遺伝子制御ネットワーク

遺伝子（または遺伝的）調節ネットワーク（GRN）は、互いに、また細胞内の他の物質と相互作用して、mRNA およびタンパク質の遺伝子発現レベルを制御し、その結果として細胞の機能を決定する分子調節因子の集合です。GRNは形態形成、つまり体の構造を作る際にも中心的な役割を果たしており、これは進化発生生物学（evo-devo）の中心となっています。

調節因子は、DNA、RNA、タンパク質、またはこれら3つのうち2つ以上の任意の組み合わせで複合体を形成するもの（特定のDNA配列とその配列を活性化する転写因子など）である。相互作用は直接的または間接的（転写されたRNAまたは翻訳されたタンパク質を介して）である。一般に、各mRNA分子は特定のタンパク質（またはタンパク質セット）を生成する。場合によっては、このタンパク質は構造タンパク質であり、細胞膜または細胞内に蓄積して特定の構造特性を与える。他の場合には、タンパク質は酵素、つまり食物源または毒素の分解などの特定の反応を触媒するマイクロマシンである。ただし、一部のタンパク質は他の遺伝子を活性化するためだけに機能し、これらは制御ネットワークまたはカスケードの主なプレーヤーである転写因子である。他の遺伝子の開始部分のプロモーター領域に結合することで、遺伝子をオンにし、別のタンパク質の生成を開始するなど。一部の転写因子は阻害性である。^[1]

単細胞生物では、制御ネットワークが外部環境に反応し、特定の時点でその環境で生存できるように細胞を最適化します。したがって、酵母細胞は、糖溶液の中にいると、糖をアルコールに加工する酵素を作る遺伝子をオンにします。^[2]ワイン造りに関連付けるこのプロセスは、酵母細胞が増殖するためのエネルギーを得て生きていく方法であり、通常の状況では生存の可能性を高めます。

多細胞動物では、同じ原理が体型を制御する遺伝子カスケードに利用されている。^[3]細胞が分裂するたびに、完全に同じゲノムを持っているにもかかわらず、どの遺伝子がオンになってタンパク質を作るかが異なる 2 つの細胞が生まれる。時には、「自己持続型フィードバック ループ」によって、細胞がそのアイデンティティを維持し、それを次の細胞に引き継ぐことが保証される。クロマチン修飾が転写をブロックまたは許可することで細胞記憶を提供するエピジェネティクスのメカニズムは、あまり理解されていない。多細胞動物の主な特徴は、モルフォゲン勾配の使用であり、これは事実上、細胞に体内のどこにいるか、したがってどのような細胞になるかを伝える位置決めシステムを提供する。1 つの細胞でオンになった遺伝子は、細胞から出て隣接する細胞に拡散し、それらの細胞に入り、特定の閾値レベルを超えた場合にのみ遺伝子をオンにする産物を作ることができる。これらの細胞は、このようにして新しい運命に誘導され、元の細胞に信号を返す他のモルフォゲンを生成することさえある。より長い距離では、モルフォゲンはシグナル伝達の能動的なプロセスを使用する可能性があります。このようなシグナル伝達は、一連の連続したステップを通じてゼロからボディプランを構築する胚発生を制御します。また、フィードバックプロセスを通じて成人の体を制御および維持し、突然変異によるこのようなフィードバックの喪失は、がんに見られる細胞増殖の原因となる可能性があります。この構造構築プロセスと並行して、遺伝子カスケードが、各細胞に必要な物理的特性を与える構造タンパク質を作成する遺伝子をオンにします。

あるレベルでは、生物細胞は生物学的化学物質の「部分的に混合されたバッグ」と考えることができます。遺伝子制御ネットワークの議論では、これらの化学物質は主に、遺伝子発現から生じるメッセンジャー RNA (mRNA) とタンパク質です。これらの mRNA とタンパク質は、さまざまな程度の特異性で相互に作用します。一部は細胞の周囲に拡散します。その他は細胞膜に結合し、環境内の分子と相互作用します。さらに他のものは細胞膜を通過し、多細胞生物の他の細胞に長距離信号を媒介します。これらの分子とそれらの相互作用が遺伝子制御ネットワークを構成します。一般的な遺伝子制御ネットワークは次のようになります。

