セルラー拡張機能

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この図は、細胞質突起を持つ4 種類のグリア細胞(上衣細胞(薄いピンク)、アストロサイト(緑)、ミクログリア(赤)、オリゴデンドロサイト(薄い青)) を示しています。ニューロンの細胞体は黄色です (ニューロンの軸索は、オリゴデンドロサイトによって生成されるミエリンによって囲まれています)。

細胞突起や細胞質突起とも呼ばれる細胞突起は、体内または他の生物内のさまざまな細胞から突出する構造です。突起の多くは、ニューロンの軸索や樹状突起などの細胞質突起であり、細胞質突起とも呼ばれます。

さまざまなグリア細胞が細胞質突起を投射しています。脳では、アストロサイトの突起が末端のエンドフィート、つまり脳内の保護バリアの形成を助ける足突起を形成します。腎臓では、ポドサイトと呼ばれる特殊細胞が突起を伸ばし、ネフロンの毛細血管を覆うポドサイト足突起で終わります。末端突起は血管足板としても知られ、一般的にピラミッド型または指のような形態を示します。^{[1] [2]周}皮細胞などの壁細胞は、毛細血管に巻き付くように突起を伸ばします。^[2]

足のような突起は、ミュラーグリア（網膜の変形したアストロサイト）^[3] 、膵星細胞^[4] 、樹状細胞^[5] 、オリゴデンドロサイト^[6]などにも存在します。マクログリアよりも著しく小さいミクログリアも、その終末突起を伸ばしてアストロサイトの終末突起のない毛細血管領域に接触し、グリア境界膜の形成に寄与します。^[7]

細胞膜から突出する他の細胞突起は膜突起または細胞突起、また鞭毛や微絨毛などの細胞付属物として知られています。^{[8] [9]} 微小触手は自由浮遊細胞に付着した細胞突起であり、一部の癌細胞の拡散に関連しています。^[10]

原核生物では、このような突起は表面または細胞表面付属物として知られており、鞭毛、線毛、繊毛、ナノワイヤが含まれます。^{[11] [8]一部の古細菌は}ハミと呼ばれる非常に複雑な付属物を持っています。^[12]

ニューロンの細胞質突起は、ニューライトとして知られる前駆ニューロン突起から分化した軸索と樹状突起である。 ^[13]樹状突起棘は樹状突起からの膜突起である。

グリア細胞の突起には、収縮突起と、エンドフィートと呼ばれる足の突起で終わるアストロサイトの突起が含まれます。

ポドサイトは、腎臓のボーマン嚢にある高度に特殊化した上皮細胞です。ポドサイトの一次突起は末端足突起を形成します。ポドサイトの足突起は腎臓の糸球体毛細血管に巻き付いて、濾過バリアとして機能します。

足突起と、幅広のシート状の突起であるラメリポディア、および細長く尖った突起であるフィロポディアの違いは、ラメリポディアとフィロポディアが細胞の移動と移動に特に重要であり、それらが「マクロ」な膜突起であるという点です。対照的に、足突起は基底膜と相互作用し、「ミクロ」なスケールで存在します。^[1]

しかし、一般的に細胞の拡張はより大きな「マクロ」スケールで見られ、細胞膜の比較的大きな領域を占めます。^[1]たとえば、ミクログリアは主要な突起を使用して脳環境の変化を常に監視および評価することができ、さらにこれらの主要な突起から薄い糸状仮足を展開して監視領域を拡大することができます。^[14]

末端突起の樹状化と分岐は、様々な細胞型間の構造的・機能的類似性の原因となる特徴の1つである。^{[注 1]} 有足細胞と周皮細胞は、その大きな表面積と、関連する毛細血管を包み込む一次突起と二次突起の複雑なネットワークにより、多くの生理学的特性を共有している。^{[15] [16]}

さらに、足細胞の足突起とニューロンの樹状突起は、シナプトポディンやデンドリンなど、シナプスと足突起の両方に見られる類似のタンパク質を共有しているため、類似の形態学的特徴と分子機構を示しています。^{[17]これらの間のこの類似性は、}アルツハイマー病や微小変化腎症などの病的状態に対する共通の脆弱性によってさらに裏付けられています。これらの病的状態は、それぞれ樹状突起棘と足突起の減少と損傷を特徴とします。^[18]

