数理生物学と理論生物学

数理生物学と理論生物学、または生物数学は、理論的分析、数学モデル、生物の抽象化を使用して、システムの構造、発達、および動作を支配する原理を調査する生物学の一分野であり、科学理論をテストするための実験の実施を扱う実験生物学とは対照的です。 ^[1]この分野は、数学的側面を強調する場合は数理生物学または生物数学、生物学的側面を強調する場合は理論生物学と呼ばれることがあります。^{[2]理論生物学は生物学の理論的原理の開発に重点を置いているのに対し、数理生物学は生物システムを研究するための数学}的ツールの使用に重点を置いていますが、2つの用語は互換性がある場合もあります。^{[3] [4]}

数理生物学は、応用数学の技術とツールを用いて、生物学的プロセスの数学的表現とモデル化を目指しています。理論的研究と実践的研究の両方に役立ちます。システムを定量的に記述することは、システムの挙動をより適切にシミュレートできることを意味し、したがって、実験者には明らかでない特性を予測することができます。これには、正確な数学モデルが必要です。

生体システムの複雑さのため、理論生物学では数学の複数の分野を採用し^[5]、新しい技術の開発に貢献してきました。

数学は、13 世紀にフィボナッチが有名なフィボナッチ数列を使ってウサギの個体数の増加を説明した頃から生物学に利用されてきました。18 世紀には、ダニエル ベルヌーイが数学を応用して天然痘が人間の個体数に与える影響を説明しました。トーマス マルサスの 1789 年の人口増加に関する論文は、指数関数的増加の概念に基づいていました。ピエール フランソワ ヴェルフルストは1836 年にロジスティック成長モデルを考案しました。^{[引用が必要]}

フリッツ・ミュラーは1879年に、現在ミュラー擬態と呼ばれているものの進化上の利点について説明しました。これは、チャールズ・ダーウィンに影響を与えたマルサスの人口増加の影響に関する議論を除けば、進化生態学において自然選択の影響がいかに強力であるかを示すために数学的議論を初めて使用したものとして注目に値します。マルサスは、成長は指数関数的（彼は「幾何級数的」という言葉を使用しています）である一方、資源（環境の収容力）は算術的にしか増加できないと主張しました。^[6]

「理論生物学」という用語は、1901年にヨハネス・ラインケによって最初にモノグラフのタイトルとして使用され、その後すぐに1920年にヤコブ・フォン・ユクスキュルによって使用されました 。基礎的なテキストの1つは、ダーシー・トンプソンの『成長と形態』（1917年）であると考えられており、^[7]他の初期の先駆者としては、ロナルド・フィッシャー、ハンス・レオ・プルジブラム、ヴィト・ヴォルテラ、ニコラス・ラシェフスキー、コンラッド・ハル・ワディントンなどがいます。^[8]

この分野への関心は 1960 年代以降急速に高まっています。その理由としては次のようなことが挙げられます。

• ゲノミクス革命により、分析ツールを使わずに理解することが難しい、データが豊富な情報セットが急速に増加している^[9]
• 生物学における複雑で非線形なメカニズムを理解するのに役立つカオス理論などの数学的ツールの最近の開発
• 計算能力の向上により、これまで不可能だった計算やシミュレーションが容易になる
• 倫理的配慮、リスク、信頼性の低さ、およびヒトおよび非ヒト動物の研究に伴うその他の複雑さにより、in silico実験への関心が高まっています。

数理生物学と理論生物学におけるいくつかの専門研究領域^{[10] [11] [12] [13 ] [14]}と、さまざまな大学の関連プロジェクトへの外部リンクが、次のサブセクションで簡潔に紹介されています。また、この分野に貢献している数千人の出版著者のリストからの適切な検証参考文献も多数含まれています。含まれる例の多くは、非常に複雑で非線形で超複雑なメカニズムを特徴としており、このような相互作用の結果は、数学的、論理的、物理的/化学的、分子的、計算モデルの組み合わせによってのみ理解できることがますます認識されつつあります。

