合体理論は、 集団 からサンプリングされた対立遺伝子が 共通 の祖先 からどのように生じたかを説明するモデル です。最も単純なケースでは、合体理論は 組換え、自然選択 、遺伝子流動 、集団構造 がないことを前提としており、各変異が世代から世代へと等しく受け継がれる可能性があることを意味します。このモデルは時間を遡り、合体イベントにおけるランダムなプロセスに従って対立遺伝子を単一の祖先コピーに融合させます。このモデルでは、連続する合体イベント間の期待時間は、時間を遡るにつれてほぼ指数関数的 に増加します（大きな分散 があります）。このモデルの分散は、対立遺伝子が世代から世代へとランダムに受け継がれることと、これらの対立遺伝子に突然変異 がランダムに発生することの両方から生じます。
合体理論の数学理論は、古典的な集団遺伝学の 理論とモデルの自然な拡張として、1980年代初頭にいくつかのグループによって独立して開発されました。しかし、その功績は主にジョン・キングマン によるものと言える。
このモデルを用いることで、多くの理論的な系図を作成し、観測データとこれらのシミュレーション結果を比較することで、集団の人口動態史に関する仮説を検証することができる。合体理論は、移住、集団規模、組換えといった集団遺伝学的パラメータに関する推論を行うために利用できる。
理論
合体までの時間 集団内の2つの半数 体個体から採取した単一の遺伝子座を考えてみましょう。このサンプルの祖先を遡って、これら2つの系統が最近共通祖先 （MRCA）で合流する 時点までたどります。合流理論は、この期間の期待値とその分散を推定することを目的としています。
直前の世代で2 つの系統 が合体する確率は、それらが親のDNA 配列を共有する確率です。各遺伝子座のコピーが 2 N e 個ある一定の有効集団サイズ を持つ集団では、前の世代に2 N e 個の ランダム交配モデルでは、2 つの対立 遺伝子が 同じ親のコピーから発生する確率は1/(2 N e ) であり、それに対応して、それらが合体しない 確率は1 − 1/(2 N e
連続する各世代において、合体確率は幾何分布に従う 。 つまり、t − 1 世代前の非 合体確率に、対象となる世代での合体確率を掛け合わせた値となる。
P c （ t ） = （ 1 − 1 2 N e ） t − 1 （ 1 2 N e ） 。 {\displaystyle P_{c}(t)=\left(1-{\frac {1}{2N_{e}}}\right)^{t-1}\left({\frac {1}{2N_{e}}}\right).} N e の値が十分に大きい場合、この分布は連続的に定義された指数分布 によってよく近似される。
P c （ t ） = 1 2 N e e − t − 1 2 N e 。 {\displaystyle P_{c}(t)={\frac {1}{2N_{e}}}e^{-{\frac {t-1}{2N_{e}}}}。 これは数学的に都合が良い。なぜなら、標準指数分布では期待値 と標準偏差の 両方が2 N e に等しいからである。したがって、合体までの期待時間は 2 N e であるが、実際の合体時間は広範囲にばらつきがある。合体時間は、合体が起こった前の世代数であり、暦時間ではないことに注意されたい。ただし、後者の推定値は、2 N e に世代間の平均時間を掛けることで行うことができる。上記の計算は、有効サイズN e の二倍 体集団にも同様に適用できる（言い換えれば、非組換えDNAセグメントの場合、各染色体は独立した一 倍 体個体と同等とみなすことができる。近親交配がない場合、単一個体内の姉妹染色体は、集団からランダムにサンプリングされた2つの染色体よりも近縁ではない）。しかし、ミトコンドリアDNA などの一部の有効一倍体DNA要素は、一方の性別のみによって受け継がれるため、同等の二倍体集団の有効サイズは4分の1（N e
N e を 無限大にすることで形式的に得られる数学的対象は、キングマン合体 として知られている。[ 1 ]
中立的なバリエーション 合体理論は、遺伝的浮動と突然変異によって予想されるDNA 配列の変異量をモデル化するためにも使用できます。この値は平均ヘテロ接合度 と呼ばれ、次のように表されます。H ¯ {\displaystyle {\bar {H}}} 2 μ {\displaystyle 2\mu }