膜突起または細胞付属物は細胞膜から伸びており、微絨毛、繊毛、鞭毛が含まれます。^{[9]微絨毛は、}腸絨毛などの組織突起に多く存在することで組織の表面積を増加させます。

膜突起が細胞外小胞の出芽のためのプラットフォームとして機能する可能性があるという証拠が増えています。^[19]

細胞突起とラメリポディアの重要な違いの1つは、細胞骨格要素の構成にあります。細胞突起は細胞骨格の3つの主要構成要素である微小フィラメント（アクチンフィラメント）、中間径フィラメント（IF）、または微小管のいずれかによってサポートされますが、ラメリポディアは主に微小管ではなくアクチン微小フィラメントの重合によって駆動されます。 ^{[3] [20]}

微小管は、通常、ラメリポディアが大規模な細胞運動を行うために必要な力を生み出すことができない。これは、大きな突起と運動性の発達を促進するのに十分な力を生み出すために、細胞の先端に到達するためにかなりの数の微小管が必要であるためである。その結果、ラメリポディアは、微小管ベースではなく、主にアクチンベースである。^[20]

一方、細胞プロセスは次のようになります。

• 微小管ベース：ニューロンや樹状細胞と同様に、微小管は足細胞の一次プロセスの主要な構造コアを形成します。^[21]さらに、オリゴデンドロサイトは2つの異なるタイプの微小管を持っています：^[22]

1. 放射状微小管: 細胞体から外側に伸びるオリゴデンドロサイトの分岐突起の近位領域に位置します。
2. 層状微小管：最終的に軸索の周りを巻き付けてミエリン鞘を形成する微小管です。

• アクチンベース：これらには、足細胞の末端足突起と樹状突起棘（樹状突起から生じる小さな突起）が含まれます。^[3]
• IFベース：出生時のアストロサイトプロセス内の主要な細胞骨格要素は微小管です。しかし、これらの細胞が成熟するにつれて、微小管は、ミュラー細胞とアストロサイトの末端に存在するグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）^[22]を主成分とする中間径フィラメント（IF）にほぼ完全に置き換えられるという大きな変化が起こります。^[23]

免疫組織化学や蛍光顕微鏡などの数多くの画像化法は、足突起中のGFAPやシナプトポディンなどの特定のマーカータンパク質を正確に標的とすることを可能にし、現在ではそれらのタンパク質を同定、可視化、局在化するために使用されている。このような技術は、細胞を染色して研究したり、関連する病理学的変化を特定したりするために使用することができる。^{[3] [24]}

独特な構造を持つ細胞では、エネルギー要件は細胞区画ごとに大きく異なる可能性があります。その結果、そのような細胞内のミトコンドリアは不均一な分布を示し、エネルギー需要が最も大きい領域に戦略的に局在化することができます。^[25]

神経血管結合の大きな代謝要求を支えるために、アストロサイトの端足には細長く分岐したミトコンドリアが詰め込まれています。^[26]これは、ミトコンドリアが細胞体からの距離が長くなるにつれて、特に細い枝や小枝の中で小さくなる傾向があるという典型的なパターンからの大きな逸脱を表しています。^[27]

しかし、微細なアストロサイトのシナプス周囲突起には最小のミトコンドリアしか収容できないのに対し、血管周囲端足は注目すべき例外であり、はるかに複雑で分岐したミトコンドリアを収容することができる。^[27]外傷性脳損傷とそれに続く血液脳関門の破壊の場合、適応反応として血管リモデリングを促進するために、アストロサイトの端足内のミトコンドリアの数と密度がさらに増加する。^[28]

対照的に、ポドサイトの足突起にはミトコンドリアが存在せず、ミトコンドリアは核を取り囲む細胞質に限定されている。足突起にミトコンドリアが存在しないのは、ミトコンドリアが足突起よりも一般的に大きいため、見かけ上のサイズの違いによるものと考えられる（正常なポドサイトの足突起の直径は250nm未満である）。^{[25] [29]}

その結果、足の突起はエネルギー供給のために解糖系に依存しており、解糖系は最大容量に制限されないという利点があるため、これは有益である可能性がある。一方、ミトコンドリアには最大限界があり、需要が増加しても追加のエネルギーを生成することができない。^[25]

