肝性脳症

肝性脳症
その他の名前	門脈大循環性脳症、肝性昏睡、[1]肝性昏睡
肝性脳症で見られるアルツハイマー病 II 型アストロサイトの顕微鏡写真
専門	消化器内科
症状	意識レベルの変化、気分の変化、性格の変化、運動障害[2]不明瞭な発話、睡眠障害、不安または易怒性、筋肉のけいれん（ミオクローヌス）、集中力の低下または注意力の低下、手のバタバタ運動（アステリスクス）、注意力の低下、認知障害（思考または判断の混乱）[3]
合併症	肝性昏睡[3]
種類	急性、再発性、持続性[4]
原因	肝不全[2]
リスク要因	感染症、消化管出血、便秘、電解質異常、特定の薬剤[5]
診断方法	他の可能性のある原因を除外した後の症状に基づく[2] [6]
鑑別診断	ウェルニッケ・コルサコフ症候群、振戦せん妄、低血糖、硬膜下血腫、低ナトリウム血症[1]
処理	支持療法、誘因の治療、ラクツロース、肝移植[1] [4]
予後	重症患者の平均余命は1年未満[1]
頻度	肝硬変患者の40%以上が罹患[7]

肝性脳症（HE）は、肝不全の結果として意識レベルが変化する病気です。^[2]発症は徐々に起こる場合もあれば、突然起こる場合もあります。^{[2]その他の症状としては、運動障害、}気分の変化、性格の変化などがあります。^[2]進行すると昏睡に陥ることもあります。^[4]

肝性脳症は、急性または慢性の肝疾患を持つ人に起こる可能性があります。^{[4]発作は、}感染症、消化管出血、便秘、電解質の問題、または特定の薬剤によって引き起こされる可能性があります。 ^[5]根本的なメカニズムは、通常肝臓で除去される物質である血液中のアンモニアの蓄積に関係していると考えられています。^[2]診断は通常、他の潜在的な原因を除外した後の症状に基づいて行われます。^{[2] [6]血中アンモニア濃度、}脳波、または脳のコンピューター断層撮影（CTスキャン）によって裏付けられる場合があります。 ^{[4] [6]}

肝性脳症は治療により回復する可能性があります。^[1]治療には通常、支持療法と発作の誘因への対処が含まれます。^[4] ラクツロースはアンモニア濃度を下げるためによく使用されます。^[1]特定の抗生物質（リファキシミンなど）とプロバイオティクスも他の潜在的な選択肢です。^[1]重症患者の場合、肝移植により転帰が改善する可能性があります。[ 1 ^]

肝硬変患者の40%以上が肝性脳症を発症します。^[7]肝硬変と重度の肝性脳症を患う患者の半数以上が1年未満しか生きられません。^[1]肝移植を受けることができる人の場合、その後5年間の死亡リスクは30%未満です。^[1]この疾患は少なくとも1860年から報告されています。^[1]

肝性脳症の最も軽度な形態は臨床的に検出するのが難しいが、神経心理学的検査で証明される場合がある。物忘れ、軽度の混乱、易怒性として経験される。脳波検査ではアルファ波の遅延が明らかになることがある。^[8]肝性脳症の第一段階は、逆転した睡眠覚醒パターン（昼間は眠り、夜間は起きている）を特徴とする。第二段階は無気力と性格の変化を特徴とする。第三段階は混乱の悪化を特徴とする。第四段階は昏睡への進行を特徴とする。^[4]

肝性脳症のより重篤な形態では、意識レベルが悪化し、無気力から傾眠、そして最終的には昏睡に至る。中間段階では、四肢の特徴的なけいれん運動（アステリキシス、羽ばたくような特徴から「肝臓弁」と呼ばれる）が観察されるが、傾眠が悪化するにつれてこの運動は消失する。見当識障害と健忘があり、抑制されない行動が起こる可能性がある。第 3 段階では、神経学的検査でクローヌスとバビンスキー徴候が陽性となる可能性がある。昏睡と発作は最も進行した段階を表し、脳浮腫（脳組織の腫れ）は死に至る。^[4]

