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多発性硬化症は中枢神経系の炎症性脱髄疾患であり、活性化した免疫細胞が中枢神経系に侵入し、炎症、神経変性、組織損傷を引き起こします。根本的な原因は現在不明です。神経病理学、神経免疫学、神経生物学、神経画像診断、臨床神経学の現在の研究は、MSが単一の疾患ではなく、むしろスペクトルであるという考えを裏付けています。[1]
臨床表現型には3 つあります。神経学的悪化の後に寛解を繰り返す再発寛解型 (RRMS)、再発が少ないか全く再発せずに神経機能障害が徐々に進行する二次進行型 (SPMS) 、発症時から神経学的悪化が見られる 一次進行型 (MS)です。
病態生理学は、病理学と生理学の融合です。病理学は、病気の状態で典型的に観察される状態を説明する医学分野です。一方、生理学は、生物内で機能するプロセスまたはメカニズムを説明する生物学分野です。MS に関して言えば、生理学は病変の発生につながるさまざまなプロセスを指し、病理学は病変に関連する状態を指します。
病理学
多発性硬化症は、病理学的には、中枢神経系に分散したグリア瘢痕（または硬化）が時間的（DIT）および空間的（DIS）に散在している状態と定義できます。 [2] MS診断のゴールドスタンダードは病理学的相関ですが、その可用性が限られているため、通常は他の診断方法が使用されます。[3]この疾患を定義する硬化は、患者の中枢神経系白質における以前の脱髄病変（脳脊髄炎）の残存物であり、静脈周囲脱髄ではなく融合性脱髄などの特別な特徴を示します。[4]
未知の基礎疾患が MS に損傷を引き起こす可能性がある段階には、次の 3 つがあります。
- 未知の可溶性因子（CD8+ T細胞またはCD20+ B細胞によって産生される）が、ミクログリア細胞を活性化する毒性環境を作り出す。[5] [6]
- 脳と脊椎に隠れた損傷を伴うMRI異常領域が現れる（NAWM、NAGM、DAWM）。活性化ミクログリアのクラスター、軸索切断、ミエリン変性がいくつか存在する。[7] [8] [9]
- 血液脳関門に漏れが生じ、免疫細胞が浸潤して脱髄[10]と軸索破壊[ 11]を引き起こします。
多発性硬化症は、他の特発性炎症性脱髄疾患とは異なり、皮質下病変が合流しています。このタイプの病変はMSに最も特異的な所見であり、MS患者にのみ見られますが、現在のところ剖検でのみ検出可能です。[12]
MSの所見のほとんどは白質内で発生し、病変は主に脳室周囲に分布して現れる（脳室の周囲に密集している）。白質の脱髄とは別に、皮質と深部灰白質（GM）核が影響を受ける可能性があり、NAWMのびまん性損傷も伴う。[13] GM萎縮はMSの典型的な病変とは無関係であり、MSにおける身体障害、疲労、認知障害と関連している[14]
MS患者の中枢神経系組織には、少なくとも5つの特徴が存在します。古典的な白質病変を超えた炎症、オリゴクローナルバンドを伴う髄腔内 Ig産生、免疫細胞の持続を促進する環境、活動性病変の外側での血液脳関門の破壊です。 [15]この病態の名前の由来となった瘢痕は、アストロサイトが古い病変を治癒することによって生成されます。[ 16 ] MSは寛解期でも活動性があります。[17]
髄膜の三次リンパ様構造
髄膜中の濾胞様凝集体は二次進行性MSでのみ形成される。[18]そして、皮質下脱髄および脳萎縮の程度と相関しており、SPMSにおける皮質病理に寄与している可能性があることを示唆している[18]
これらの異所性 リンパ濾胞は主にEBVに感染したB細胞から構成されている。[19]
脱髄パターン
患者の脳組織では、4つの異なる損傷パターンが特定されています。元のレポート[要出典]では、MSには免疫原因が異なる複数のタイプがあり、MSは複数の疾患のファミリーである可能性があることが示唆されています。当初は患者の病変を分類するために生検が必要でしたが、2012年以降は血液検査で7つの脂質に対する抗体を探すことで分類することが可能になりました[ 20] 。そのうち3つはコレステロール誘導体です[21]。 コレステロール結晶はミエリンの修復を阻害し、炎症を悪化させると考えられています。[22] [23]
これらは、病気の種類や予後の違い、さらには治療に対する反応の違いと相関している可能性があると考えられています。いずれにせよ、病変のパターンを理解することで、個人間の病気の違いに関する情報が得られ、医師がより効果的な治療決定を下すことが可能になります。[要出典]
