興奮毒性

興奮毒性では、グルタミン酸などの必要かつ安全な神経伝達物質のレベルが病的に高くなり、受容体が過剰に刺激されると、神経細胞が損傷を受けたり死滅したりします。たとえば、NMDA受容体やAMPA受容体などのグルタミン酸受容体が興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の過剰レベルに遭遇すると、重大な神経損傷が発生する可能性があります。過剰なグルタミン酸により、高濃度のカルシウムイオン（Ca ²⁺）が細胞内に入ります。細胞内へのCa ^{2+流入は、}ホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、カルパインなどのプロテアーゼを含むいくつかの酵素を活性化します。これらの酵素は、細胞骨格、膜、DNAの成分などの細胞構造を損傷します。 ^{[1] [2]生物のような進化した}複雑な適応システムでは、メカニズムが単純に直接的になることはめったにないことを理解する必要があります。例えば、毒性のない量のNMDAはグルタミン酸の毒性を阻害し、それによって神経細胞の生存を誘導することができる。^{[3] [4]}

興奮毒性は、がん、脊髄損傷、脳卒中、外傷性脳損傷、難聴（騒音への過剰曝露または聴器毒性による）、および多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、アルコール依存症、アルコール離脱または高アンモニア血症、特にベンゾジアゼピンの急速な離脱、さらにハンチントン病などの中枢神経系の神経変性疾患に関係している可能性があります。[ 5 ] [ ^{6 ]}ニューロンの周囲に過剰なグルタミン酸濃度を引き起こす他の一般的な状態は低血糖です。血糖は、NMDAおよびAMPA受容体部位のシナプス間スペースからグルタミン酸を除去する主な方法です。興奮毒性ショックの人は、決して低血糖に陥ってはなりません。興奮毒性ショックの患者には、NMDA および AMPA ニューロンの周囲に危険なグルタミン酸が蓄積するのを避けるため、5% ブドウ糖 (デキストロース) の点滴を静脈内投与すべきである。^[要出典] 5% ブドウ糖 (デキストロース) の点滴が利用できない場合は、高濃度のフルクトースを経口投与する。治療は、興奮毒性ショックの急性期にグルタミン酸拮抗薬とともに投与される。脱水も、シナプス間隙のグルタミン酸濃度に寄与するため避けるべきである^[7]。また、「シナプス間ニューロンの周囲にグルタミン酸が蓄積すると、てんかん重積状態も引き起こされる可能性がある」^{[8] 。}

グルタミン酸の中枢神経系への有害な影響は、1954年に日本の科学者であるT. 林によって初めて観察されました。林は、グルタミン酸を直接塗布すると発作活動を引き起こすと述べましたが、^[9]この報告は数年間注目されませんでした。^[要出典] DR ルーカスと JP ニューハウスは、「[ヒトに20〜30グラムのグルタミン酸ナトリウム]の単回投与は...永続的な悪影響なしに静脈内投与されている」と指摘した後、1957年に「致死量よりわずかに少ない」とされる皮下投与量が新生児マウスの網膜の内層のニューロンを破壊することを観察しました。^[10] 1969年に、ジョン オルニーは、この現象が網膜に限定されず、脳全体で発生することを発見し、興奮毒性という用語を作成しました。彼はまた、細胞死はシナプス後ニューロンに限定されていること、グルタミン酸作動薬はグルタミン酸受容体を活性化する効率と同じくらい神経毒性があること、そしてグルタミン酸拮抗薬は神経毒性を止めることができると評価した。^[11]

2002年、ヒルマー・バディングと同僚らは、興奮毒性はシナプス接合部の外側にあるNMDA受容体の活性化によって引き起こされることを発見した。 ^{[12]毒性のある}シナプス外NMDA受容体シグナル伝達の分子基盤は、2020年にヒルマー・バディングと同僚らがシナプス外NMDA受容体とTRPM4からなる死のシグナル伝達複合体を説明した際に明らかになった。^[13] NMDAR/TRPM4インターフェース阻害剤（「インターフェース阻害剤」とも呼ばれる）を使用してこの複合体を破壊すると、シナプス外NMDA受容体は無毒になる。^[要出典]

興奮毒性は、体内で生成される物質（内因性興奮毒素）によって発生することがあります。グルタミン酸は脳内の興奮毒素の代表例であり、哺乳類の中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質でもあります。^[14]通常の状態では、シナプス間隙のグルタミン酸濃度は最大1 mMまで上昇しますが、数ミリ秒以内に急速に減少します。^{[15]シナプス間隙周辺のグルタミン酸濃度を低下させることができないか、より高いレベルに達すると、ニューロンは}アポトーシスと呼ばれるプロセスによって自ら死にます。^{[16] [17]}

この病理学的現象は、脳損傷や脊髄損傷後にも起こる可能性がある。脊髄損傷後数分以内に、損傷部位内の損傷した神経細胞はグルタミン酸を細胞外スペースに流出させ、そこでグルタミン酸はシナプス前グルタミン酸受容体を刺激してさらなるグルタミン酸の放出を促進することができる。^[18] 脳外傷または脳卒中は虚血を引き起こし、血流が不十分なレベルまで減少する可能性がある 。虚血に続いて細胞外液中にグルタミン酸とアスパラギン酸が蓄積し、細胞死を引き起こし、酸素とグルコースの不足によって悪化する。虚血によって生じ興奮毒性を伴う生化学的カスケードは、虚血カスケードと呼ばれる。虚血とグルタミン酸受容体の活性化によって生じる事象のため、脳損傷患者では深い化学的昏睡が誘発され、脳の代謝率（酸素とグルコースの必要性）を低下させ、グルタミン酸を能動的に除去するために使用するエネルギーを節約する場合がある。 （人工昏睡の主な目的は頭蓋内圧を下げることであり、脳の代謝を下げることではありません）。^[要出典]

