尿素回路

Before the urea cycle begins ammonia is converted to carbamoyl phosphate. The reaction is catalyzed by carbamoyl phosphate synthetase I and requires the use of two ATP molecules.^[1] The carbamoyl phosphate then enters the urea cycle.

1. Carbamoyl phosphate is converted to citrulline. With catalysis by ornithine transcarbamylase, the carbamoyl phosphate group is donated to ornithine and releases a phosphate group.^[1]
2. A condensation reaction occurs between the amino group of aspartate and the carbonyl group of citrulline to form argininosuccinate. This reaction is ATP dependent and is catalyzed by argininosuccinate synthetase.^[1]
3. Argininosuccinate undergoes cleavage by argininosuccinase to form arginine and fumarate.^[1]
4. Arginine is cleaved by arginase to form urea and ornithine. The ornithine is then transported back to the mitochondria to begin the urea cycle again.^[1][7]

In the first reaction, NH⁺₄ + HCO⁻₃ is equivalent to NH₃ + CO₂ + H₂O.

Thus, the overall equation of the urea cycle is:

• NH₃ + CO₂ + aspartate + 3 ATP + 3 H₂O → urea + fumarate + 2 ADP + 2 P_i + AMP + PP_i + H₂O

Since fumarate is obtained by removing NH₃ from aspartate (by means of reactions 3 and 4), and PP_i + H₂O → 2 P_i, the equation can be simplified as follows:

• 2 NH₃ + CO₂ + 3 ATP + 3 H₂O → urea + 2 ADP + 4 P_i + AMP

Note that reactions related to the urea cycle also cause the production of 2 NADH, so the overall reaction releases slightly more energy than it consumes. The NADH is produced in two ways:

• グルタミン酸デヒドロゲナーゼという酵素によって、グルタミン酸がアンモニウムとα-ケトグルタル酸に変換される過程で、 NADH分子が1つ生成される。グルタミン酸はアミン基の無毒な担体であり、これによりカルバモイルリン酸の初期合成に用いられるアンモニウムイオンが供給される。
• 細胞質に放出されたフマル酸は、細胞質フマラーゼによって水和されてリンゴ酸となる。このリンゴ酸は、細胞質リンゴ酸デヒドロゲナーゼによってオキサロ酢酸に酸化され、細胞質内に還元型NADHが生成される。オキサロ酢酸はトランスアミナーゼが好むケト酸の一つであるため、アスパラギン酸にリサイクルされ、尿素回路への窒素の流れが維持される。

これらの反応を組み合わせることで、これを要約することができます。

• CO₂ ₊グルタミン酸+アスパラギン酸+ 3 ATP + 2 NAD⁺ ⁺ 3 H₂O _→尿素+ α-ケトグルタル酸+オキサロ酢酸+ 2 ADP + 2 Pi ₊ AMP + PP i ₊ 2 NADH

生成された2分子のNADHは、5分子のATP生成に必要なエネルギーを供給する（ヒト肝細胞では、細胞質NADHはリンゴ酸-アスパラギン酸シャトルを介して2.5分子のATPを生成する）。これにより、尿素回路に必要な2つの高エネルギーリン酸結合が正味生成される。しかし、細胞質で糖新生が進行している場合、後者の還元当量（NADH）はATP生成ではなく、 GAPDH反応の逆反応を促進するために使用される。

オキサロ酢酸の運命は、トランスアミノ化によってアスパラギン酸を生成するか、糖新生の基質であるホスホエノールピルビン酸に変換されるかのいずれかである。

カルバモイルリン酸の合成と尿素回路は、 N-アセチルグルタミン酸（NAcGlu）の存在に依存しており、NAcGluはCPS1をアロステリックに活性化します。^{[ 9 ] [ 10 ]} NAcGluはカルバモイルリン酸シンテターゼの必須活性化因子です。^{[ 11 ]} N-アセチルグルタミン酸シンターゼ（NAGS）によるNAcGluの合成は、NAGSのアロステリック刺激因子であるArgと、トランスアミノ化反応の生成物でありNAGSの基質の1つであるGluの両方によって刺激されます。これらの両方は、遊離アミノ酸が増加すると増加します。したがって、GluはNAGSの基質であるだけでなく、尿素回路の活性化因子としても機能します。

The remaining enzymes of the cycle are controlled by the concentrations of their substrates. Thus, inherited deficiencies in cycle enzymes other than ARG1 do not result in significant decreases in urea production (if any cycle enzyme is entirely missing, death occurs shortly after birth). Rather, the deficient enzyme's substrate builds up, increasing the rate of the deficient reaction to normal.

The anomalous substrate buildup is not without cost, however. The substrate concentrations become elevated all the way back up the cycle to NH⁺₄, resulting in hyperammonemia (elevated [NH⁺₄]_P).

Although the root cause of NH⁺₄ toxicity is not completely understood, a high [NH⁺₄] puts an enormous strain on the NH⁺₄-clearing system, especially in the brain (symptoms of urea cycle enzyme deficiencies include intellectual disability and lethargy). This clearing system involves GLUD1 and GLUL, which decrease the 2-oxoglutarate (2OG) and Glu pools. The brain is most sensitive to the depletion of these pools. Depletion of 2OG decreases the rate of TCAC, whereas Glu is both a neurotransmitter and a precursor to GABA, another neurotransmitter.^[12]

• N-Acetylglutamate synthase (NAGS) deficiency
• Carbamoyl phosphate synthetase (CPS) deficiency
• Ornithine transcarbamoylase (OTC) deficiency
• Citrullinemia type I (Deficiency of argininosuccinic acid synthase)
• Argininosuccinic aciduria (Deficiency of argininosuccinic acid lyase)
• Argininemia (Deficiency of arginase)
• Ornithine translocase (SLC25A15) deficiency^[8][18]

OTC欠損症を除くすべての尿素サイクル異常症は、常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。OTC欠損症はX連鎖劣性遺伝形式で遺伝しますが、女性でも症状が現れることがあります。ほとんどの尿素サイクル異常症は高アンモニア血症を伴いますが、アルギニン血症および一部のアルギニノコハク酸尿症ではアンモニア値の上昇はみられません。