このネットワークのノードは、遺伝子、タンパク質、mRNA、タンパク質/タンパク質複合体、または細胞プロセスを表すことができます。垂直線に沿って配置されているように描かれているノードは、細胞/環境インターフェイスに関連付けられていますが、他のノードは自由に浮遊しており、拡散することができます。ノード間のエッジは、ノード間の相互作用を表します。これは、DNA、mRNA、miRNA、タンパク質、または1つの遺伝子の産物が別の遺伝子の産物に影響を及ぼす分子プロセス間の個々の分子反応に対応できますが、実験的に得られた情報が不足しているため、一部の反応はそれほど詳細なレベルでモデル化されていないことがよくあります。これらの相互作用は、誘導性（通常は矢印または + 記号で表される）（一方の濃度が増加するともう一方の濃度も増加する）、抑制性（塗りつぶされた円、鈍い矢印、またはマイナス記号で表される）（一方が増加するともう一方の濃度が減少する）、または二重の相互作用（状況に応じてレギュレーターがターゲットノードをアクティブ化または抑制できる）になります。ノードは直接的または間接的に自己制御し、フィードバック ループを作成します。フィードバック ループは、トポロジカル ネットワーク内で依存関係の循環的なチェーンを形成します。ネットワーク構造は、システムの分子または化学ダイナミクスを抽象化したものなので、1 つの物質が接続されている他のすべての物質にさまざまな方法で影響を与えることを記述します。実際には、このような GRN は特定のシステムに関する生物学文献から推論され、関連する生化学反応のセットに関する集合的な知識の凝縮を表します。GRN の手動キュレーションを高速化するために、最近のいくつかの取り組みでは、テキスト マイニング、キュレーションされたデータベース、大量データからのネットワーク推論、モデル チェック、およびその他の情報抽出テクノロジーをこの目的に使用しようとしています。^[4]

遺伝子はネットワークのノードとみなすことができ、入力は転写因子などのタンパク質、出力は遺伝子発現のレベルです。ノードの値は、前の時間ステップでのその調節因子の値に依存する関数に依存します（以下で説明するブールネットワークでは、これらはブール関数であり、通常はAND、OR、NOTです）。これらの関数は、細胞内で一種の情報処理を実行し、細胞の行動を決定すると解釈されています。細胞内の基本的な駆動力は、ある種の「細胞メモリ」として、細胞の空間的（細胞または組織内の位置）および時間的（細胞周期または発達段階）座標の両方を決定するいくつかのタンパク質の濃度です。遺伝子ネットワークは理解され始めたばかりであり、遺伝子からシグナル伝達経路、細胞または組織レベルまで、複雑さのレベルが増すにつれてシステムの行動を理解するのに役立つように、各遺伝子「ノード」の機能を推測しようとすることが生物学の次のステップです。^[5]

GRN の数学的モデルは、モデル化されるシステムの挙動を捉えるために開発されており、場合によっては実験観察に対応する予測を生成します。他のいくつかのケースでは、モデルが正確で新しい予測を行うことが証明されており、実験的にテストできるため、実験室のプロトコルの設計では考慮されないこともある実験で探索する新しいアプローチが示唆されます。モデリング手法には、微分方程式(ODE)、ブールネットワーク、ペトリネット、ベイジアンネットワーク、グラフィカルガウスネットワークモデル、確率論、プロセス計算などがあります。^{[6]逆に、一連の}時系列観察を最もよく説明する GRN モデルを生成する手法も提案されています。最近、ヒストン修飾のChIP-seqシグナルは、RNA レベルと比較して、プロモーターにおける転写因子モチーフとより相関していることが示されました。 ^[7]したがって、時系列ヒストン修飾ChIP-seqは、発現レベルに基づく方法と比較して、遺伝子制御ネットワークのより信頼性の高い推論を提供できる可能性があると提案されています。

遺伝子制御ネットワークは、一般的に、階層的な制御体制内にネストされた少数の高度に接続されたノード（ハブ）と多数の低接続ノードで構成されていると考えられています。したがって、遺伝子制御ネットワークは、階層的な スケールフリーネットワークトポロジーに近似しています。^{[8]これは、ほとんどの遺伝子が限られた}多面性を持ち、制御モジュール内で機能するという見解と一致しています。^{[9]この構造は、}重複した遺伝子がより高度に接続された遺伝子に優先的に付着することにより進化したと考えられています。 ^[8]最近の研究では、自然選択は疎な接続を持つネットワークを好む傾向があることも示されています。^[10]

