分岐理論の生物学的応用

分岐理論の生物学的応用は、動的システムとしてモデル化された生物学的ネットワークの挙動を理解するための枠組みを提供します。生物学的システムの文脈では、分岐理論は、入力パラメータの小さな変化がどのようにしてシステムの挙動の分岐または質的変化を引き起こすかを説明します。システム出力を劇的に変化させる能力は、多くの場合、生物の機能に不可欠であり、そのため、細胞周期のスイッチなどの生物学的ネットワークでは分岐が至る所で見られます。

生物学的ネットワークは進化に由来するため、電気ネットワークなどの人間が設計したネットワークに比べて、標準化されたコンポーネントが少なく、潜在的に相互作用が複雑です。細胞レベルでは、ネットワークのコンポーネントには多種多様なタンパク質が含まれますが、その多くは生物間で異なります。ネットワーク相互作用は、1 つ以上のタンパク質が転写、翻訳、転座、リン酸化、またはその他のメカニズムを介して別のタンパク質の機能に影響を与えるときに発生します。これらの相互作用は、何らかの方法でターゲットタンパク質の作用を活性化または阻害します。人間は単純さと秩序を考慮してネットワークを構築しますが、生物学的ネットワークは進化の過程で冗長性と複雑さを獲得します。したがって、生物学的ネットワークの組織に関する知識からその定量的な動作を予測することは不可能です。同様に、動作から特定のネットワーク モチーフの存在を示すことはできますが、動作だけでその組織を説明することは不可能です。

しかし、ネットワーク相互作用に関する知識と、タンパク質とタンパク質相互作用の一連のパラメータ（通常は経験的研究を通じて得られる）があれば、ネットワークのモデルを動的システムとして構築することが可能であることが多い。一般に、n個のタンパク質の場合、動的システムは次の形式をとる^[1]。ここで、xは通常、タンパク質濃度である。

${\displaystyle {\dot {x}}_{1}={\frac {dx_{1}}{dt}}=f_{1}(x_{1},\ldots ,x_{n})}$

${\displaystyle \vdots}$

${\displaystyle {\dot {x}}_{i}={\frac {dx_{i}}{dt}}=f_{i}(x_{1},\ldots ,x_{n})}$

${\displaystyle \vdots}$

${\displaystyle {\dot {x}}_{n}={\frac {dx_{n}}{dt}}=f_{n}(x_{1},\ldots ,x_{n})}$

これらのシステムは解くのが非常に難しい場合が多いため、ネットワークを線形動的システムとしてモデル化する方が簡単です。線形システムにはx間の積が含まれず、常に解くことができます。すべての i に対して次の形式になります。

${\displaystyle f_{i}=a_{i1}x_{1}+a_{i2}x_{2}+\cdots +a_{in}x_{n}\,}$

残念ながら、生物学的システムは非線形であることが多いため、非線形モデルが必要になります。

生物学的ネットワークは潜在的に非常に複雑で多様ですが、すべての一次ネットワークの動作は、双曲型またはミカエリス・メンテン型、超高感度型、双安定型、および双安定不可逆型（高出力状態から復帰するために負の入力、したがって生物学的に不可能な入力が必要となる双安定性）の 4 つの入出力モチーフのいずれかに一般化されます。生物学的コンテキストにおけるそれぞれの例は、それぞれのページで確認できます。

超高感度、双安定、および不可逆双安定ネットワークはすべて、特定のパラメータ値付近でネットワーク動作の質的な変化を示します。これが分岐点です。

非線形動的システムは、ある量x (例: タンパク質濃度) の変化がそれ自体にのみ依存する 1 次元の例のシステムで最も簡単に理解できます。

${\displaystyle {\dot {x}}={\frac {dx}{dt}}=f(x)\,}$

多くの関数では困難または不可能な場合がある解析的にシステムを解く代わりに、幾何学的なアプローチを取り、位相図を描くのが最も迅速かつ有益な場合が多いです。位相図は、平衡解または固定点と実数直線上の ベクトル場を示す微分方程式の挙動の定性的なスケッチです。

分岐は、システムの制御パラメータが変化すると、安定性や固定点の存在が変化することを表します。動的システムの分岐の非常に簡単な説明として、垂直の梁の上にバランスをとった物体を考えてみましょう。物体の質量は制御パラメータrと考えることができ、梁の垂直軸からのたわみは動的変数xです。rが増加しても、x は比較的安定したままです。しかし、質量が特定のポイント（分岐点）に達すると、梁はセットアップの小さな欠陥に応じた方向に突然座屈します。これは、ピッチフォーク分岐の例です。制御パラメータの変化は、最終的にシステムの質的な動作を変えました。