抽象リレーショナル生物学 (ARB) は、複雑な生物システムの一般的なリレーショナル モデルの研究に関係しており、通常は特定の形態学的または解剖学的構造を抽象化します。ARB の最も単純なモデルには、細胞と生物の組織の抽象的なリレーショナル モデルとして 1957 年から 1958 年にロバート ローゼンによって導入された代謝複製 (M,R) システムがあります。

他のアプローチとしては、マトゥラナとヴァレラが開発したオートポイエーシスの概念、カウフマンの作業制約サイクル、そして最近では制約の閉鎖の概念などがある。^[15]

代数生物学（記号システム生物学とも呼ばれる）は、記号計算の代数的手法を生物学的問題の研究、特にゲノミクス、プロテオミクス、分子構造の分析、遺伝子の研究に適用する。^{[16] [17] [18]}

より複雑な生命プロセスを理解するためのシステム生物学の精緻化は、分子集合論、関係生物学、代数生物学と関連して 1970 年以降に開発されました。

このテーマに関するモノグラフは、1986年までにこの分野で発表された膨大な量の研究を要約しており、^{[19] [20] [21]}次の分野のサブセクションが含まれています：生物学と医学におけるコンピュータモデリング、動脈システムモデル、ニューロンモデル、生化学および振動ネットワーク、量子オートマトン、分子生物学と遺伝学における量子コンピュータ、^[22]ガンモデリング、^[23]ニューラルネット、遺伝子ネットワーク、関係生物学における抽象カテゴリ、^[24]代謝複製システム、カテゴリ理論^[25]生物学と医学への応用、^[26]オートマトン理論、セルオートマトン、^[27]テッセレーションモデル^{[28] [29]}完全な自己複製、生物のカオスシステム、関係生物学と生物理論。^{[16] [30]}

細胞および分子生物学のモデリング

この分野は分子生物学の重要性の高まりにより発展を遂げてきました。^[13]

• 生物組織の力学^{[31] [32]}
• 理論酵素学と酵素反応速度論
• がんのモデリングとシミュレーション^{[33] [34]}
• 相互作用する細胞集団の動きのモデル化^[35]
• 瘢痕組織形成の数学的モデル化^[36]
• 細胞内動態の数理モデル化^{[37] [38]}
• 細胞周期の数学的モデル化^[39]
• アポトーシスの数学的モデリング^[40]

生理学的システムのモデリング

• 動脈疾患のモデル化^[41]
• 心臓のマルチスケールモデリング^[42]
• 筋肉相互作用の電気的特性をバイドメインモデルとモノドメインモデルでモデル化する

計算神経科学（理論神経科学または数理神経科学とも呼ばれる）は、神経系の理論的研究である。^{[43] [44]}

生態学と進化生物学は伝統的に数理生物学の主要分野となってきました。

進化生物学は、広範囲にわたる数学的理論化の対象となっている。遺伝学の複雑さを含むこの分野における伝統的なアプローチは、集団遺伝学である。ほとんどの集団遺伝学者は、突然変異による新しい対立遺伝子の出現、組み換えによる新しい遺伝子型の出現、および少数の遺伝子座における既存の対立遺伝子と遺伝子型の頻度の変化を考慮している。多数の遺伝子座における微小な効果が連鎖平衡または準連鎖平衡の仮定とともに考慮されると、量的遺伝学が導かれる。ロナルド・フィッシャーは、量的遺伝学に関する研究を通じて、分散分析などの統計学に根本的な進歩をもたらした。合体理論の広範な発展につながった集団遺伝学のもう1つの重要な分野は、系統発生学である。系統学は、遺伝的特徴に基づいて系統樹（進化的）な樹形図やネットワークを再構築し、分析する分野である^[45]伝統的な集団遺伝学モデルは、対立遺伝子と遺伝子型を扱い、しばしば確率的である。

多くの集団遺伝学モデルは、集団サイズが一定であると仮定しています。遺伝的変異がない場合が多い、変動する集団サイズは、集団動態の分野で扱われます。この分野の研究は 19 世紀にまで遡り、トーマス・マルサスが後にマルサスの成長モデルとして知られるようになる集団動態の第一原理を定式化した1798 年にまで遡ります。ロトカ・ヴォルテラ捕食者-被食者方程式も有名な例です。集団動態は、数理生物学の別の活発な研究分野である数理疫学、つまり集団に影響を及ぼす感染症の研究と重なっています。感染拡大のさまざまなモデルが提案および分析されており、医療政策の決定に応用できる重要な結果が得られています。