ネットワークが進化する方法は主に 2 つあり、その両方が同時に発生することもあります。1 つ目は、ノード (遺伝子) の追加または削除によってネットワーク トポロジーを変更したり、ネットワークの一部 (モジュール) が異なるコンテキストで表現されることです。ショウジョウバエのHippoシグナル伝達経路がその良い例です。Hippo シグナル伝達経路は、有糸分裂の成長と有糸分裂後の細胞分化の両方を制御します。^[11]最近、Hippo シグナル伝達経路が機能するネットワークは、これら 2 つの機能間で異なり、それが Hippo シグナル伝達経路の動作を変えることがわかりました。これは、Hippo シグナル伝達経路が、コンテキストに応じて複数の機能に使用できる保存された制御モジュールとして機能することを示唆しています。^{[11]したがって、ネットワーク トポロジーを変更することで、保存されたモジュールが複数の機能を果たすことができ、ネットワークの最終的な出力を変更できます。ネットワークが進化する 2 つ目の方法は、転写因子が}シス調節要素に結合する強さなど、ノード間の相互作用の強度を変えることです。このようなネットワークエッジの強度の変動は、 Caenorhabditis線虫の外陰部細胞の運命パターンにおける種間の変動の根底にあることが示されている。^[12]

遺伝子制御ネットワークのもう一つのよく知られた特徴は、ネットワークモチーフと呼ばれる特定の反復サブネットワークの豊富さである。ネットワークモチーフは、大きなネットワークを小さなブロックに分割したときの反復的な位相パターンとみなすことができる。以前の分析では、ランダムに生成されたネットワークよりも遺伝子制御ネットワークでより頻繁に出現するいくつかのタイプのモチーフが見つかった。^{[13] [14] [15]}一例として、そのようなモチーフの1つはフィードフォワードループと呼ばれ、3つのノードで構成される。このモチーフは、ハエ、線虫、およびヒトの遺伝子制御ネットワークに示されているように、3つのノードで構成されるすべてのモチーフの中で最も豊富である。^[15]

濃縮モチーフは収斂進化に従うことが提案されており、特定の制御目的のための「最適な設計」であることを示唆している。^[16]たとえば、モデル化により、フィードフォワードループがノードAの変化（濃度と活性の観点から）とノードCの発現ダイナミクスを調整し、異なる入出力動作を作成できることがわかっている。^{[17] [18]}大腸菌のガラクトース利用システムには、ガラクトース利用オペロンgalETKの活性化を促進するフィードフォワードループが含まれており、グルコースが枯渇したときにガラクトースへの代謝遷移を促進する可能性がある。^[19]大腸菌のアラビノース利用システムのフィードフォワードループは、アラビノース分解オペロンとトランスポーターの活性化を遅らせ、上流のシグナル伝達経路の一時的な変動による不必要な代謝遷移を回避できる可能性がある。^{[20]同様に、}アフリカツメガエルのWntシグナル伝達経路では、フィードフォワードループは、β-カテニンレベルの絶対変化ではなく、倍数変化に反応する倍数変化検出器として機能し、β-カテニンレベルの変動に対する耐性を高める可能性があります。^[21]収斂進化仮説に従えば、フィードフォワードループの強化は、高速応答とノイズ耐性への適応であると考えられます。最近の研究では、一定のグルコース環境で培養された酵母は、グルコースシグナル伝達経路と成長制御経路に変異を発症することがわかりました。これは、環境変化に反応する制御成分が一定の環境では不要であることを示唆しています。^[22]

一方、ネットワークモチーフの濃縮は非適応的であると仮説を立てる研究者もいる。^[23]言い換えれば、遺伝子制御ネットワークは、提案された入出力動作に関する特定の選択なしに、同様の構造に進化することができる。この仮説の裏付けは、多くの場合、計算シミュレーションから得られる。例えば、ノードをランダムに再配線することで遺伝子制御ネットワークの進化をシミュレートするモデルにおけるフィードフォワードループの豊富さの変動は、フィードフォワードループの濃縮が進化の副作用であることを示唆している可能性がある。^[24]遺伝子制御ネットワークの進化の別のモデルでは、遺伝子重複と遺伝子欠失の頻度の比率がネットワークトポロジーに大きな影響を与える。特定の比率はフィードフォワードループの濃縮につながり、階層型スケールフリーネットワークの特徴を示すネットワークを作成する。コヒーレントなタイプ1フィードフォワードループのde novo進化は、短いスプリアス信号をフィルタリングするという仮説上の機能に対する選択に応じて計算的に実証されており、適応進化をサポートしていますが、非理想化ノイズに対しては、異なるトポロジーを持つフィードフォワード制御のダイナミクスベースのシステムが代わりに好まれました。^[25]