脳症は、肝不全の他の症状や徴候を伴って起こることが多い。これらの症状や徴候には、黄疸（皮膚や白目の部分が黄色くなる）、腹水（腹腔内に体液が溜まる）、末梢浮腫（皮膚に体液が溜まることで脚が腫れる）などがある。重度の脳症では、腱反射が過剰になり、足底反射が異常になる（屈曲ではなく伸展する）ことがある（バビンスキー徴候）。罹患した人の息に特有の臭い（肝臭）が感じられることがある。^[9]

少数の症例では、脳症は肝不全によって直接引き起こされます。急性肝不全ではこの傾向が強くなります。より一般的には、特に慢性肝疾患では、肝性脳症は追加の原因によって誘発され、これらの誘因を特定することが、発作を効果的に治療する上で重要になります。^[4]

肝性脳症は、経頸静脈肝内門脈大循環シャント（TIPS）を作製した後にも発生する可能性があります。これは、難治性腹水、食道静脈瘤からの出血、肝腎症候群の治療に使用されます。^{[12] [13]} TIPS関連脳症は約30％の症例で発生し、以前に脳症を発症したことがある人、高齢、女性、アルコール以外の原因による肝疾患の人ではリスクが高くなります。^[10]

肝機能障害または門脈体循環シャントが脳症を引き起こす理由については、さまざまな説明があります。健康な人の場合、食物から腸内細菌によって生成された腸からの窒素含有化合物は、門脈によって肝臓に輸送され、そこで 80～90% が尿素サイクルによって代謝され、すぐに排泄されます。このプロセスは、肝細胞が老廃物を代謝できないか、門脈血が側副循環または医学的に構築されたシャントによって肝臓を迂回するため、すべてのサブタイプの肝性脳症で障害されます。窒素老廃物は体循環に蓄積します(そのため、以前は「門脈体循環性脳症」と呼ばれていました)。最も重要な老廃物はアンモニア(NH ₃ ) です。この小分子は血液脳関門を通過し、脳の細胞集団であるアストロサイトによって吸収され、代謝される。アストロサイトは大脳皮質の 30% を占める。アストロサイトはグルタミン酸からグルタミンを合成する際にアンモニアを使用する。グルタミン濃度の上昇はアストロサイトの浸透圧の上昇につながり、アストロサイトは腫れ上がる。抑制性γ-アミノ酪酸(GABA) システムの活動が増加し、他の脳細胞へのエネルギー供給が減少する。これは「細胞毒性」型の脳浮腫の一例と考えられる。^[14]

アンモニアが中心的な役割を果たしていることを実証する研究は数多くあるが、アンモニア濃度は必ずしも脳症の重症度と相関しているわけではない。これは、血清濃度が比較的低い重篤な症状の患者では、より多くのアンモニアがすでに脳に吸収されていることを意味しているのではないかと疑われている。 ^{[4] [9]}肝性脳症に関係するその他の老廃物には、メルカプタン（チオール基を含む物質）、短鎖脂肪酸、フェノールなどがある。^[9]

肝性脳症では他の多くの異常が報告されているが、それらが病状に対してどの程度寄与しているかは不明である。急性肝不全の原因として、グルタミン酸トランスポーター遺伝子発現の喪失（特にEAAT 2）が挙げられている。^[15] ベンゾジアゼピン様化合物の濃度上昇やGABA神経伝達系の異常も検出されている。芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン）と分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン）の不均衡が報告されており、これが偽神経伝達物質（オクトパミンや2-ヒドロキシフェネチルアミンなど）の生成につながると考えられる。セロトニン系の調節不全も報告されている。亜鉛の枯渇とマンガンの蓄積が関与している可能性がある。^{[4] [9]}体の他の部位の炎症は、サイトカインや細菌性リポ多糖がアストロサイトに作用することで脳症を引き起こす可能性がある。^[10]

