シロイヌナズナの 代謝ネットワーク 。酵素と代謝産物は赤い点で表され、それらの間の相互作用は線で示されている。大腸菌 代謝ネットワークモデリング（ 代謝ネットワーク再構築 または代謝経路解析 とも呼ばれる）は、特定の生物の分子メカニズムを深く理解することを可能にする。特に、これらのモデルはゲノム と分子生理学 を関連付ける。[ 1 ] 代謝経路（ 解糖系 やクエン酸回路 など）をそれぞれの反応と酵素に分解し、ネットワーク全体の観点から分析する。簡単に言えば、再構築は生物の関連するすべての代謝情報を収集し、それを数学モデルにまとめる。再構築の検証と分析により、成長収量、資源分配、ネットワークの堅牢性、遺伝子の必須性などの代謝の重要な特徴を特定することができる。この知識は、新しいバイオテクノロジー の作成に応用できる。
一般的に、復元作業の手順は以下のとおりです。
再構築案を作成する モデルを改良する モデルを数学的／計算的表現に変換する 実験を通してモデルを評価し、デバッグする 関連する手法であるフラックスバランス解析は、 代謝ネットワークのゲノムスケール再構築において、代謝を数学的にシミュレートすることを目的としている。
代謝再構築は、生物体内の代謝経路のシステム生物学を理解するための、高度に数学的で構造化されたプラットフォームを提供する。 [ 2 ] 代謝ネットワーク を再構築するプロセスは基本的に同じである。とはいえ、真核生物の再構築は、ゲノムのサイズ、知識の網羅性、細胞内区画の多さから、通常より困難である。[ 2 ] 最初のゲノムスケール代謝モデルは、1995年にインフルエンザ菌 用に作成された。[ 3 ] 多細胞生物である C. elegans は1998年に再構築されました。[ 4 ]
再建計画の策定
リソース 再構築手法の開発期間が比較的短いため、これまでほとんどの再構築は手動で行われてきました。しかし現在では、再構築に必要な時間と労力を節約するために、半自動で再構築を構築できるツールが数多く存在します。PathoLogicやERGOといったツールとMetaCycなどの百科事典を組み合わせることで、初期の高速再構築を自動的に作成し、その後PathwayToolsなどのツールを用いて手動で更新することができます。こうした半自動的な手法を用いることで、迅速なドラフトを作成できるだけでなく、新たな実験データが得られた際に必要な微調整も可能になります。代謝再構築の分野が、増え続ける注釈付きゲノムの数に対応していくためには、こうした手法が不可欠です。
データベース 京都遺伝子ゲノム百科事典（KEGG） ：遺伝子、タンパク質、反応、経路に関する情報を含むバイオインフォマティクスデータベース。「KEGG生物」セクションは真核生物 と原核生物 に分かれており、多くの生物の遺伝子情報やDNA 情報を、目的の酵素名を入力することで検索できます。BioCyc、EcoCyc、およびMetaCyc ：BioCycは、3,000の経路/ゲノムデータベース（2013年10月現在）のコレクションであり、各データベースは1つの生物種に特化しています。たとえば、EcoCycは、大腸菌 バイオインフォマティクスデータベースであり、 大腸菌の シグナル伝達経路と制御ネットワークの詳細な記述が含まれています。EcoCycデータベースは、あらゆる再構築のパラダイムおよびモデルとして使用できます。さらに、実験的に定義された代謝経路と酵素の百科事典であるMetaCycには、2,100の代謝経路と11,400の代謝反応が含まれています（2013年10月現在）。ENZYME ：酵素命名データベース（ スイスバイオインフォマティクス研究所 のExPASy プロテオミクスサーバーの一部）。データベースで特定の酵素を検索すると、その酵素が触媒する反応が表示されます。ENZYMEは、KEGG、BRENDA、 PUBMED などの他の遺伝子／酵素／文献データベースに直接リンクしています。BRENDA ：酵素を名前、EC番号、または生物種で検索できる包括的な酵素データベース。BiGG ：生化学的、遺伝学的、ゲノム的に構造化されたゲノム規模の代謝ネットワーク再構築の知識ベース。 [ 15 ] metaTIGER ：分類学的に多様な真核生物の代謝プロファイルと系統ゲノム情報のコレクションであり、生物間の代謝プロファイルを表示および比較するための新しい機能を提供します。