元の研究に関わった研究者の一人によると、「2 つのパターン (I と II) は、それぞれ T 細胞媒介性または T 細胞と抗体媒介性の自己免疫性脳脊髄炎と密接な類似性を示しました。他のパターン (III と IV) は、自己免疫ではなく、ウイルスまたは毒素誘発性の脱髄を彷彿とさせる、原発性オリゴデンドロサイトジストロフィーを強く示唆しています。」
特定された4つのパターンは以下の通りである: [24]
- パターンI
- 瘢痕には血管の周囲にT細胞とマクロファージが存在し、オリゴデンドロサイトは保存されているが、補体系活性化の兆候は見られない。[25]
- パターン II
- 瘢痕には血管の周りにT細胞とマクロファージが見られ、オリゴデンドロサイトは以前と同じように保存されていますが、補体系活性化の兆候も見られます。[26] このパターンはNMOで見られる損傷に似ていると考えられてきましたが、AQP4損傷はパターンII MS病変には現れません[27]しかし、パターンIIは血漿交換に反応すると報告されており[28]、これは血清中に病原体が存在することを示しています。
- これらの症例における補体系の浸潤により、このパターンは抗Kir4.1、[29]、抗アノクタミン-2 [30 ]、または抗MOG媒介MS [31]などの自己免疫関連性の研究の候補となります。最後の可能性については、研究により、一部のパターンII MS患者で抗MOG抗体が発見されています。[32]
- パターンIIの病原性T細胞は他のものと異なることが示されている[33] [34]。 機能的特徴は、Th2サイトカインを放出し、B細胞を助けるT細胞がパターンII脳病変におけるT細胞浸潤を支配していることを示している[33] 。
- パターンIII
- 瘢痕はびまん性で、炎症、遠位オリゴデンドロパシー、ミクログリア活性化、ミエリン関連糖タンパク質（MAG）の喪失を伴う。これは非定型であり、MSとBalo同心性硬化症の重複と考えられている。瘢痕は血管を囲んでおらず、血管の周囲に保存されたミエリンの縁が現れる。部分的な再髄鞘形成とオリゴデンドロサイトのアポトーシスの証拠がある。当初、一部の研究者は、これは他のパターンの進化の初期段階であると考えていた。[35] [36]最近では、これはBalo同心性硬化症 の発症に関連して、髄液中にオリゴクローナルバンドが存在しない虚血様損傷を表していると考えられている。[37]
- パターンIV
- 瘢痕には、はっきりとした境界とオリゴデンドロサイトの変性が見られ、縁は正常に見える白質で覆われています。瘢痕の中央にはオリゴデンドロサイトが不足しています。補体の活性化や MAG の減少はありません。
これらの違いは初期の病変でのみ顕著であり[38]、一部の研究グループはこれらの4つのパターンが病変の年齢の結果である可能性があると考えていたため、異質性はしばらくの間議論の的となっていました。[39] しかし、研究グループ間での議論の後、4つのパターンモデルが受け入れられ、プリニアスによって発見された例外的な症例はNMOに分類されました[40] [41]
一部の調査チームにとって、これはMSが免疫病理学的に異質な疾患であることを意味する。後者の仮説は、パターンI病変の患者と非パターンI病変の患者との間で、パターンIIおよびIIIの患者のほとんどで髄液制限オリゴクローナルバンドが欠如していることなど、通常の脳脊髄液所見に有意な差があることを示した最近の研究によってさらに裏付けられている。[42] 最後に、以前にパターンII MSと診断された人の中には、後にMOG-IgG関連脳脊髄炎であることが判明した人もおり、これはMSの現在の臨床放射線学的診断基準とMSの組織病理学的基準の両方が十分に特異的ではない可能性があることを示唆している。これは、AQP4-IgG陽性視神経脊髄炎スペクトラム障害またはMOG脳脊髄炎の患者でMSの誤診率が比較的高いことを明らかにした以前の研究によってすでに示されていた。現在、マイクロアレイによって検出された血清中の脂質およびペプチドに対する抗体は、脳生検によって判明した病理学的サブタイプのマーカーとして使用することができる。[43]
この分野におけるもう一つの進歩は、いくつかの病変がミトコンドリアの欠陥を呈し、それによって病変の種類を区別できるという発見である。[44]