肝性脳症の診断は、その症状が他の脳症でみられるものと類似しているため、肝疾患（A型およびC型）または門脈体循環シャント（B型）が確認された場合にのみ下される。この鑑別には、肝疾患を示唆する異常な肝機能検査および/または超音波検査が必要であり、理想的には肝生検が必要である。^{[4] [9]肝性脳症の症状は}、脳内出血や発作（どちらも慢性肝疾患でより一般的）など、他の病態によっても生じる可能性がある。脳内出血を除外するために脳のCTスキャンが必要になる場合があり、発作活動が疑われる場合は脳波（EEG）検査が行われる場合がある。^[4]脳症に類似するより稀な疾患としては、髄膜炎、脳炎、ウェルニッケ脳症、ウィルソン病がある。これらは臨床的根拠に基づいて疑われ、検査によって確認される可能性がある。^{[9] [16]}

肝性脳症の診断は、錯乱や昏睡の他の原因が除外されれば臨床的に下される。肝性脳症を完全に診断または除外できる検査はない。血清アンモニア値は 90% の人で上昇しているが、高アンモニア血症(血液中のアンモニア値が高いこと) が必ずしも脳症と関連しているわけではない。^{[4] [9]}脳の CT スキャンでは、脳腫脹 (脳浮腫) が目に見えることがある脳症ステージ IV を除いて、通常は異常は見られない。^[9]磁気共鳴画像法(MRI)などの他の神経画像診断法は、異常がみられる可能性はあるものの、現在のところ有用とはみなされていない。^{[16]脳波検査では、たとえ最小限の HE が存在しても、ステージ 0 では明らかな異常は見られない。ステージ I、II、III では、}前頭葉に 5 Hz で振動する三相性波がみられ、ステージ IV では緩やかなデルタ波活動がみられる。^[4]しかし、脳波の変化は肝性脳症を他の病態と区別するのに役立つほど典型的ではない。^[16]

脳症の診断が下されると、根本的な原因（上記の「原因」に記載されているものなど）を除外する努力がなされます。これには、血液検査（尿素および電解質、全血球数、肝機能検査）、通常は胸部X線検査、および尿検査が必要です。腹水がある場合は、特発性細菌性腹膜炎（SBP）を特定するために、診断穿刺（針で液体サンプルを採取する）が必要になる場合があります。^[4]

肝性脳症の重症度はウェストヘブン基準に基づいて分類されます。これは、自律性障害、意識の変化、知的機能、行動、治療への依存度に基づいています。^{[4] [17]}

• グレード0 - 知的能力と協調性の軽度の低下の可能性以外に明らかな変化はない
• グレード 1 - 軽度の意識の欠如、多幸感または不安、注意力の低下、加算または減算の計算能力の低下
• グレード 2 - 無気力または無関心、時間や場所に関するわずかな見当識障害、微妙な性格の変化、不適切な行動
• グレード3 -傾眠から半昏迷状態だが言語刺激には反応する、混乱、著しい見当識障害
• グレード 4 -昏睡

肝性脳症の分類は、1998年にウィーンで開催された世界消化器病学会で導入されました。この分類によれば、肝性脳症は根本的な原因に応じてA型、B型、C型に分類されます。^[16]

• タイプA（急性）は、急性肝不全を伴う肝性脳症を指し、典型的には脳浮腫を伴う。
• タイプB（バイパス）は、肝疾患を伴わずに門脈体循環シャントによって引き起こされる。
• C型（肝硬変）は肝硬変患者に発症します。このタイプは、発作性、持続性、軽微な脳症に分類されます。

軽微な脳症（MHE）という用語は、臨床的に明らかな認知機能障害にはつながらないが、神経心理学的研究で証明できる脳症と定義されています。^{[16] [18]軽微な脳症は}生活の質を低下させ、交通事故に巻き込まれるリスクを高めることが実証されているため、これは依然として重要な発見です。^[19]

軽度肝性脳症の診断には、定義上、神経心理学的検査が必要である。古い検査には、「数字連結検査」A および B（ランダムに散らばった 1～20 の数字を連結する速度を測定）、「ブロック設計検査」、および「数字記号検査」がある。^[16] 2009 年に専門家パネルは、認知機能の複数の領域を測定することを目的とした神経心理学的検査バッテリーは、一般的に単一の検査よりも信頼性が高く、機能状態との相関性が高い傾向があると結論付けた。この目的には、反復可能な神経心理学的状態評価バッテリー(RBANS) ^[20]と PSE 症候群検査^[21]の両方を使用できる。^[18]ドイツで開発され、他のいくつかのヨーロッパ諸国で検証された PSE 症候群検査には、数字連結検査などの古い評価ツールが組み込まれている。^{[16] [18] [19] [21]}