調節ネットワークにより、細菌は地球上のほぼすべての環境ニッチに適応することができます。^{[26] [27]} DNA、RNA、タンパク質、代謝物などのさまざまな種類の分子間の相互作用のネットワークは、細菌によって遺伝子発現の制御に利用されます。細菌では、調節ネットワークの主な機能は、栄養状態や環境ストレスなどの環境変化への反応を制御することです。^[28]ネットワークの複雑な組織化により、微生物は複数の環境シグナルを調整および統合することができます。^[26]

ストレスの一例としては、突然栄養が乏しくなる環境が挙げられます。これは大腸菌などの細菌における複雑な適応プロセスを引き起こします。この環境変化の後、何千もの遺伝子の発現レベルが変化します。しかし、これらの変化は、 RegulonDBで報告されている遺伝子ネットワーク^[29]のトポロジーとロジックから予測可能です。具体的には、平均して、遺伝子の応答強度は、その遺伝子の活性化入力転写因子と抑制入力転写因子の数の差から予測可能でした。^[29]

このようなネットワークは、構成要素の反応速度論を記述する、結合した常微分方程式（ODE）またはSDEのセットでモデル化するのが一般的です。制御ネットワークにノードがあり、が時間における対応する物質の濃度を表すとします。すると、システムの時間的変化は、次のように近似的に記述できます。 ${\displaystyle N}$${\displaystyle S_{1}(t),S_{2}(t),\ldots ,S_{N}(t)}$${\displaystyle N}$${\displaystyle t}$

${\displaystyle {\frac {dS_{j}}{dt}}=f_{j}\left(S_{1},S_{2},\ldots ,S_{N}\right)}$

ここで、関数は細胞内に存在する他の物質の濃度に対するの依存性を表します。関数は最終的には化学反応速度論の基本原理、またはミカエリス・メンテン酵素反応速度論などから導かれる簡単な式から導かれます。したがって、 の関数形式は通常、実際の分子動力学の仮定として機能する低次多項式またはヒル関数として選択されます。このようなモデルは、その後、非線形動力学の数学を使用して研究されます。反応速度定数や感度などのシステム固有の情報は、定数パラメータとしてエンコードされます。^[30]${\displaystyle f_{j}}$${\displaystyle S_{j}}$${\displaystyle f_{j}}$${\displaystyle f_{j}}$

システムの 固定点を解くと次のようになります。

${\displaystyle {\frac {dS_{j}}{dt}}=0}$

すべての に対して、理論的に持続可能な（必ずしも安定ではない）タンパク質および mRNA の（おそらく複数の）濃度プロファイルが得られます。したがって、運動方程式の定常状態は潜在的な細胞タイプに対応し、上記方程式の振動解は自然に周期的な細胞タイプに対応します。これらのアトラクターの数学的安定性は、通常、臨界点での高次導関数の符号によって特徴付けられ、濃度プロファイルの生化学的安定性に対応します。方程式の臨界点と分岐は、小さな状態またはパラメータの摂動がシステムをいくつかの安定した分化運命の 1 つに切り替えることができる臨界細胞状態に対応します。軌道は生物学的経路の展開に対応し、方程式の過渡現象は短期的な生物学的イベントに対応します。より数学的な議論については、非線形性、動的システム、分岐理論、およびカオス理論に関する記事を参照してください。 ${\displaystyle j}$

次の例は、ブールネットワークが遺伝子産物（出力）とそれに影響を与える環境からの物質（入力）とともにGRNをモデル化する方法を示しています。スチュアート・カウフマンは、ブールネットワークのメタファーを使用して遺伝子制御ネットワークをモデル化した最初の生物学者の一人でした。^{[31] [32]}

1. 各遺伝子、各入力、各出力は、有向グラフ内のノードによって表されます。有向グラフでは、2 つのノード間に因果関係がある場合にのみ、1 つのノードから別のノードへの矢印が存在します。
2. グラフ内の各ノードは、オンまたはオフの 2 つの状態のいずれかになります。
3. 遺伝子の場合、「オン」は遺伝子が発現していることに対応し、入力と出力の場合、「オン」は物質が存在することに対応します。
4. 時間は個別のステップで進行すると考えられています。各ステップで、ノードの新しい状態は、矢印が指しているノードの以前の状態のブール関数です。