MSの生理学
多発性硬化症では、炎症、脱髄、神経変性が同時に観察されます。いくつかの臨床試験では、炎症が再発と脱髄の両方を引き起こし、神経変性（軸索切断）は炎症とは独立して蓄積性障害を引き起こし、炎症と脱髄が遅れても進行することが示されています。[45]神経変性は、活性化したミクログリアから生じる損傷したミトコンドリアによって生成されるようです。[46]
現在、MSの主な原因は不明であるが、MSが異質な疾患であるならば、病変の発達過程は独特なものではないであろう。特に、急速進行性多発性硬化症と呼ばれる特殊な臨床経過を呈するPPMS患者の中には、特殊な遺伝的原因[47]と異なる発達過程を有する可能性がある。
脳には、正常に見える白質（NAWM）と特徴的な病変の2種類の損傷が現れる。NAWMの変化には、脱髄を伴わない軸索損傷、低レベルの炎症、ミクログリアとアストロサイトの活性化などがある[48]
MS病変の進行
MS病変はNAWM領域内で発生し、その形状は活動の影響を受ける[49]
最もよく知られている一連の出来事は、まずNAWMが出現し、次に活性化したミクログリアを伴ういわゆる前活動性病変が起こり、最後にBBB（血液脳関門）が崩壊してT細胞が中枢神経系に侵入できるようになるというものです。これが自己免疫攻撃の始まりとなり、活動性病変のミエリンが破壊されます。[50]攻撃が治まると、アストロサイトによって特徴的なグリア瘢痕が形成されます。
現在のモデルは、インサイドアウトとアウトサイドインの2つのカテゴリーに分けられます。前者では、中枢神経系細胞の問題が免疫反応を引き起こし、ミエリンを破壊し、続いてBBBを破壊すると仮定されています。後者では、外部因子がBBBの漏れを引き起こし、中枢神経系に入り、ミエリンと軸索を破壊します。[51] MSの基礎疾患が何であれ、損傷は髄液中の未知の可溶性因子によって引き起こされ、おそらく髄膜領域で生成されるようです。この因子は皮質実質に拡散し、ミクログリア活性化を介して直接的または間接的にミエリンを破壊する可能性があります。[12]
前活性病変の進行はミクログリアの反応性と関連している。NAWMおよび「初期」病変では、いわゆる恒常性ミクログリア平衡の喪失に対応する炎症誘発性細胞表面マーカーの発現の増加が観察されている。[52]
一部の研究者はBBBの破壊前に活発な病変形成が起こると報告しているが[53]、他の研究者はアディプシンが破壊の要因であると指摘している[54] 。
MS病変は主にT細胞によって引き起こされる。最近ではB細胞も関与していることが判明した。[55]
血液脳関門の破壊
血液脳関門（BBB）は、神経系への異物の侵入を防ぐ保護バリアです。BBBの破壊は、リンパ球によるバリアの侵入が起こる瞬間であり、MS病変の初期の問題の1つと考えられています。[56]
BBBは中枢神経系の血管壁を覆う内皮細胞から構成されています。通常の内皮細胞と比較すると、BBBの内層細胞はオクルディンとクラウディンによって結合しており、タイトジャンクションを形成してバリアを形成し、タンパク質などの大きな分子を遮断します。分子が通過するには、輸送タンパク質によって分子が取り込まれるか、ZO-1、ZO-2、ZO-3などの関連するアダプタータンパク質との相互作用など、BBB透過性の変化が起こる必要があります。[57]
BBB は、リンパ球と単球の活発な動員と、それらのバリアを越えた移動により損なわれます。ケモカインの放出により、リンパ球と単球上の接着分子が活性化され、BBB の内皮細胞との相互作用が起こり、マトリックスメタロプロテアーゼの発現が活性化されてバリアが分解されます。[57]これにより BBB が破壊され、バリアの完全性を維持するタイトジャンクションの分解によりバリアの透過性が高まります。タイトジャンクションの形成を誘導すると、BBB の完全性が回復し、その透過性が低下します。これは、回復した完全性によってそれらの動きが制限されるため、バリアを越えたリンパ球と単球の移動によって引き起こされる損傷を軽減するために使用できます。[58]