Pathway Tools ：EcoCycなどの経路/ゲノムデータベースの構築を支援するバイオインフォマティクスソフトウェアパッケージ。 [ 16 ] フラックスバランス解析 を使用して、その経路/ゲノムデータベースから定量的代謝モデルを生成できます。Navigatorコンポーネントは、代謝物、経路、完全な代謝ネットワークの視覚化など、広範なクエリおよび視覚化ツールを提供します。ERGO ：Integrated Genomics社が開発したサブスクリプション型サービス。ゲノムデータ、生化学データ、文献、ハイスループット解析など、あらゆるレベルのデータを統合し、代謝経路と非代謝経路を網羅した、ユーザーフレンドリーなネットワークを提供します。KEGGtranslator : [ 17 ] [ 18 ] KEGG ファイル（ KGML 形式のXML ファイル）を視覚化して複数の出力形式に変換できる、使いやすいスタンドアロンアプリケーションです。他の翻訳ツールとは異なり、KEGGtranslatorは多数の出力形式をサポートし、翻訳されたドキュメントの情報（ MIRIAM注釈など）を KGML ドキュメントの範囲を超えて拡張し、パスウェイ内の欠落したコンポーネントを断片的な反応に修正して、それらのシミュレーションを可能にします。KEGGtranslatorはこれらのファイルをSBML 、 BioPAX 、 SIF 、 SBGN 、定性的モデリング拡張機能付きSBML、 [ 19 ] GML 、 GraphML 、 JPG 、 GIF 、 LaTeX などModelSEED ：ゲノムスケール代謝モデルの解析、比較、再構築、キュレーションのためのオンラインリソース。 [ 20 ] MetaMerge ：既存の代謝ネットワーク再構築のペアを半自動的に単一の代謝ネットワークモデルに統合するアルゴリズム。[ 21 ] CoReCo ： [ 22 ] [ 23 ] 反応データベースとしてKEGG を使用して、CoReCoからのEC番号予測とリンクしました。すべての反応の原子マップを使用した自動ギャップフィルにより、シミュレーションの準備ができた機能モデルが生成されます。
PubMed ：これは、米国 国立生物工学情報センター（NCBI） が開発したオンラインライブラリで、膨大な数の医学雑誌が収録されています。ENZYMEが提供するリンクを使用することで、検索対象を生物に絞り込み、その酵素と生物体内での酵素の利用に関する文献を入手できます。
再構築案を作成するための方法論 これは、代謝ネットワーク再構築プロセスの視覚的な表現です。 上記のリソースからデータを収集して再構築を構築します。KEGGやBioCycなどのデータベースツールを併用して、対象生物のすべての代謝遺伝子を見つけることができます。これらの遺伝子は、既に再構築が構築されている近縁生物と比較され、相同遺伝子と反応が見つかります。これらの相同遺伝子と反応は、既知の再構築から引き継がれ、対象生物のドラフト再構築を形成します。ERGO、Pathway Tools、Model SEEDなどのツールは、データをパスウェイにコンパイルして、代謝経路と非代謝経路のネットワークを形成できます。これらのネットワークは、数学的シミュレーションを作成する前に検証および改良されます。[ 2 ]
代謝再構築の予測的側面は、タンパク質のアミノ酸配列を入力として、そのタンパク質が触媒する生化学反応を予測し、予測された一連の反応に基づいて代謝ネットワークの構造を推論する能力に依存します。酵素と代謝物のネットワークは、配列と機能を関連付けるために作成されます。ゲノム中に未解明のタンパク質が見つかった場合、まずそのアミノ酸配列が既知のタンパク質のアミノ酸配列と比較され、相同性が検索されます。相同タンパク質が見つかった場合、それらのタンパク質は共通の祖先を持つと考えられ、その機能は類似していると推論されます。しかし、再構築モデルの品質は、配列から直接表現型を正確に推論する能力に依存するため、タンパク質機能のこの大まかな推定では不十分です。タンパク質機能の配列相同性に基づく割り当てを精緻化するために、多くのアルゴリズムとバイオインフォマティクスリソースが開発されています。
InParanoid ：インパラログ のみを調べることで真核生物のオルソログを識別します。CDD ：タンパク質の機能単位を注釈付けするためのリソース。そのドメインモデル集は、3D構造を利用して、配列／構造／機能の関係性に関する知見を提供する。InterPro ：タンパク質をファミリーに分類し、ドメインや重要な部位を予測することで、タンパク質の機能解析を提供する。STRING ：既知および予測されるタンパク質間相互作用のデータベース。タンパク質が確立されると、KEGG、MetaCyc、NC-IUBMBなどのデータベースから、酵素構造、触媒される反応、基質と生成物、メカニズムなどに関するより詳細な情報を取得できます。正確な代謝再構築には、 BRENDAやMetaCycデータベースなどのデータベースから得られる、酵素触媒反応の可逆性と好ましい生理学的方向に関する追加情報が必要です。[ 24 ]