モデルの妥当性は、シミュレーション結果を時系列観測と比較することによって検証することができる。ブールネットワークモデルの部分的な検証は、モデルのノードである2つの特定の転写因子間の未知の制御接続の予測存在をテストすることによっても得られる。^[33]

GRN の連続ネットワーク モデルは、上記のブール ネットワークの拡張です。ノードは依然として遺伝子と、遺伝子発現に対する遺伝子間の接続の調節的影響を表します。生物システムの遺伝子は連続的な活動レベルの範囲を示し、連続表現を使用すると、ブール モデルには存在しない遺伝子調節ネットワークのいくつかの特性を捉えることができると主張されています。^[34]形式的には、これらのアプローチのほとんどは人工ニューラル ネットワークに似ています。ノードへの入力が合計され、その結果がシグモイド関数への入力として機能します(例: ^[35])。ただし、タンパク質は相乗的、つまり非線形な方法で遺伝子発現を制御することがよくあります。^[36]ただし、現在では、ノードへの入力をグループ化して別のレベルの調節を実​​現できる連続ネットワーク モデル^[37]があります。このモデルは、形式的には高次のリカレント ニューラル ネットワークに近いものです。同じモデルは、細胞分化の進化^[38]や多細胞形態形成の模倣にも使用されています。^[39]

実験結果^{[40] [41]}は、遺伝子発現が確率過程であることを証明した。そのため、Arkinら[ ⁴² ]の研究に続いて、多くの研究者が確率論的形式論を使用している。単一遺伝子発現^[43]や、 Tim GardnerとJim Collinsの遺伝子トグルスイッチなどの小規模合成遺伝子ネットワーク^{[44] [45]に関する研究は、表現型の変動性と遺伝子発現の確率的性質に関する追加の実験データを提供した。遺伝子発現の確率論的モデルの最初のバージョンは、瞬間的な反応のみを伴い、} Gillespieアルゴリズムによって駆動された。^[46]

遺伝子転写などのプロセスには多くの反応が含まれており、単一のステップで瞬間的な反応として正しくモデル化することはできないため、プロセス全体が完了するまでにかかる時間を考慮するために、これらの反応を単一ステップの複数の遅延反応としてモデル化することが提案されました。^[47]

ここから、GRNを生成するための一連の反応が提案されました^[48]。これらは、複数の時間遅延反応（各生成物に「完成品」としてシステム内にいつ放出されるかを決定する時間遅延が与えられる化学反応）をシミュレートできるGillespieアルゴリズムの修正版を使用してシミュレートされます。

たとえば、遺伝子の基本的な転写は、次の 1 ステップの反応で表すことができます (RNAP は RNA ポリメラーゼ、RBS は RNA リボソーム結合部位、Pro _iは遺伝子iのプロモーター領域です)。  

${\displaystyle {\text{RNAP}}+{\text{Pro}}_{i}{\overset {k_{i,bas}}{\longrightarrow }}{\text{Pro}}_{i}(\tau _{i}^{1})+{\text{RBS}}_{i}(\tau _{i}^{1})+{\text{RNAP}}(\tau _{i}^{2})}$

さらに、遺伝子発現のノイズ、遺伝子が切り替わる速度、およびそれらの機能に関連する代謝コストの間にはトレードオフがあるようです。より具体的には、代謝コストのレベルに関係なく、ノイズと処理速度の間には最適なトレードオフがあり、代謝コストが増加すると速度とノイズのトレードオフが改善されます。^{[49] [50] [51]}

最近の研究で、転写と翻訳が複数の時間遅延イベントとしてモデル化され、そのダイナミクスが複数の時間遅延イベントを処理できる確率的シミュレーションアルゴリズム（SSA）によって駆動されるGRNをモデル化できるシミュレータ（SGNSim 、^Stochastic Gene Networks Simulator）[52]が提案されました。時間遅延はいくつかの分布から引き出すことができ、反応速度は複雑な関数または物理的パラメータから引き出すことができます。SGNSimは、トポロジーなどのユーザー定義のパラメータセット内でGRNのアンサンブルを生成できます。また、特定のGRNや化学反応システムをモデル化するためにも使用できます。遺伝子の欠失、遺伝子の過剰発現、挿入、フレームシフト変異などの遺伝子の摂動もモデル化できます。