重度の脳症（ステージ3および4）の患者は、嘔吐反射などの防御反射が低下するため、気道が閉塞するリスクがあります。これにより、呼吸停止につながる可能性があります。患者を集中治療室などのより高度な看護ケアに移送する必要があり、生命を脅かす合併症（誤嚥や呼吸不全など）を防ぐために気道挿管が必要になることがよくあります。[ ^{9] [22]}経鼻胃管を設置すると、栄養素や薬剤を安全に投与できます。^[4]

肝性脳症の治療は、疑われる根本原因（A型、B型、C型）と、根本原因の有無によって異なります。急性肝不全（A型）で脳症が発生した場合、たとえ軽度（グレード1～2）であっても、肝移植が必要になる可能性があり、専門施設への搬送が推奨されます。^[22] TI​​PS手術を受けた患者ではB型肝性脳症が発生することがあります。ほとんどの場合、これは自然に、または以下に説明する治療により解消されますが、約5％のわずかな割合で、症状に対処するためにシャント閉塞が必要になります。 ^[10]

C型肝性脳症では、代替原因または根本原因の特定と治療が初期治療の中心となる。^{[4] [9] [10] [19]}根本的な原因として感染の頻度が高いため、抗生物質は経験的に投与されることが多い（感染の正確な発生源や性質がわからない）。^{[4] [10]}脳症の発作が効果的に治療されたら、肝移植の準備をするかどうかの決定が必要になる場合がある。^[19]

過去には、通常のレベルでもタンパク質を摂取すると肝性脳症のリスクが高まると考えられていました。これは誤りであることが証明されています。さらに、慢性肝疾患の患者の多くは栄養失調であり、安定した体重を維持するために十分なタンパク質が必要です。したがって、十分なタンパク質とエネルギーを含む食事が推奨されます。^{[4] [10]}

分岐鎖アミノ酸の食事補給は、脳症や肝硬変のその他の合併症の改善を示している。^{[4] [10]}

いくつかの研究では、プロバイオティクス（「健康な細菌」）の投与が有益であることが示されています。 ^[10]

ラクツロースとラクチトールは、消化管から吸収されない二糖類です。これらは、細菌によるアンモニアの生成を減らし、アンモニアをアンモニウム（NH ₄ ⁺）イオンに変換して吸収不能にし、腸管の内容物の腸管通過を促進すると考えられています。通常、1日3回15～30 mLを投与します。その結果、1日3～5回の軟便、または（状況によっては）便のpHが6.0未満になることが目標となります。^{[4] [9] [10] [19]}ラクツロースは、特に脳症が重度の場合、浣腸で投与されることもあります。 ^[19]より一般的には、リン酸浣腸が使用されます。これにより、脳症の原因の1つである便秘が緩和され、腸管通過が促進される可能性があります。^[4]

ラクツロースとラクチトールは肝性脳症の治療に有益であり、第一選択薬として推奨されている。^{[4] [23]}肝性脳症の患者の治療において、ラクツロースはラクチトールより効果的ではないようである。^[23]ラクツロースとラクチトールの副作用には、下痢、腹部膨満、ガス、吐き気の可能性がある。^[23]急性肝不全において、ラクツロースが有益かどうかは不明である。腹部膨満の副作用の可能性は、肝移植が必要な場合に手術を妨げる可能性がある。^[22]

再発性疾患患者には、ラクツロースに加えて抗生物質リファキシミンが推奨されることがある。 ^[1]これはリファマイシン系の非吸収性抗生物質である。これは他の抗生物質と同様に作用すると考えられているが、ネオマイシンやメトロニダゾールに伴う合併症はない。ラクツロースの使用は長い歴史があり、コストも低いため、リファキシミンは一般に、ラクツロースの忍容性が低い場合や効果がない場合に第2選択薬としてのみ使用される。リファキシミンをラクツロースに追加すると、2つの組み合わせは各成分を個別に使用するよりも効果的である可能性がある。^[4]リファキシミンはラクツロースよりも高価だが、脳症による入院が少なくなるため、コストは相殺される可能性がある。^[19]