モデルの改良 微生物の多様性と変動性の高さから、ゲノムの初期代謝再構築は通常、完璧とは程遠い。KEGGやMetaCycなどの代謝経路データベースには、「穴」が存在することが多く、これは基質から生成物への変換（すなわち酵素活性）があるにもかかわらず、その触媒作用を促進する酵素をコードする既知のタンパク質がゲノムに存在しないことを意味する。半自動的に作成された再構築では、一部の経路が誤って予測され、実際には予測された方法では起こらないという問題も発生する可能性がある。[ 24 ] [ 1 ]
酵素の多機能性 や自発的な化学反応によって代謝物が損傷を受ける可能性がある。この代謝物の損傷、およびその修復や予防には 、モデルに組み込む必要のあるエネルギーコストが発生する。機能不明の多くの遺伝子が代謝物の損傷を修復または予防するタンパク質をコードしている可能性が高いが、ほとんどのゲノム規模の代謝再構築には、すべての遺伝子のごく一部しか含まれていない。[ 25 ] [ 26 ]
データベースに存在しない新しい反応はすべて再構築に追加する必要があります。これは、実験フェーズとコーディングフェーズの間を循環する反復プロセスです。対象生物に関する新しい情報が見つかると、モデルは細胞の代謝および表現型出力を予測するように調整されます。代謝の特定の反応の有無は、特定の経路内の他の反応に存在する反応物/生成物の量に影響を与えます。これは、ある反応の生成物が別の反応の反応物になるためです。つまり、ある反応の生成物は、異なる酵素または 触媒 の存在下で他のタンパク質または化合物と結合して新しいタンパク質/化合物を形成できます。[ 1 ]
Franckeら [ 1 ] は plantarum スクシニル-CoA が メチオニン の生合成の一部である反応の反応物の 1 つであることを示しました。しかし、生物の生理学を理解していれば、トリカルボン酸経路が不完全なため、Lactobacillus plantarum は 実際にはスクシニル-CoA を生成せず、その反応部分の正しい反応物はアセチル-CoA であることが明らかになったでしょう。
したがって、初期再構築の体系的な検証により、再構築の最終的な解釈、すなわち生物の分子メカニズムを正確に理解することに悪影響を及ぼす可能性のあるいくつかの矛盾が明らかになります。さらに、シミュレーションの ステップでは、再構築に含まれるすべての反応が適切にバランスされていることも保証されます。要約すると、完全に正確な再構築は、対象となる生物の機能の理解に関するより深い洞察につながります。[ 1 ]
代謝ネットワークは、行が反応の化合物を表し、列が反応自体に対応する化学量論的マトリックスに分解できます。化学量論は、化学反応の 基質 間の定量的関係です。代謝ネットワークが示唆するものを推測するために、最近の研究は、極限経路、基本モード分析[ 27 ] 、フラックスバランス分析 、およびその他の制約ベースのモデリング方法[ 28 ] [ 29 ]などのいくつかのアプローチに焦点を当てています。
基本モード解析 基本モード解析は、極限経路で使用されるアプローチとよく一致します。極限経路と同様に、特定の代謝ネットワークには常に固有の基本モードのセットが存在します。 [ 27 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 33 ] 量論 と熱力学を 考慮に入れます。[ 32 ]
2009年、LarhlimiとBockmayrは、代謝ネットワークの解析のための「最小代謝挙動」と呼ばれる新しいアプローチを発表しました。[ 35 ]
フラックスバランス解析 代謝ネットワークをシミュレートする別の手法として、フラックスバランス解析 があります。この方法は線形計画法 を使用しますが、基本モード解析や極限経路とは異なり、最終的に得られる解は1つだけです。線形計画法は通常、検討している目的関数の最大ポテンシャルを取得するために使用され、したがって、フラックスバランス解析を使用すると、最適化問題に対して1つの解が見つかります。[ 33 ] フラックスは 、特定のネットワークに出入りする代謝物にのみ割り当てられます。ネットワーク内で消費される代謝物には、交換フラックス値は割り当てられません。また、交換フラックスと酵素には、負の値から正の値までの範囲の制約があります（例：-10から10）。