足細胞は糸球体濾過過程においてかなりの機械的ストレスを受けるため、足突起の構造的完全性を維持するためにかなりのエネルギーを必要とする。^[30]

糸球体毛細血管圧の動的変化は、足細胞の足突起に引張力と伸張力の両方を及ぼし、細胞骨格に機械的負担をかける可能性があります。同時に、糸球体限外濾過液の動きによって流体の流れのせん断応力が生成され、足突起の表面に接線方向の力が加わります。^[31]

複雑な足突起構造を維持するために、足細胞はその構造と細胞骨格組織を維持し、上昇した糸球体毛細血管圧に対抗し、毛細血管壁を安定させるために、かなりのATP消費を必要とする。^[31]

また、ポドサイトは糸球体基底膜に沿って適度な可動性を持っている可能性も示唆されており、このプロセスも高いエネルギー需要に寄与している可能性がある。濾過されたタンパク質はポドサイトの細胞体と主要プロセスの下に閉じ込められて蓄積する可能性があるため、これらの停滞したタンパク質の除去を促進するための仮説的な戦略は、ポドサイトの周期的な動きを含み、閉じ込められたタンパク質がポドサイト下空間から濾液に分散できるようにすることである。^[32]

終末突起は多様な膜や鞘の構造に不可欠であり、血管周囲細胞は臓器血液関門の形成と維持に重要な役割を果たしている：^{[3] [33]}

特定の壁細胞の細胞延長部は、関連する血管の直径を調節する能力を持っています。血管収縮と血管拡張のプロセスを通じて、これらの細胞は、以下の方法で血流速度を積極的に制御できます。

• 毛細血管を取り囲む細胞突起の収縮。細胞突起はα-アクチン、トロポミオシン、ミオシンなどの収縮性タンパク質を持ち、収縮と弛緩を可能にします。^[36]
• アストロサイトのエンドフィートにおける血管調節性エイコサノイドの合成。これらのエンドフィートは、強力な血管拡張剤であるプロスタグランジンE2（PGE2）と血管収縮剤である20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（20-HETE）を産生することができ、どちらも細動脈の血管平滑筋細胞と毛細血管の周皮細胞に作用し、それぞれ血管拡張と血管収縮を引き起こします。^[34]

足細胞は、複雑な足突起のネットワークを通じて、尿濾過液への血漿タンパク質の通過を厳密に制御します。足細胞は足突起の間に選択的な障壁を確立し、適切なサイズと電荷の分子のみが通過できるようにします。尿路に面した足突起を覆う負に帯電したグリコカリックスは、この障壁をさらに強化し、アルブミンの濾過を妨げる静電反発力を生み出します。^[37]

アストロサイトの端足には以下の成分が豊富に含まれています。

• GLUT1トランスポーターはBBBを通過してアストロサイトへのグルコースの輸送を担う（これは神経終末突起に局在するGLUT3トランスポーターとは対照的である）。 ^[38]
• L型アミノ酸トランスポーター（LAT）は、 BBBを越えて大きな中性アミノ酸を輸送する役割を担っています。 ^[39]
• アクアポリン4水チャネルは、水とカリウムの恒常性を担っています。^[40]

骨の血管新生は代謝的に要求の厳しいプロセスであり、内皮細胞の増殖と移動をサポートするためにかなりのエネルギーを必要とします。その結果、骨髄から発生し、骨の皮質（外側）層を通過する毛細血管（皮質横断血管（TCV）として知られています）は、血管の発達を促進するためにミトコンドリアの強力な供給を必要とします。^[41]

成熟した皮質骨内で最も一般的な細胞である骨細胞は、ミトコンドリアを内皮細胞に輸送することで、TCVの成長と維持に積極的に関与しています。走査型電子顕微鏡画像では、骨細胞が拡張したエンドフットのような構造を持つ多数の樹状突起を持っていることが明らかになっています。これらのエンドフットはTCVに直接接して通信し、ミトコンドリアの輸送を可能にする密接な物理的結合を確立し、それによって血管形成に必要なエネルギーを内皮細胞に提供します。^[41]