GRN は、目的のトポロジーを持つグラフから作成され、入次数と出次数の分布を課します。遺伝子プロモーターの活動は、モノマーの形で、またはマルチマーに結合されて直接または間接として設定された、入力として機能する他の遺伝子発現産物によって影響を受けます。次に、各直接入力がオペレーター サイトに割り当てられ、異なる転写因子が同じオペレーター サイトを競合できるようにするか、または競合しないようにすることができます。一方、間接入力にはターゲットが与えられます。最後に、各遺伝子に機能が割り当てられ、転写因子の組み合わせ (プロモーター状態) に対する遺伝子の応答が定義されます。伝達関数 (つまり、遺伝子が入力の組み合わせにどのように応答するか) は、必要に応じてプロモーター状態の各組み合わせに割り当てることができます。

最近の研究では、合成生物学への応用に焦点を当てた遺伝子制御ネットワークのマルチスケールモデルが開発されている。遺伝子制御ネットワークの転写、翻訳、制御、誘導におけるすべての生体分子相互作用をモデル化するシミュレーションが使用され、合成システムの設計に役立っている。^[53]

その他の研究は、遺伝子調節ネットワークにおける遺伝子発現レベルの予測に焦点を当てています。遺伝子調節ネットワークをモデル化するために使用されるアプローチは、解釈可能であるように制限されており、その結果、一般的にネットワークの簡略化されたバージョンとなっています。たとえば、ブールネットワークは、その単純さとノイズの多いデータを処理する能力のために使用されてきましたが、遺伝子のバイナリ表現を持つためデータ情報が失われています。また、人工ニューラルネットワークは、解釈できるように隠れ層の使用を省略しているため、データ内の高次の相関をモデル化する能力が失われています。解釈可能であるように制限されていないモデルを使用すると、より正確なモデルを作成できます。遺伝子発現をより正確に予測できることは、薬物が遺伝子システムにどのように影響するかを調べる方法と、プロセスでどの遺伝子が相互に関連しているのかを見つける方法を提供します。これは、最高の予測アルゴリズムの競争を促進するDREAM コンペティション^{[54]によって奨励されています。 [55]}最近の他のいくつかの研究では、隠れ層を持つ人工ニューラルネットワークが使用されています。^[56]

多発性硬化症には、再発寛解型（RRMS）、一次進行型（PPMS）、二次進行型（SPMS）の3つのクラスがあります。遺伝子制御ネットワーク（GRN）は、これら3つの異なる多発性硬化症のクラスにわたる疾患メカニズムを理解する上で重要な役割を果たしています。^[57]

• ボディプラン
• シス調節モジュール
• ジーンネットワーク（データベース）
• モルフォゲン
• オペロン
• シネエクスプレッション
• システム生物学
• 重み付け遺伝子共発現ネットワーク解析

• 植物転写因子データベースと植物転写制御データおよび解析プラットフォーム
• GRN 分析のためのオープンソース Web サービス
• BIB: 酵母生物学的相互作用ブラウザ
• ゲノムデータのグラフィカルガウスモデル - GGMによる遺伝子関連ネットワークの推定
• 遺伝子相互作用の因果ネットワークの学習に関する参考文献 – 定期的に更新され、バイオインフォマティクス、統計、機械学習に関する論文へのリンクが数百件含まれています。
• https://web.archive.org/web/20060907074456/http://mips.gsf.de/proj/biorel/ BIOREL は、遺伝子の活動/機能/特性/関連性/相互作用に関する利用可能なデータベース情報に関連して、遺伝子ネットワークのバイアスを定量的に推定するための Web ベースのリソースです。
• 遺伝子制御ネットワークを使用した生物時計の進化 - モデル ソース コードと Java アプレットを含む情報ページ。
• 人工遺伝子ネットワーク
• チュートリアル: 遺伝的アルゴリズムと遺伝子制御ネットワークの人工進化への応用
• BEN: 遺伝子、疾患、その他の生物医学的実体間のつながりを探索するためのウェブベースのリソース
• Arabidopsis thaliana のタンパク質間相互作用と遺伝子制御ネットワーク アーカイブ 2016 年 3 月 16 日、Wayback Machineで公開