さらに、この手法は、平衡反応のフラックスを提供することで、反応の化学量論が予測と一致しているかどうかを正確に定義できます。また、フラックスバランス解析は、特定の目的関数を達成するために、ネットワーク内で最も効果的かつ効率的な経路を明らかにすることができます。加えて、フラックスバランス解析を用いて遺伝子ノックアウト 研究を実施することも可能です。除去する必要のある遺伝子に対応する酵素には、制約値として0が与えられます。すると、その酵素が触媒する反応は解析から完全に除外されます。
動的シミュレーションとパラメータ推定 このようなネットワークで動的シミュレーションを実行するには、各代謝物の濃度または量の変化率を記述する常微分方程式系を構築する必要があります。そのためには、各反応について、反応物の濃度に基づいて反応速度を決定する速度式、すなわち速度法則が必要です。COPASIやSBMLsimulatorなどの数値積分器を含むソフトウェアパッケージは、初期条件が与えられた場合にシステムの動態 をシミュレートできます。多くの場合、これらの速度法則には不確実な値を持つ速度論的パラメータが含まれます。多くの場合、代謝物濃度の時系列データに基づいてこれらのパラメータ値を推定することが望まれます。システムは、与えられたデータを再現することが求められます。この目的のために、与えられたデータセットとシミュレーションの結果、すなわち微分方程式系の数値的またはごくまれに解析的に得られた解との間の距離が計算されます。そして、この距離を最小にするようにパラメータの値が推定されます。[ 36 ] [ 37 ]
合成アクセシビリティ 合成アクセシビリティは、どの代謝遺伝子ノックアウトが致死的であるかを予測することを目的とした、ネットワークシミュレーションのシンプルなアプローチです。合成アクセシビリティのアプローチでは、代謝ネットワークのトポロジーを使用して、入力（環境から生物が利用できる代謝物）から出力（生物が生存するために必要な代謝物）まで代謝ネットワークグラフをたどるのに必要な最小ステップ数の合計を計算します。遺伝子ノックアウトをシミュレートするには、その遺伝子によって可能になる反応をネットワークから削除し、合成アクセシビリティ指標を再計算します。総ステップ数の増加は致死的であると予測されます。WunderlichとMirnyは、このシンプルでパラメータフリーのアプローチが、大腸菌 とS. cerevisiae のノックアウト致死性、およびさまざまな培地における基本モード解析とフラックスバランス解析を予測できることを示しました。[ 38 ]
再構成の応用 生物の代謝情報に関して、遺伝子、酵素、反応データベースと既発表文献の間には、いくつかの矛盾が存在する。再構築とは、これらの矛盾をすべて考慮に入れ、様々な情報源からのデータを体系的に検証・編集することである。 生物の関連する代謝情報とゲノム情報の組み合わせ。 代謝の比較は、同種の様々な生物間だけでなく、異なる生物間でも行うことができる。 合成致死性の分析[ 39 ] 適応進化の結果を予測する[ 40 ] 高付加価値生産のための代謝工学における利用 再構築とその対応するモデルにより、特定の酵素活性の存在や実験的に検証可能な代謝産物の生成に関する仮説を立てることができ、従来の微生物生化学の主に発見に基づくアプローチを仮説主導型研究で補完することができます。[ 24 ] [ 41 ]やバイオプラスチックとしても知られるポリヒドロキシ酪酸 [ 42 ]
代謝ネットワークの再構築とモデルは、生物や寄生虫が宿主細胞内でどのように機能するかを理解するために用いられます。例えば、寄生虫がマクロファージを 溶解することで免疫系を 弱体化させる場合、代謝再構築／シミュレーションの目的は、マクロファージ内での生物の増殖に不可欠な代謝産物を特定することです。増殖サイクルが阻害されれば、寄生虫は宿主の免疫系から逃れ続けることができなくなります。再構築モデルは、疾患を取り巻く複雑なメカニズムを解明するための第一歩となります。これらのモデルは、細胞が病原性を維持するために必要な最小限の遺伝子を調べることもできます。次のステップは、再構築モデルから得られた予測と仮説を利用して、創薬 や薬物送達 技術などの新しい生物学的機能を発見することです。
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