化学シグナル伝達経路は長い間、細胞間コミュニケーションの重要な媒介物として認識されてきましたが、最近の研究では、協調的な細胞応答を促進する上での直接的な物理的相互作用の重要性が強調されています。たとえば、周皮細胞の二次突起は内皮細胞と接触し、その結果、周皮細胞の突起が内側に伸びて内皮細胞膜内にくぼみを形成する、釘窩陥入を形成します。^[15]

血管新生の過程では、新しく形成された微小血管は、典型的には急速に分裂する内皮細胞と未熟な基底膜から構成される。これらの微小血管のその後の成熟には、周皮細胞の動員が関与する。血管を取り囲む周皮細胞の存在は、内皮細胞の増殖の抑制と新しく形成された微小血管の安定化と関連することが多い。^[42]

糖尿病性網膜症（DR）では、終末糖化産物（AGE）などの毒性物質の蓄積により、周皮細胞の喪失、毛細血管壁の脆弱化、および細動脈瘤が生じますが、これらはすべてDRの特徴です。周皮細胞の機械的剛性の異常な変化は、毛細血管内皮細胞の成長を停止させる能力を損なう可能性があり、これは血管新生、血管新生、および増殖性DRに関与している可能性があります。^[43]

従来、細胞内病原体と戦う役割を担うCD8 ⁺ T細胞は、感染した臓器に到達するために多段階の移動プロセスを必要とします。このプロセスには、内皮表面に沿った転がり、内皮への強固な接着、その後の周囲組織への血管外漏出が含まれます。しかし、肝臓では、肝類洞の窓開き内皮により、 CD8 ⁺ T細胞と肝細胞との直接接触が可能になっています。^[44]

肝細胞がウイルスや細菌に感染した場合、血小板が肝臓の洞内にクラスターを形成し、感染したクッパー細胞の表面に付着することが観察されています。この凝集は病原体を捕捉し、免疫系による排除を促進するメカニズムとして機能すると考えられています。^[44]

CD8 ⁺ T細胞は肝類洞内で血小板凝集体に遭遇すると停止し、これらの類洞に沿って活発に移動する。それらは類洞孔を通ってディッセ腔に足のような突起を伸ばし、次に感染細胞を検出するために肝細胞をスキャンする。^{[注 2]}抗原を認識すると、これらのT細胞はサイトカインを産生し、肝実質への血管外漏出を必要とせずに感染細胞を殺傷することを特徴とする細胞傷害性反応を開始する。^[44]

ミクログリアは主に免疫機能で知られていますが、驚くべき可塑性を示し、中枢神経系内で多様な役割を果たすことができます。伝統的に、ミクログリアは、機能特性の変化と相関する2つの異なる形態学的状態として存在すると特徴付けられてきました。^[45]

足突起消失（FPE）は、足細胞の足突起が通常の嵌合位置から後退し、足細胞の一次突起内に引き込まれ、最終的に細胞体と融合し、糸球体基底膜（GBM）上に広いシート状の延長部を形成する病理学的状態である。^[46]

ポドサイト細胞体はもはやGBM上の濾液内で「浮遊」する典型的な位置を維持しません。代わりに、GBMに広く付着するようになり、その結果、ポドサイト細胞体と主要な突起の下の領域であるポドサイト下空間がほぼ完全に消失します。^[46]

FPEは、微小変化腎症（MCD）、膜性腎症、糖尿病性腎症、IgA腎症などのタンパク尿性糸球体疾患の典型的な所見である。^[47] FPEは、単なる細胞損傷や疾患の結果ではなく、糸球体ストレスに対する適応メカニズムであると仮定されている。^[46]

例えば、抗GBM糸球体腎炎などの炎症性疾患では、炎症性メディエーターと補体カスケードの活性化により、足突起のアクチン細胞骨格のGBMへの付着が損傷し、GBMからの足細胞剥離のリスクが高まります。^[46]

その結果、足細胞は細胞骨格の再編成を受け、GBMにしっかりと接着した強固な基底細胞骨格ネットワークが形成され、足細胞の剥離のリスクが最小限に抑えられます。広範囲のFPEの場合でも、病気が治癒するか治療介入があれば消失からの回復は可能であり、足細胞は足の突起を正常な嵌合状態に戻すことができます。^[46]