バリアが破壊されると、腫れなどの症状が現れることがあります。マクロファージとリンパ球が活性化し、バリアを越えて移動することで、中枢神経系内のミエリン鞘が直接攻撃され、MSで見られる特徴的な脱髄現象が起こる可能性があります。[59]脱髄が起こると、ミエリン塩基性タンパク質やミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質などの分解されたミエリン鞘成分が、ミエリン鞘に対するさらなる免疫活動を促進するための識別因子として使用されます。マクロファージとリンパ球の活動によってサイトカインのさらなる活性化も誘導され、炎症活動を促進するとともに、BBBの完全性に有害な影響を及ぼすマトリックスメタロプロテアーゼなどのタンパク質の継続的な活性化が促進されます。 [60]
最近、BBBの損傷は非増強病変でも起こることがわかった。[61] MSには重要な血管成分がある。[62]
死後BBB研究
死後BBB、特に血管内皮の研究では免疫学的異常が認められる。プラーク周辺領域の微小血管はHLA-DRとVCAM-1を共発現し、他のいくつかの微小血管はHLA-DRとウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体を共発現し、他のいくつかの微小血管はHLA-DRとICAM-1を共発現していた。[63]
生体内BBBB
損傷した白質は「正常に見える白質」（NAWM）として知られ、病変が現れる場所です。[10]これらの病変は、血液脳関門が崩壊する前にNAWMに形成されます。[64]
BBBは求心的に（最も正常）または遠心的に破壊される可能性がある。[65]いくつかの生化学的破壊因子が提案されている。BBBがどのように損傷されるかについてのいくつかの仮説は、NAWM領域の血管とのみ相互作用する可能性のある化合物が血液中に存在することを中心に展開している。インターロイキン15とLPSという2つのサイトカインの透過性がBBBの破壊に関与している可能性がある。[66]破壊は脳内の単球浸潤と炎症の原因である。 [67]単球の移動と脳微小血管内皮へのLFA-1媒介接着は、 Lynキナーゼを介してSDF-1αによって制御される。[68]
鉄ナノ粒子を使用すると、BBBの破壊におけるマクロファージの関与を検出することができる。[69]マトリックスメタロプロテアーゼは特別な役割を果たしている。これらは、特にMMP-9の場合にBBB T細胞の透過性を高め、[60 ]インターフェロンの作用機序に関連していると考えられている。[70]
BBB機能不全がMSの原因なのか結果なのか[71]は議論の余地がある。なぜなら、活性化T細胞は接着タンパク質を発現すると健康なBBBを通過できるからである。 [72]それとは別に、活性化T細胞は接着タンパク質を発現すると健康なBBBを通過できる。[72]（接着分子も炎症に関与している可能性がある[73]）特に、関与する接着タンパク質の1つはALCAM（活性化白血球細胞接着分子、CD166とも呼ばれる）であり、治療標的として研究されている。[74]関与する別のタンパク質はCXCL12であり[75]、これは炎症性要素の脳生検でも発見され、[76]メチルプレドニゾロン療法下でのCXCL13の挙動に関連している可能性がある。[77]再発の分子生化学モデルがいくつか提案されている。[78]
通常、MRIでBBBの破壊を示すためにガドリニウム増強が使用される。[79]異常なタイトジャンクションはSPMSとPPMSの両方に存在し、SPMSでは活動性白質病変と灰白質に現れる。特にPPMSでは非活動性病変に持続する。[80]
このプロセスには尿酸欠乏が関与していると考えられています。生理的濃度（つまり正常濃度）で尿酸を添加すると、過酸化亜硝酸の不活性化によって血液脳関門の破壊を防ぎ、MSの治療効果があります。[ 81 ] MS患者の尿酸値が低いのは、白質病変では組織損傷の結果ではなく、明らかに原因ですが、[82]灰白質病変ではそうではありません。[83]再発時には尿酸値が低くなります。[84]
提案された原因
MS の原因はわかっていません。皮質病変や正常に見える組織など、白質病変とともにいくつかの問題が現れます。これを説明するためにいくつかの理論が提唱されています。
通常のMRIでは正常に見える領域が、磁化移動MTR-MRIなどの特殊なMRIでは異常に見えることがあります。これらは、正常に見える白質（NAWM）と正常に見える灰白質（NAGM）と呼ばれます。正常に見える領域が脳に現れる原因は不明ですが、主に脳室に現れ、病気の経過を予測するものであることは明らかです。[85]