抗生物質のネオマイシンとメトロニダゾールは、肝性脳症の治療に使用される他の抗生物質です。^[24]これらの使用の根拠は、アンモニアやその他の老廃物は腸内細菌によって生成され、変換されるため、これらの細菌を殺すとこれらの老廃物の生成が減少するという事実です。ネオマイシンが選択された理由は、ネオマイシンや同様のアミノグリコシド系抗生物質は注射で使用すると難聴や腎不全を引き起こす可能性があるためです。その後の研究では、ネオマイシンは経口摂取すると実際に吸収され、合併症を引き起こすことが示されました。メトロニダゾールも同様に、長期使用により胃腸の副作用に加えて神経損傷を引き起こす可能性があるため、あまり一般的には使用されていません。 ^[4]

L-オルニチンとL-アスパラギン酸（LOLA）の組み合わせは、人の血液中のアンモニア濃度を低下させます。^[25]臨床試験からの非常に弱い証拠は、LOLA治療が肝性脳症の人々に有益である可能性があることを示唆しています。^{[25] LOLAは、アンモニアを中性物質の尿素に変換して除去する}代謝経路である尿素回路による尿素の生成を増加させることで、アンモニア濃度を低下させます。^[26] LOLAは、単独では症状の抑制に効果がない場合、ラクツロースおよび/またはリファキシミンと併用することができます。^[4]

肝硬変患者が肝性脳症を発症するリスクは年間20％で、肝硬変患者の約30～45％に顕性脳症の兆候が見られます。正式な神経心理学的検査で検出可能な軽微な肝性脳症の有病率は60～80％で、将来的に顕性脳症を発症する可能性が高くなります。^{[19]肝性脳症を}発症すると、アルブミン（肝臓で生成されるタンパク質）値、プロトロンビン時間（肝臓で生成されるタンパク質に基づく凝固検査）、腹水の存在、ビリルビン（肝臓で抱合され排泄されるヘモグロビンの分解産物）値など、肝不全の他のマーカーによって予後が主に決まります。これらのマーカーは脳症の重症度とともにChild-Pughスコアに組み込まれており、このスコアによって1年生存率と2年生存率が決まり、肝移植を行うかどうかの判断に役立つ可能性がある。^[16]

急性肝不全では、重篤な脳症の発症は短期的な死亡率を強く予測し、予後を決定する上で肝不全の根本原因の性質とほぼ同程度に重要です。歴史的に、キングスカレッジ基準などの肝臓移植を提供するための広く使用されている基準は限られた用途しかなく、最近のガイドラインではこれらの基準に過度に依存しないように推奨されています。ウィルソン病（遺伝性銅蓄積）およびキノコ中毒の患者における肝性脳症の発生は、肝臓移植の緊急の必要性を示しています。^[22]

黄疸のある人に異常な行動が起こることは、古代コス島のヒポクラテス（紀元前 460年頃～ 370年）によって記述されていた可能性がある。 ^{[21] [27]} ケルススとガレノス（それぞれ1世紀と3世紀）はともにこの症状を認識していた。肝疾患と神経精神症状の関連性に関する現代の記述の多くは、18世紀と19世紀になされた。例えば、ジョヴァンニ・バッティスタ・モルガーニ（1682年～1771年）は1761年に、黄疸は進行性の症状であると報告した。^[27]

1950年代には、以前に報告された多数の異常を列挙したいくつかの報告書があり、代謝障害と門脈系シャントが肝性脳症の根本的なメカニズムであり、窒素を豊富に含む化合物は腸に由来するという、以前に発表された理論が確認されました。^{[21] [ 28]}シーラ・シャーロック教授（1918-2001）は、ロンドンの王立大学院医学部で、その後はロイヤル・フリー病院でこれらの研究の多くを実施しました。同じグループがタンパク質制限^[27]とネオマイシンを調査しました。^[29]

ウェストヘブン分類は、ラクツロースの治療効果を研究する中で、イェール大学のハロルド・コン教授（1925-2011）とその同僚によって策定された。 ^{[16] [30] [31]}