H ¯ = 2 μ 2 μ + 1 2 N e = 4 N e μ 1 + 4 N e μ = θ 1 + θ {\displaystyle {\begin{aligned}{\bar {H}}&={\frac {2\mu }{2\mu +{\frac {1}{2N_{e}}}}\\[6pt]&={\frac {4N_{e}\mu }{1+4N_{e}\mu }}\\[6pt]&={\frac {\theta }{1+\theta }}\end{整列}}} のために4 N e μ ≫ 1 {\displaystyle 4N_{e}\mu \gg 1} 対立遺伝子ペアの大部分は、ヌクレオチド 配列に少なくとも1つの違いがある。
拡張機能 合体モデルには、多重分岐の可能性を考慮できるΛ合体モデルなど、数多くの拡張が存在する。
グラフィック表示 合体現象は、集団の枝同士の関係を示すデンドログラム を用いて視覚化することができる。2つの枝が交わる点は、合体事象を示している。
アプリケーション
疾患遺伝子マッピング 疾患のマッピングにおける合体理論の有用性は徐々に認識されつつあり、その応用はまだ初期段階にあるものの、合体理論を利用したヒト遺伝子データの解析アルゴリズムを積極的に開発している研究者が数多く存在する。
鎌状赤血球貧血 や嚢胞性線維症のような単純な メンデル 遺伝病から、癌や精神疾患のようなより複雑な疾患まで、かなりの数のヒト疾患は遺伝に起因する。後者は多遺伝子疾患であり、異なる染色体上に存在する可能性のある複数の遺伝子によって制御されているが、単一の異常によって引き起こされる疾患は、特定して追跡することが比較的容易である。ただし、すべての疾患についてこれが達成されているほど容易ではない。これらの疾患とそのプロセスを理解する上で、それらが染色体 のどこに位置しているか、そしてどのように家族の世代を通じて遺伝してきたかを知ることは非常に有用であり、これは合体解析によって達成できる。[ 2 ]
遺伝性疾患は、他の遺伝子と同様に、世代から世代へと受け継がれます。相同組換えの 過程で、どの遺伝子も染色体間で入れ替わる可能性がありますが、1つの遺伝子だけが移動することはまずありません。そのため、疾患遺伝子に十分近い位置にある他の遺伝子を手がかりに、疾患遺伝子の追跡 を行うことができます。[ 2 ]
多遺伝子疾患はメンデル遺伝モデルに従わないものの遺伝的基盤を持ち、集団内で比較的高い頻度で発生し、深刻な健康被害をもたらす可能性がある。このような疾患は浸透率が不完全で、 多遺伝子性 である傾向があり、 研究を複雑にする。これらの形質は多くの小さな突然変異によって生じ、それらが合わさって個人の健康に深刻かつ有害な影響を及ぼす可能性がある。[ 3 ]
連鎖マッピング法、特に合体理論は、家系図を用いて疾患に伴うマーカーと遺伝様式を解明するため、これらの疾患に適用できる。少なくとも、この方法は、有害な突然変異が発生する可能性のあるゲノムの領域を絞り込むのに役立つ。これらのアプローチの複雑さには、エピスタシス 効果、突然変異の多遺伝子性、および環境要因が含まれる。とはいえ、効果が加算的な遺伝子は、疾患を発症する一定のリスクを伴い、疾患遺伝子型に存在する場合、リスクを予測し、遺伝子をマッピングするために使用できる。[ 3 ] [ 2 ]
一卵性双生児と二卵性双生児における疾患発生の相関関係に関する研究が行われており、これらの研究結果は合体モデルの構築に役立てることができる。一卵性双生児はゲノム全体を共有するが、二卵性双生児はゲノムの半分しか共有しないため、一卵性双生児と二卵性双生児の相関関係の違いを利用して、疾患が遺伝性であるかどうか、また遺伝性である場合はその強さを判断することができる。[ 3 ]
ソフトウェア 合体過程におけるデータセットのシミュレーションと、遺伝子データから個体群サイズや移住率などのパラメータを推定するためのソフトウェアが数多く存在する。
BEASTおよびBEAST 2 – MCMCによる ベイズ 推論パッケージ。時間的にサンプリングされたシーケンスの使用を含む、幅広い合体モデルに対応しています。 BPP – 多種合体過程における集団間の系統発生と分岐時間を推定するためのソフトウェアパッケージ。 CoaSim – 合体モデルに基づいて遺伝子データをシミュレーションするためのソフトウェア。 DIYABC –分子マーカーを用いた集団史の推論のための、ユーザーフレンドリーなABC手法。 DendroPyは、系統発生計算のためのPythonライブラリであり、純粋な（制約のない）合体樹だけでなく、多種合体モデル（つまり、「種樹の中の遺伝子樹」）に基づく制約付き合体樹をシミュレートするためのクラスとメソッドを備えています。 GeneRecon –ベイズ MCMC フレームワークに基づく合体理論を用いて、疾患遺伝子の連鎖不平衡 マッピングを高精度でマッピングするためのソフトウェア。 