ジョン・メイナード・スミスとジョージ・R・プライスによって最初に開発された進化ゲーム理論では、選択は遺伝的複雑さを伴わずに、遺伝表現型に直接作用します。このアプローチは数学的に洗練され、適応ダイナミクスの分野を生み出しました。

数理生物学の初期段階では、生物物理学における数学の応用として説明される数理生物物理学が主流であり、多くの場合、生物システムとその構成要素または区画の特定の物理的/数学的モデルが含まれます。

以下は数学的な記述とその仮定のリストです。

初期状態と最終状態の間の固定マッピング。初期条件から開始して時間的に前進すると、決定論的プロセスは常に同じ軌道を生成し、状態空間で 2 つの軌道が交差することはありません。

• 差分方程式/マップ - 離散時間、連続状態空間。
• 常微分方程式 – 連続時間、連続状態空間、空間導関数なし。参照: 数値常微分方程式。
• 偏微分方程式 - 連続時間、連続状態空間、空間微分。参照: 数値偏微分方程式。
• 論理決定論的セルオートマトン - 離散時間、離散状態空間。セルオートマトンも参照してください 。

初期状態と最終状態の間のランダムなマッピング。システムの状態は、対応する確率分布を持つランダム変数になります。

• 非マルコフ過程 -一般化マスター方程式 - 過去のイベントの記憶を伴う連続時間、離散状態空間、イベントの待機時間 (または状態間の遷移) が離散的に発生します。
• ジャンプマルコフ過程 -マスター方程式 - 過去のイベントの記憶がない連続時間、離散状態空間、イベント間の待機時間は離散的に発生し、指数分布します。数値シミュレーション方法については、モンテ カルロ法(特に動的モンテ カルロ法とGillespie アルゴリズム)も参照してください 。
• 連続マルコフ過程 -確率微分方程式またはフォッカー・プランク方程式- 連続時間、連続状態空間、イベントはランダムなウィーナー過程 に従って連続的に発生します。

この分野における古典的な研究の一つは、1952 年に王立協会哲学論文集に掲載されたアラン・チューリングの形態形成に関する論文「形態形成の化学的基礎」である。

• 創傷治癒試験における進行波^[46]
• 群がる行動^[47]
• 形態形成の機械化学理論^[48]
• 生物学的パターン形成^[49]
• プロットサンプルを用いた空間分布モデリング^[50]
• チューリングパターン^[51]

生物システムのモデルは方程式のシステムに変換されますが、「モデル」という言葉は、対応する方程式のシステムと同義でよく使用されます。解析的または数値的手段による方程式の解は、生物システムが時間の経過とともに、または平衡時にどのように動作するかを説明します。方程式にはさまざまな種類があり、発生する可能性のある動作の種類は、モデルと使用される方程式の両方に依存します。モデルは、システムについて仮定を立てることがよくあります。方程式は、発生する可能性のあるものの性質について仮定を立てることもあります。

分子集合論（MST）は、分子集合とそれらの化学変換を分子集合間の集合論的マッピングで表した、生体分子反応の広義の化学反応速度論の数学的定式化である。これはアンソニー・バーソロメイによって提唱され、その応用は数理生物学、特に数理医学で発展した。^[52] より一般的な意味では、MSTは分子集合のカテゴリとして定義される分子カテゴリと、それらの化学変換を分子集合の集合論的マッピングとして表す理論である。この理論は、生理学、臨床生化学、医学に関心のある病理学的、生化学的変化の数学的定式化における生物統計学や臨床生化学の問題の定式化にも貢献している。^[52]

生物学的組織に対する理論的アプローチは、生物の各部分間の相互依存性を理解することを目的としており、これらの相互依存性がもたらす循環性を強調しています。理論生物学者は、この考えを形式化するためにいくつかの概念を開発しました。

