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神経ステロイド生成阻害剤は、内因性神経ステロイドの生成を阻害する薬剤 です。神経ステロイドには、興奮性神経ステロイドのプレグネノロン硫酸塩、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩（DHEA-S）、および抑制性神経ステロイドのアロプレグナノロン、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（THDOC）、3α-アンドロスタンジオールなどが含まれます。[1]神経ステロイド生成阻害剤は、内因性神経ステロイドの合成を阻害することで、中枢神経系に作用します。
抑制性神経ステロイドは、5α-還元酵素と3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（3α-HSD）という2つの酵素の作用によってステロイドホルモンから生合成される。 [1]これらの酵素は、フィナステリドやデュタステリドなどの5α-還元酵素阻害剤や、メドロキシプロゲステロンアセテートなどの3α-HSD阻害剤によって阻害される。[2] [3] [4]対照的に、3α-HSDは、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチンなどの特定の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）や、ベンラファキシンやミルタザピンなどの特定の抗うつ薬によってさまざまな程度に誘導され、これらの抗うつ薬は抑制性神経ステロイドのレベルを上昇させることがわかっている。[1] [5] [6] [7]フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチンなどの一部のSSRI抗うつ薬は、セロトニン再取り込みに不活性な濃度でこの効果を発揮することが観察されている。[8] [9] 5α-還元酵素阻害剤と3α-HSD阻害剤による阻害性神経ステロイド生合成の阻害は、うつ病、不安、易刺激性、性機能障害と関連付けられており、[2] [4] [10]一方、それらの生合成の促進は、一部のSSRIの抗うつ効果と抗不安効果に関係している。[1]
アミノグルテチミドやケトコナゾールなどのコレステロール側鎖切断酵素（P450scc）の阻害剤は興奮性および抑制性神経ステロイドの両方の産生を阻害する可能性がありますが、アビラテロン酢酸塩などのCYP17A1（17α-ヒドロキシラーゼ/17,20リアーゼ）阻害剤は主に興奮性神経ステロイドの産生を阻害する可能性があります。[11]抗ゴナドトロピンは循環神経ステロイドレベルを低下させる効果もある可能性があります。
トランスロケータータンパク質（TSPO）は、当初は末梢ベンゾジアゼピン受容体（PBR）とも呼ばれ、神経ステロイドの生合成に関与するミトコンドリア タンパク質です。 [12] [13]これはジアゼパムやミダゾラムなどの特定のベンゾジアゼピンによって活性化され、この作用により抑制性神経ステロイドのレベルが上昇します。[1] [12] [13]エマプニルなどの選択的TSPO活性化剤は、抗不安薬としての臨床使用が研究されています。[1]
プロゲステロンは、阻害性神経ステロイドである5α-ジヒドロプロゲステロンやアロプレグナノロン、さらに遠いところではTHDOCの内因性前駆体であり、[ 1] [14]外因的に投与された場合、これらの神経ステロイドのプロドラッグとして作用することがわかっており、 [15] [16]鎮静などの臨床徴候がヒトで容易に明らかになっています。[17] [18] [19]外因性プレグネノロンも同様にアロプレグナノロンのプロドラッグとして作用することがわかっています。[20]
メチラポンは、ステロイド11β-ヒドロキシラーゼの可逆的阻害剤であり、抑制性神経ステロイドのレベルを上昇させる可能性がある。[21]逆に、コルチゾール由来の興奮性神経ステロイドの産生を阻害する可能性がある。[11]
パラセタモール（アセトアミノフェン、タイレノール）は、神経ステロイド生成の阻害剤としてSULT2A1（および潜在的にSULT2B1 ）に作用することが示されている。[22 ]具体的には、パラセタモールを服用している患者では、 DHEA-Sやプレグネノロン硫酸塩などの硫酸塩含有神経ステロイドの産生が減少した。[22]
参照
参考文献
- ^ abcdefg Reddy DS (2010)。「神経ステロイド」。人間の脳における性差、その基礎と意味。脳研究の進歩。第186巻。pp. 113–137。doi : 10.1016/ B978-0-444-53630-3.00008-7。ISBN 978-0-444-53630-3. ISSN 0079-6123. PMC 3139029. PMID 21094889 .
