動物は犬です。2つの形態が知られています。バセットハウンドのX連鎖SCIDはヒトのX-SCIDと類似したオントロジーを持っています^{[40] 。そして、}ジャックラッセルテリアの1つの系統に見られる常染色体劣性形態はアラビア馬やマウスのSCIDに類似しています^{[41] 。}

• デビッド・ベッター
• アイシャ・チャウダリー
• 皮膚疾患のリスト
• 皮膚疾患に関連する放射線学的所見のリスト

• Buckley RH (2004)。「ヒト重症複合免疫不全症における分子欠陥と免疫再構築へのアプローチ」。Annu Rev Immunol . 22 : 625–55. doi :10.1146/annurev.immunol.22.012703.104614. PMID  15032591。
• Chinen J、Puck JM (2004)。「原発性免疫不全症における遺伝子治療の成功とリスク」。J Allergy Clin Immunol . 113 (4): 595–603、クイズ604。doi :10.1016/j.jaci.2004.01.765。PMID 15100660  。
• Church AC (2002). 「X連鎖性重症複合免疫不全症」Hosp Med . 63 (11): 676–80. doi :10.12968/hosp.2002.63.11.1914. PMID  12474613.
• Gennery AR、Cant AJ (2001)。「重症複合免疫不全症の診断」。J Clin Pathol . 54 (3): 191–5. doi :10.1136/jcp.54.3.191. PMC  1731376 . PMID  11253129。

• 重症複合免疫不全症（SCID）について学ぶ NIH

• 重症複合免疫不全症（SCID）、グレート・オーモンド・ストリート病院、英国。