MS病変がNAWM領域内で始まることを考えると、これらの領域は病変を引き起こすのと同じ基礎疾患によって生成されると予想され、したがって最終的なMSの基礎疾患はそれが何であれ、それである。[86]歴史的に、これらの領域がどのように現れるかについてはいくつかの理論が提示されてきた。
自己免疫理論
自己抗原の探索には長い時間がかかりましたが、少なくとも1つの報告があります。それはGDP-L-フコース合成酵素です。[87] [88]
この理論は、一部の患者が食事療法で症状が改善したと報告する理由を部分的に説明することも可能である。
HERV
ヒト内因性レトロウイルス(HERV) は、数年前から MS で報告されています。実際、そのファミリーの 1 つであるヒト内因性レトロウイルス W は、MS 患者の研究中に初めて発見されました。
2019年現在の最近の研究では、HERV-Wウイルスの1つ（pHEV-W）、特にウイルスカプシドのタンパク質の1つが試験管内でミクログリアを活性化することがわかっています。活性化されたミクログリアは脱髄を引き起こします。[89]エプスタイン・バーウイルスとHERVの相互作用がMSミクログリア反応の引き金となる可能性があります。[90]この研究を裏付けるように、ウイルスカプシドに対するモノクローナル抗体（テメリマブ）は第IIb相試験で良好な結果を示しています。[91]
血流に関する理論
- 静脈病変は1世紀以上にわたってMSと関連づけられてきました。病理学者のゲオルク・エドゥアルト・リンドフライシュは1863年に、炎症に関連する病変が静脈の周囲に分布していることに気づきました。[92]トレイシー・パトナム[93]などの他の著者は、静脈閉塞を指摘しました。
- 機械的血流: その後、焦点はより軟らかい血行動態異常に移り、皮質下灰白質[86]および黒質[94]に先行する変化が見られました。しかし、このような「MS の血行動態的原因」の報告は普遍的ではなく、おそらく一般的でもありません。現時点では、証拠は主に逸話的であり、MS 患者の中には血流の問題がない人もいます。MS の他の多くの要因と同様に、血管の問題が悪化要因である可能性があります。実際、血行動態の問題がない患者を実証した研究では、これが MS の唯一の原因ではないことが実際に証明されています。
- 内皮：他の理論では、一次性内皮機能障害の可能性を指摘している。[95] MSの病態における血管異常の重要性は、7テスラMRIによっても独立して確認されている。[96 ]多くの研究でMSにおける血管閉塞の証拠が得られており、MS病変における一次性血管損傷の可能性、または少なくともそれらが時折相関していることを示唆していると報告されている。[97]
- 静脈不全：形態学的に特殊な髄質病変（くさび形）も静脈不全と関連しているといわれている。[98]
- BBB感染：MSと正の相関関係にあるいくつかの感染性因子、特にクラミジア肺炎は、静脈や動脈壁に問題を引き起こす可能性があることも指摘されている[99]
- CCSVI: 「慢性脳脊髄静脈不全症」という用語は、2008年にパオロ・ザンボーニによって造られ、多発性硬化症の患者でこの病気が説明されました。彼は頭蓋内静脈の問題ではなく頭蓋外の閉塞について説明し、これらの閉塞の場所が病気の臨床経過に影響を与えるようだと述べました。[100]ザンボーニによると、CCSVIは健康な個人と多発性硬化症の患者を区別する高い感度と特異性を持っていました。[101]ザンボーニの研究結果は、彼の研究の一部が盲検化されておらず、さらなる研究によって検証する必要があるとして批判されました。[100] [101] 2010年現在、この理論は少なくとも擁護できると考えられています[102][アップデート]
- 2010年には、画像化された静脈奇形の場所と種類と、同じ患者における多発性硬化症の報告された症状との間の相関関係に関するより詳細な証拠が発表されました。[103]
- MS患者の血流に血行動態の問題がドップラー法で発見されており[104] 、最初は経頭蓋カラーコード化デュプレックス超 音波検査（TCCS）が使用され、慢性脳脊髄静脈不全症（CCSVI）と呼ばれる血管疾患との関連が示唆されました。 [105] [106] 2010年には、MSとCCSVIの関係を評価した結果が矛盾していました。[107] [108] [109] [110]しかし、盲検化研究で肯定的な結果が出ていることに注意することが重要です。