- ^ ab Traish AM、Mulgaonkar A 、 Giordano N (2014年6月)。「5α-還元酵素阻害剤療法のダークサイド：性機能障害、高グリーソングレード前立腺がん、うつ病」。Korean J Urol。55 ( 6 ): 367–79。doi :10.4111 / kju.2014.55.6.367。PMC 4064044。PMID 24955220。
- ^ Meyer L、Venard C、Schaeffer V、Patte-Mensah C、Mensah-Nyagan AG (2008 年 4 月)。「脊髄における 3alpha-ヒドロキシステロイド酸化還元酵素の生物学的活性は坐骨神経損傷後の熱痛覚閾値と機械的痛覚閾値を制御する」。Neurobiol . Dis . 30 (1): 30–41. doi :10.1016/j.nbd.2007.12.001. PMID 18291663. S2CID 5830825。
- ^ ab Pazol K、Wilson ME、Wallen K (2004 年 6 月)。「メドロキシプロゲステロンアセテートは、メスのマカクザルの社会的行動および性的行動に対するエストロゲン治療の効果に拮抗する」。J . Clin. Endocrinol. Metab . 89 (6): 2998–3006. doi :10.1210/jc.2003-032086. PMC 1440328. PMID 15181090 .
- ^ Griffin LD、Mellon SH (1999年11月)。「選択的セロトニン再取り込み阻害剤は神経ステロイド生成酵素の活性を直接的に変化させる」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 96 ( 23): 13512–7。Bibcode : 1999PNAS ...9613512G。doi : 10.1073/ pnas.96.23.13512。PMC 23979。PMID 10557352。
- ^ Pinna G (2010 年 9 月). 「心的外傷後ストレス障害に関連するマウスモデルでは、選択的脳ステロイド生成刺激薬 (SBSS) がアロプレグナノロン生合成を正常化することで行動障害を改善する」. Behav Pharmacol . 21 (5–6): 438–50. doi :10.1097/FBP.0b013e32833d8ba0. PMC 2942072. PMID 20716970 .
- ^ Schüle C、Romeo E、Uzunov DP、Eser D、di Michele F、Baghai TC、Pasini A、Schwarz M、Kempter H、Rupprecht R (2006 年 3 月)。 「大うつ病における神経活性ステロイドの血漿濃度および3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性に対するミルタザピンの影響」。モル。精神科。11 (3): 261–72。土井：10.1038/sj.mp.4001782。PMID 16344854。S2CID 21473462 。
- ^ Griffin LD, Mellon SH (1999-11-09). 「選択的セロトニン再取り込み阻害剤は神経ステロイド生成酵素の活性を直接的に変化させる」。米国科学アカデミー紀要。96 ( 23 ) : 13512–13517。doi : 10.1073 / pnas.96.23.13512。ISSN 0027-8424。PMC 23979。PMID 10557352。
- ^ Pinna G、Costa E、Guidotti A (2006 年 6 月)。「フルオキセチンとノルフルオキセチンは、5-HT 再取り込みに不活性な用量で、脳神経ステロイド含有量を立体特異的かつ選択的に増加させる」。Psychopharmacology。186 ( 3 ): 362–372。doi : 10.1007 /s00213-005-0213-2。ISSN 0033-3158。PMID 16432684 。
- ^ Civic D、Scholes D、Ichikawa L、他 (2000年6月)。「デポメドロキシプロゲステロンアセテートの使用者と非使用者における抑うつ症状」。避妊。61 ( 6): 385–90。doi : 10.1016 /s0010-7824(00)00122-0。PMID 10958882 。
- ^ ab Tvrdeić A, Poljak L (2016). 「神経ステロイド、GABAA受容体、神経ステロイド系薬剤：私たちは新しい精神科薬剤の夜明けを目撃しているのか？」内分泌腫瘍学および代謝. 2 (1): 60–71. doi : 10.21040/eom/2016.2.7 (2024年11月1日非アクティブ). ISSN 1849-8922.