ブドウ球菌は、ヒトの皮膚に常在する一般的な細菌であり、心臓弁やカテーテルなどの埋め込み型医療機器の使用に関連する院内感染の大きな原因となっている。 ^[48]

この細菌は皮膚から汚染物質として血流に到達し、さまざまなメカニズムを使用してインプラントに付着します。粘液質を生成することに加えて、S. epidermidisは足のような突起を使用してインプラントの表面に定着することができます。^[49]これらの突起（付属物）は細菌細胞壁から伸び、1つまたは複数で線状にインプラントに付着します。^[注3]

視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）は、水チャネルタンパク質アクアポリン-4 （AQP-4）に対する血清抗体の存在を特徴とする自己免疫炎症性疾患です。これらの抗体は補体依存性炎症カスケードを開始し、最終的には組織の損傷と破壊を引き起こします。^{[50] [51]}

AQP4は主に脊髄の血管周囲星状細胞端足と網膜のミュラー細胞に発現していることから、NMOSDは脊髄と前視覚系に優先的に影響を及ぼす。^[50]

NMOSD患者は、多発性硬化症（MS）患者と比較して視力が低下する傾向があります。これは、NMOSDが主にアストロサイトを標的とした炎症プロセスであり、脱髄が二次的な結果となるためです。対照的に、MSでは主に炎症性脱髄が起こります。^[51]

NMOSDは網膜に栄養を供給するミュラー細胞を標的とし、血管に面した端足部でAQP4の発現が亢進しているため、NMOSDが視力にさらに深刻な影響を及ぼす可能性があることは明らかです。^[51]

AQP-4はアストロサイト内で極性分布を示し、血管と接触しているアストロサイトのエンドフット領域では非エンドフット領域と比較して10倍の濃度を示します。^[40]

多くの上皮細胞タイプの側膜とは対照的に、アストロサイトの側膜にはタイトジャンクションがないため、膜分子の拡散を防ぐことができません。AQP-4チャネルは、その極性と血管への配向を維持するために、特殊なタンパク質によってしっかりと固定されている必要があります。^[40]

最近の研究では、複数の神経疾患とAQP4極性の喪失（つまり、AQP4が典型的には末端部に局在するが、アストロサイト全体に広く分布している場合）との間に相関関係があることが明らかになっている。^[52]

AQP-4は脳実質を通る脳脊髄液の流れを動脈周囲から静脈周囲へと促進し、AQP4チャネルは脳からの老廃物の除去を促進し、それによって老廃物の蓄積を防ぐ。^{[注 4]アルツハイマー病（AD）では、AQP4の極性の乱れが}アミロイドβやタウタンパク質などの老廃物の蓄積を引き起こす可能性があり、これはADの特徴である。^[52]

これは、NMSODの患者がADを発症するリスクが高い理由も説明しており、NMSODにおけるAQP4の損傷はアミロイドβの除去を阻害する可能性があるためである。^[53]

網膜上膜（ERM）は、灰色がかった半透明の膜が黄斑上に徐々に成長し、視力低下、変視症、その他の症状を引き起こす眼疾患です。ERMは後部硝子体剥離によって発生することが多く、これにより内境界膜（ILM）に裂傷が生じ、ミクログリア細胞が破壊された網膜構造を通って移動し、硝子体網膜界面で他の細胞と相互作用し、最終的にERMの形成に寄与します。^[54]

症状のあるERMに対する標準的な外科的治療は、膜剥離を伴う硝子体切除術である。しかし、ERMが完全に除去されたように見えても、再発のリスクが残る。これは、残存する微視的なERMの残骸と、内境界膜（ILM）のミュラー細胞フットプレートがさらなる細胞増殖と膜形成を促進する潜在的な役割に起因すると考えられる。したがって、ERMとともにその下にあるILMを剥離することで、再発を最小限に抑えることができる。^[55]

しかし、ILM剥離はミュラー細胞の意図しない損傷につながる可能性があり、ミュラー細胞底板の外傷によると考えられる視神経線維層分離（DONFL）の発生や、それに伴う神経線維層および神経節細胞層の変化などの合併症のリスクが増大する。そのため、術中光干渉断層撮影（iOCT）誘導によるERM除去は、定期的なILM剥離を必要とせずに再発リスクを最小限に抑えることができる代替アプローチである。^[55]