例えば、抽象関係生物学（ARB）^[53]は、複雑な生物システムの一般的な関係モデルの研究に関係しており、通常は特定の形態学的または解剖学的構造を抽象化します。ARBの最も単純なモデルのいくつかは、細胞と生物の組織の抽象的な関係モデルとして1957年から1958年にロバート・ローゼンによって導入された代謝複製、または（M、R）システムです。^[54]

真核生物の細胞周期は非常に複雑で、その制御不全が癌につながることから、熱心な研究の対象となっている。これは単純な計算を扱っているが有効な結果をもたらすため、数学モデルの良い例である可能性がある。2つの研究グループ^{[55] [56]}は、いくつかの生物をシミュレートする細胞周期のモデルをいくつか作成した。彼らは最近、パラメータの値に応じて特定の真核生物を表すことができる汎用真核生物細胞周期モデルを作成し、個々の細胞周期の特異性は異なるタンパク質濃度と親和性によるものであり、基礎となるメカニズムは保存されていることを実証した（Csikasz-Nagy et al.、2006）。

これらのモデルは、常微分方程式のシステムを使用して、単一の典型的な細胞内のタンパク質の時間的変化 (動的システム) を示します。このタイプのモデルは決定論的プロセスと呼ばれます(一方、細胞集団内のタンパク質濃度の統計的分布を記述するモデルは確率過程と呼ばれます)。

これらの方程式を得るには、一連の反復的な手順を実行する必要があります。まず、いくつかのモデルと観察を組み合わせてコンセンサス図を作成し、適切な速度論的反応の速度論的反応速度論、酵素基質反応のミカエリス・メンテン速度論、超高感度転写因子のゴールドベター・コシュランド速度論などの微分方程式を書くための適切な速度論法則を選択します。その後、方程式のパラメータ（速度定数、酵素効率係数、ミカエリス定数）を観測値と一致するように適合させる必要があります。適合できない場合は速度論方程式を修正し、それが不可能な場合は配線図を変更します。パラメータは、タンパク質の半減期や細胞サイズなど、野生型と変異体の両方の観測値を使用して適合および検証されます。

パラメータを適合させるには、微分方程式を調べる必要があります。これは、シミュレーションまたは分析によって行うことができます。シミュレーションでは、開始ベクトル(変数の値のリスト) が与えられ、各時間枠で方程式を少しずつ解くことでシステムの進行が計算されます。

解析では、方程式の特性を使用して、パラメータと変数の値に応じたシステムの挙動を調べます。微分方程式系はベクトル場として表すことができます。各ベクトルは、軌道 (シミュレーション) がどこにどのくらいの速さで向かっているかを決定する (2 つ以上のタンパク質の濃度の) 変化を表します。ベクトル場には、いくつかの特殊な点があります。シンクと呼ばれる安定点 は、すべての方向に引き寄せます (濃度を特定の値にします)。不安定点 は、ソースまたは鞍点 のいずれかで、反発します (濃度を特定の値から遠ざかるようにします)。リミット サイクル は、複数の軌道が螺旋状に向かう閉じた軌道 です (濃度を振動させます)。

多数の変数とパラメータを処理するより優れた表現は、分岐理論を使用した分岐図です。パラメータ（質量など）の特定の値におけるこれらの特別な定常点の存在は点で表され、パラメータが特定の値を通過すると、分岐と呼ばれる質的な変化が発生し、空間の性質が変わってタンパク質濃度に重大な影響を及ぼします。細胞周期には、安定点を介して質量がサイクリンのレベルを制御するフェーズ（G1とG2に部分的に対応）と、濃度が独立して変化するフェーズ（SフェーズとMフェーズ）がありますが、分岐イベント（細胞周期チェックポイント）でフェーズが変化すると、現在の質量ではベクトル場が大きく異なるため、システムは前のレベルに戻ることができず、質量は分岐イベントを介して元に戻すことができず、チェックポイントは不可逆的になります。特に、S チェックポイントと M チェックポイントは、ホップ分岐と無限周期分岐と呼ばれる特殊な分岐によって制御されます。^[要出典]

• 「生物学者の給与 | Payscale」。Payscale.Com、2021年、「生物学者の給与 | PayScale」。2021年5月3日にアクセス。

理論生物学

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• 数理生物学会
• 生物統計学研究アーカイブコレクション