{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: DOI は 2024 年 11 月時点で非アクティブです (リンク) - ^ ab Papadopoulos V、Baraldi M、Guilarte TR、Knudsen TB、Lacapère JJ、Lindemann P、Norenberg MD、Nutt D、Weizman A、Zhang MR、Gavish M (2006 年 8 月)。「トランスロケータータンパク質 (18kDa): 構造と分子機能に基づく末梢型ベンゾジアゼピン受容体の新しい命名法」。Trends Pharmacol. Sci . 27 (8): 402–9. doi :10.1016/j.tips.2006.06.005. PMID 16822554。
- ^ ab Dhir A, Rogawski MA (2012年4月). 「ミダゾラムの抗けいれん作用における神経ステロイドの役割」. British Journal of Pharmacology . 165 (8): 2684–91. doi :10.1111/j.1476-5381.2011.01733.x. PMC 3423249. PMID 22014182 .
- ^ Paul SM、Purdy RH (1992)。 「神経活性ステロイド」。FASEB J. 6 (6): 2311–22. doi : 10.1096/fasebj.6.6.1347506 . PMID 1347506. S2CID 221753076.
- ^ レベッカ・ワンチェン、ジョアン・M・ノイナー、ヴァネッサ・M・バーナベイ (2007)。閉経。 ACPプレス。 97ページ–。ISBN 978-1-930513-83-9。
- ^ ニールス・ベルゲマン、アニタ・リーヒャー・レスラー (2005 年 12 月 27 日)。精神障害におけるエストロゲンの影響。シュプリンガーのサイエンス＆ビジネスメディア。 179ページ–。ISBN 978-3-211-27063-9。
- ^ Söderpalm AH、Lindsey S、Purdy RH、Hauger R、Wit de H (2004)。「プロゲステロンの投与は男性と女性に軽度の鎮静剤のような効果をもたらす」。Psychoneuroendocrinology。29 ( 3 ) : 339–54。doi : 10.1016 /s0306-4530(03)00033-7。PMID 14644065。S2CID 21796848。
- ^ de Wit H, Schmitt L, Purdy R, Hauger R (2001). 「健康な閉経後女性と正常周期の女性における急性プロゲステロン投与の影響」Psychoneuroendocrinology . 26 (7): 697–710. doi :10.1016/s0306-4530(01)00024-5. PMID 11500251. S2CID 20611661.
- ^ van Broekhoven F、Bäckström T、 Verkes RJ (2006)。「経口プロゲステロンは女性の衝動性眼球運動速度を低下させ、鎮静作用を高める」。Psychoneuroendocrinology。31 ( 10 ) : 1190–9。doi :10.1016/j.psyneuen.2006.08.007。PMID 17034954。S2CID 40466952 。
- ^ Sripada RK、Marx CE、King AP、Rampton JC、Ho SS、Liberzon I (2013)。「プレグネノロン投与後のアロプレグナノロンの上昇は、感情調節神経回路の活性化の強化と関連している」。Biol . Psychiatry。73 ( 11 ) : 1045–53。doi :10.1016/ j.biopsych.2012.12.008。PMC 3648625。PMID 23348009。
- ^ Schmoutz CD、Guerin GF、Goeders NE (2014)。「コカイン中毒に対するメチラポンの有効性におけるGABA活性神経ステロイドの役割」。Behav . Brain Res . 271 : 269–76. doi :10.1016/j.bbr.2014.06.032. PMID 24959859. S2CID 37159095.
- ^ ab Cohen IV、Cirulli ET、Mitchell MW、Jonsson TJ、Yu J、Shah N、Spector TD、Guo L、Venter JC、Telenti A (2018)。「アセトアミノフェン（パラセタモール）の使用は性ホルモンの硫酸化を変化させる」。eBioMedicine。28 ：316–323。doi ：10.1016 / j.ebiom.2018.01.033。PMC 5835573。PMID 29398597。