細胞外グルタミン酸レベルの上昇は、ミエリン鞘およびオリゴデンドロサイト上のCa ^{2+透過性NMDA受容体の活性化につながり、オリゴデンドロサイトはCa 2+}流入とそれに続く興奮毒性の影響を受けやすくなります。^{[19] [20]}細胞質内の過剰なカルシウムの有害な結果の1つは、切断されたカスパーゼ処理によるアポトーシスの開始です。^[20]細胞質内の過剰なカルシウムのもう1つの有害な結果は、ミトコンドリア膜透過性遷移孔の開口です。これは、ミトコンドリアの膜にある孔で、細胞小器官がカルシウムを過剰に吸収すると開きます。孔が開くと、ミトコンドリアが膨張し、アポトーシスにつながる可能性のある活性酸素種やその他のタンパク質を放出する可能性があります。孔によってミトコンドリアがより多くのカルシウムを放出することもあります。さらに、アデノシン三リン酸（ATP）の生成が停止し、ATP合成酵素がATPを生成する代わりにATPの加水分解を開始する可能性があり^[21] 、これがうつ病に関与していると示唆されています。^[22]

脳外傷による不十分なATP生成は、特定のイオンの 電気化学的勾配を消失させる可能性があります。グルタミン酸トランスポーターは、細胞外空間からグルタミン酸を除去するために、これらのイオン勾配の維持を必要とします。イオン勾配の喪失は、グルタミン酸の取り込みの停止だけでなく、トランスポーターの逆転も引き起こします。ニューロンとアストロサイト上の Na ⁺グルタミン酸トランスポーターは、グルタミン酸輸送を逆転させ、興奮毒性を誘発できる濃度でグルタミン酸を分泌し始めます。^[23]これにより、グルタミン酸が蓄積し、グルタミン酸受容体の活性化がさらに損傷します。^[24]

分子レベルでは、カルシウム流入は興奮毒性によって誘発されるアポトーシスの原因となる唯一の因子ではない。最近、^[25]グルタミン酸曝露または低酸素/虚血状態によって引き起こされるシナプス外NMDA受容体の活性化がCREB（cAMP応答要素結合）タンパク質の遮断を活性化し、それがミトコンドリア膜電位の喪失とアポトーシスを引き起こすことが指摘されている。一方、シナプスNMDA受容体の活性化はCREB経路のみを活性化し、BDNF（脳由来神経栄養因子）を活性化し、アポトーシスを活性化しない。^{[25] [26]}

外因性興奮毒素とは、シナプス後細胞にも作用するが、通常は体内には存在しない神経毒のことを指す。これらの毒素は、傷、食物摂取、空気拡散などを通じて環境から生物の体内に侵入する可能性がある。^[27]一般的な興奮毒素には、AMPA受容体やNMDA受容体などのグルタミン酸受容体におけるグルタミン酸の作用を模倣するグルタミン酸類似体が含まれる。^[28]

L-アラニン誘導体β-メチルアミノ-L-アラニン（BMAA）は、グアムのチャモロ人の筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン病-認知症複合体（リチコ・ボディグ病）と最初に関連付けられた神経毒として長い間特定されてきました。 ^[29] BMAAが広く発生しているのは、窒素ストレス下での複雑な反応の結果としてBMAAを生成するシアノバクテリアに起因する可能性があります。 ^[30]研究の結果、興奮毒性がBMAAの作用機序である可能性が高いことがわかりました。これはグルタミン酸アゴニストとして作用し、AMPAおよびNMDA受容体を活性化し、10μMという比較的低濃度でも細胞に損傷を引き起こします。^{[31]その後、Ca2 +}の制御不能な流入が上記の病態生理学につながります。 BMAAが興奮毒として働くというさらなる証拠は、MK801のようなNMDA拮抗薬がBMAAの作用を阻害する能力に根ざしている。^[29]最近では、BMAAがヒトのタンパク質においてL-セリンの代わりに誤って組み込まれるという証拠が見つかっている。^{[32] [33] BMAAの毒性に関する研究のかなりの部分は}げっ歯類で行われている。2016年に発表された、セントクリストファー・ネイビス（Chlorocebus sabaeus）を用いた研究では、アポE4（APOE-ε4）対立遺伝子（ヒトではアルツハイマー病の危険因子となる疾患）のホモ接合体であるが、BMAAを経口投与されたネイビスに、アミロイドβプラークや神経原線維変化の蓄積など、アルツハイマー病の特徴的な組織病理学的特徴が現れることが明らかになった。試験では、より少量の BMAA を与えられたベルベットでは、これらの病理学的特徴が相関的に減少していることがわかりました。この研究は、環境毒素である BMAA が遺伝子と環境の相互作用の結果として神経変性疾患を引き起こす可能性があることを実証しています。^[34] BMAA は死亡した ALS/PDC 患者の脳組織で検出されていますが、人間の神経変性病理を BMAA にたどるにはさらなる洞察が必要です。^[要出典]

• グルタミン酸系
• グルタミン酸（香料）
• NMDA受容体拮抗薬
• ジヒドロピリジン