より厳密な例として、図 2 に示す次の式で記述される動的システムを考えてみましょう。

${\displaystyle {\dot {x}}=-x^{2}+r}$

ここで、r は再び制御パラメータです (図 2 では ε と表示)。システムの固定点は、位相図の曲線が x 軸と交差する場所によって表されます。特定の固定点の安定性は、x 軸上の流れの方向によって決定できます。たとえば、図 2 では、緑の点は不安定 (発散流) で、赤の点は安定 (収束流) です。最初、rが 0 より大きい場合、システムには 1 つの安定した固定点と 1 つの不安定な固定点があります。r が減少するにつれて、固定点は一緒に移動し、 r = 0で一時的に半安定固定点に衝突し、 r < 0になると存在しなくなります。

この場合、制御パラメータrが0のときにシステムの挙動が大きく変化するため、0は分岐点となります。rが変化したときの図2の固定点の位置をトレースすると、図3に示す分岐図を生成できます。

動的システムでは他の種類の分岐も重要ですが、サドルノード分岐は生物学で最も重要になる傾向があります。実際の生物学的システムは、小さな確率的変動の影響を受け、動的方程式に誤差項を導入します。これにより、通常はより複雑な分岐が別のサドルノードと固定点に単純化されます。生物学で発生する可能性のある「不完全な」分岐の 2 つの例を以下で説明します。誤差がある場合、サドルノード自体は、質的な動作に変化がなく、単にxr平面で変換されることに注意してください。これは、以下に示すのと同じ分析を使用して証明できます。

一般的な単純な分岐は、次のように表される 超臨界分岐である。

${\displaystyle {dx \over dt}=rx-x^{2}}$ そして、図 4 の分岐図 (黒い曲線) です。位相図は図 5 に示されています。rが変化するにつれて位相図の x 切片を追跡すると、原点で交差する 2 つの固定点の軌跡があります。これが分岐点です (直感的には、位相図の x 切片の数が変わるとき)。左の固定点は常に不安定で、右の固定点は安定しています。

ここで、誤差項h（0 < h << 1）の追加について考えます。つまり、

${\displaystyle {dx \over dt}=rx-x^{2}-h}$

誤差項は、hが正の場合、すべての位相ポートレートを垂直に、つまり下方向に平行移動します。図 6 の左半分 ( x < 0)では、黒、赤、緑の固定点は、それぞれ半安定、不安定、安定です。これは、右半分 ( x > 0) のマゼンタ、黒、青の点に反映されています。したがって、これらの各半分は、サドル ノード分岐のように動作します。言い換えると、不完全なトランスクリティカル分岐は、図 4 の赤い曲線で明らかなように、臨界点に近い場合、2 つのサドル ノード分岐で近似できます。

位相図で流れを観察するだけでなく、線形安定性解析を使用してさまざまな固定点の安定性を示すこともできます。まず、分岐方程式を 0 に設定して、位相図の固定点を見つけます。

${\displaystyle {\begin{aligned}{dx \over dt}=f(x)&=rx-(x)^{2}-h\\0&=rx^{*}-(x^{*})^{2}-h\end{aligned}}}$

二次方程式の公式を使って固定点x*を見つけます。

${\displaystyle {\begin{aligned}x^{*}&={-r\pm {\sqrt {r^{2}-4(-1)h}} \over 2(-1)}\\&={r\pm {\sqrt {r^{2}+4h}} \over 2}\\&\approx {r\pm {\sqrt {r^{2}}} \over 2}\end{aligned}}}$

ここで最後のステップでは、4 h << r ²という近似が使用されており、これは図6の薄い青と緑の曲線のように、分岐点をはるかに超えた固定点を調べるのに合理的である。さらに単純化すると、

${\displaystyle {\begin{aligned}x^{*}&\approx {r\pm r \over 2}\\&={\begin{cases}0,&{\text{fixed point closer to origin}}\\r,&{\text{fixed point further from origin}}\end{cases}}\end{aligned}}}$