- 脳脊髄液の流れ：他の理論では、脳脊髄液の流れ障害の可能性に焦点を当てています。 [111]この理論は、以前の理論と部分的に一致する可能性があります。[112]現在、8人の参加者による小規模な試験が行われています[113]
CSF 構成: Kir4.1 および Anoctamin-2
根本的な原因が何であれ、原因は髄液中の可溶性因子であると考えられており[12]、未知のサイトカインやセラミド、あるいはそれらの組み合わせである可能性もあります。また、B細胞やミクログリアも関与している可能性があります。[114] [115]特に、MS患者のB細胞はオリゴデンドロサイトに対して未知の毒素を分泌することが知られています[116]
MS患者の髄液は培養物中のミエリンにダメージを与える可能性があることが何度も報告されている[117] [118] [119] [120] [121] 。マウス[122] [123]ではセラミドが最近その段階に持ち込まれている。[124]問題が何であれ、それはアストロサイトに関してニューロンのアポトーシスを引き起こす[125]
2012年には、MS患者の一部が血清陽性の抗Kir4.1抗体を持っていることが報告され[126]、これはMS症例の最大47％を占める可能性があり、この研究は少なくとも2つのグループによって再現されました。[127] [128]
2016年には抗アノクタミン-2抗体についても同様の関連性が報告された[129]
MSのこれらのサブセットのいずれかの存在が確認された場合、状況はデビック病とアクアポリン4の場合に起こったことと似たものになります[要出典] 。MSは不均一な状態と見なされるか、これらの症例に対して新しい医学的実体が定義される可能性があります。
主な神経変性理論
一部の著者は、一次神経変性因子を提唱している。おそらくこの理論を支持する最も強力な議論は、NMOとの比較から来ている。自己免疫性脱髄は強いが、軸索は保存されており、一次脱髄の標準モデルは成り立たないことを示している。[130]トランスシナプス変性の理論は、脳脊髄液生化学に基づく他のモデルと互換性がある。[131]
他の研究者は、オリゴデンドロサイトのストレスが主な機能障害であり、それがミクログリア細胞を活性化してNAWM領域を形成すると提案している[132]。また、まだ知られていない内因性のCNSトリガーがミクログリア細胞の活性化とクラスター化を引き起こし、それが軸索損傷またはオリゴデンドロサイトのストレスである可能性を指摘している[133] 。
最後に、他の著者は、脳の外層（軟膜表面）から始まり、脳の内層にまで広がる皮質病変を指摘している[134]
遺伝的原因
もし予想通りMSが異質な疾患であれば、病変の発達過程は独特なものではないだろう。特に、PPMS患者の中には、急速進行性多発性硬化症[47]と呼ばれる特殊な遺伝子変異を持つ者がいることが判明しており、これはここで説明されているものとは異なる挙動を示すだろう。
これは、 NR1H3 遺伝子内の変異、つまりLXRA タンパク質をコードする領域内の p.Arg415Gln の位置におけるアルギニンからグルタミンへの変異が原因です。
バイオマーカー
- メイン:多発性硬化症バイオマーカー
診断、病気の進行、薬物治療への反応（現在または予測）に関するバイオマーカーがいくつか研究されています。そのほとんどはまだ研究中ですが、すでに確立されているものもあります。
- オリゴクローナル バンド: CNS または血液中に存在するタンパク質を示します。 CNS には存在するが血液中には存在しないタンパク質は、MS の診断を示唆します。
- MRZ反応： 1992年に発見された麻疹、風疹、帯状疱疹ウイルスに対する多特異性抗ウイルス免疫反応。[135]いくつかの報告では、MRZRはOCBよりも感度が低い（70％対100％）が、MSに対する特異度は高い（69％対92％）ことが示された。[135]
- 遊離軽鎖（FLC）である。いくつかの研究者は、オリゴクローナルバンドと同等かそれ以上であると報告している。[136]
参照
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外部リンク
- 病変プロジェクトページ 2007-02-27 にWayback Machineでアーカイブ
- 多発性硬化症の MRI と CT [永久リンク切れ ] MedPix 画像データベース