genetree は 、合体理論とシミュレーションを用いた集団遺伝学 パラメータ推定のためのソフトウェア（ Rパッケージ「popgen」）であり、2012年2月5日に Wayback Machine に アーカイブされました。オックスフォード数学遺伝学・バイオインフォマティクスグループも参照してください。 ゲノム– 合体理論に基づく高速全ゲノムシミュレーション IBDSimは、一般的な距離による隔離モデルの下での遺伝子型データのシミュレーションを行うためのコンピュータパッケージです。 IMa – IMaは、同じIsolation with Migrationモデルを実装していますが、モデルパラメータの同時事後確率密度の推定値を提供する新しい方法を使用しています。IMaは、ネストされた人口統計モデルの対数尤度比検定も可能にします。IMaは、HeyとNielsen（2007 PNAS 104:2785–2790）で説明されている方法に基づいています。IMaは、同時事後密度関数へのアクセスを提供することにより、IMよりも高速かつ優れており、IMが使用できるほとんどの状況とオプションで使用できます（ただし、すべてではありません）。 Lamarc – 人口増加率、移住率、および遺伝子組み換え率を推定するためのソフトウェア。 Migraineは、空間的に構造化された集団に焦点を当て、遺伝子データの最尤分析（重要度サンプリング アルゴリズムを使用）のために合体アルゴリズムを実装したプログラムです。 Migrate – n- 合体モデルにおける移動率の最尤推定 とベイズ推論 。推論はMCMCを用いて実装される。 MaCS（マルコフ型合体シミュレータ）は、染色体全体にわたる系図をマルコフ過程として空間的にシミュレートします。McVeanとCardinのSMCアルゴリズムに類似しており、Hudsonの論文に記載されているすべての人口動態シナリオをサポートします。 ms & msHOT – 中立モデルの下でサンプルを生成するためのリチャード・ハドソンのオリジナルプログラムそして、組換えホットスポット を可能にする拡張機能。 msms – 選択的スイープ機能を含むmsの拡張版。 msprimeは、高速かつスケーラブルなms互換シミュレーターであり、人口動態シミュレーションを可能にし、数千または数百万のゲノムに対してコンパクトな出力ファイルを生成します。 PhyloCoalSimulationsは、系統発生ネットワーク／混合グラフに沿って合体過程における遺伝子系統樹をシミュレートするJuliaパッケージです。このモデルでは、遺伝子浸透、遺伝子流動、または交雑事象を表す網状構造における相関遺伝の可能性を考慮できます。 RecodonおよびNetRecodonは、コドン間/コドン内組換え、移動、成長速度、および縦断的サンプリングを考慮してコーディング配列をシミュレートするソフトウェアです。 CoalEvolとSGWEは、集団動態、組換え、移住を伴う集団構造、および縦断的サンプリングを考慮した合体理論に基づいて、ヌクレオチド、コード、およびアミノ酸配列をシミュレートするソフトウェアです。 SARG – 構造祖先組換えグラフ（マグナス・ノルドボルグ著） simcoal2 – 複雑な人口動態と組換えを考慮した合体モデルに基づいて遺伝子データをシミュレーションするソフトウェア TreesimJは、多様な選択モデルや人口統計モデルの下で系図やデータセットのサンプリングを可能にする順方向シミュレーションソフトウェアです。
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情報源
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外部リンク EvoMath 3：遺伝的浮動と合体、概要— 遺伝的浮動の確率方程式とシミュレーショングラフを含む概要
![{\displaystyle {\begin{aligned}{\bar {H}}&={\frac {2\mu }{2\mu +{\frac {1}{2N_{e}}}}\\[6pt]&={\frac {4N_{e}\mu }{1+4N_{e}\mu }}\\[6pt]&={\frac {\theta }{1+\theta }}\end{整列}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/003e6cf1a2c17f12e33d89ad93d8c1672ad6534b)