次に、固定点で位相ポートレート曲線が増加しているのか減少しているのかを判断します。これは、分岐方程式の 1 次導関数に x * を代入することで評価できます。

${\displaystyle {\begin{aligned}f'(x)&=r-2x\\f'(0)&=r={\begin{cases}>0,&{\text{if }}r>0\rightarrow {\text{unstable (magenta)}}\\<0,&{\text{if }}r<0\rightarrow {\text{stable (green)}}\end{cases}}\\f'(r)&=-r={\begin{cases}<0,&{\text{if }}r>0\rightarrow {\text{stable (blue)}}\\>0,&{\text{if }}r<0\rightarrow {\text{unstable (red)}}\end{cases}}\end{aligned}}}$

r が正と負の両方になる可能性があるという事実により、結果は複雑になりますが、各固定点の安定性に関する結論は前と同じです。これは驚くことではありません。1 次導関数には、相図フロー解析と同じ情報が含まれているからです。上記のソリューションの色は、図 6 の矢印に対応しています。

先ほどの座屈梁の例は、ピッチフォーク分岐（おそらく「三分岐」と呼ぶ方が適切でしょう）の例です。「理想的な」ピッチフォークは、図7の左側に示されており、次のように表されます。

${\displaystyle {dx \over dt}=rx-x^{3}}$

r = 0は分岐が発生する場所で、図 8 の原点の黒い点で表されます。rが0 を超えて増加すると、黒い点は 3 つの軌道に分かれます。右に移動する青い安定した固定点、左に移動する赤い安定した点、および原点に留まる 3 番目の不安定点です。青と赤は図 7 (左) の実線で、黒い不安定な軌道は正の x 軸に沿った点線部分です。

前回と同様に、誤差項hを考えます。ここで0 < h << 1、つまり

${\displaystyle {dx \over dt}=rx-x^{3}+h}$

ここでも、位相図は、図 9 に示すように、ごくわずかに上方に移動します。r の変化に応じて位相図の x 切片を追跡すると、図 7 (右) の定性的な結果を再現する固定点が得られます。具体的には、図 9 の青い固定点は、図 7 (右) の上部の軌道に対応します。緑の固定点は点線の軌道、赤の固定点は一番下の軌道です。したがって、不完全なケース ( h ≠ 0) では、ピッチフォーク分岐は、サドルノード分岐と結合した単一の安定した固定点に簡略化されます。

ここで線形安定性解析も実行できますが、2次方程式の代わりに3次方程式の一般化解を使用します。プロセスは同じです。1) 微分方程式をゼロに設定し、固定点x*の解析形式を見つけます。2) 各x* を1次導関数に代入します。3) が正か負かに基づいて安定性を評価します。 ${\displaystyle f'(x)={d \over dx}{dx \over dt}}$${\displaystyle f'(x^{*})}$

システム内の複合サドルノード分岐は多重安定性を生み出す可能性がある。双安定性（多重安定性の特殊なケース）は多くの生物系において重要な特性であり、多くの場合、正のフィードバック相互作用と超高感度要素が混在するネットワークアーキテクチャの結果である。双安定システムはヒステリシスであり、つまりシステムの状態は入力の履歴に依存し、これは細胞プロセスのスイッチのような制御に非常に重要となり得る。^[2]たとえば、これは細胞が特定の経路にコミットするかどうかを決定する状況で重要である。非ヒステリシス応答は、活性化閾値に近いランダムな熱変動の影響を受けるとシステムのオン/オフを急速に切り替える可能性があり、これはリソース効率が悪い可能性がある。

ダイナミクスに分岐を持つネットワークは、細胞周期における多くの重要な遷移を制御します。G1 /S、G2/M、中期-後期遷移はすべて、細胞周期における生化学的スイッチとして機能します。たとえば、アフリカツメガエルの卵抽出物は、サイクリン依存性キナーゼであるCdc2のリン酸化の正のフィードバックによって、不可逆的に有糸分裂を開始および終了させます。^[3]

個体群生態学では、食物網相互作用ネットワークのダイナミクスはホップ分岐を示すことがあります。たとえば、一次生産者、鉱物資源、草食動物からなる水生システムでは、研究者は、個体群の平衡、循環、絶滅のパターンがホップ分岐を伴う単純な非線形モデルで定性的に記述できることを発見しました。^[4]

出芽酵母（S. cerevisiae）におけるガラクトースの利用は、ガラクトース濃度の変化に応じてGALプロモーターによって誘導されるGFP発現を通じて測定可能である。このシステムは誘導状態と非誘導状態の間で双安定なスイッチングを示す。^[5]

同様に、GFP発現lacプロモーターによって測定されたチオメチルガラクトシド（ラクトース類似体）濃度の関数としてのE. coliにおけるラクトース利用は、双安定性とヒステリシスを示す（図10、それぞれ左と右）。 ^[6]

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