ヒトベータヘルペスウイルス5

ヒトベータヘルペスウイルス5
ヒト肺胞上皮細胞のCMV感染
ウイルスの分類
(ランク外):	ウイルス
領域:	デュプロドナウイルス
王国：	興公ビラエ
門:	ペプロビリコタ
クラス：	ヘルビビリス
注文：	ヘルペスウイルス
家族：	オルソヘルペスウイルス科
属:	サイトメガロウィルス
種：	ヒトベータヘルペスウイルス5
同義語[1]
ヒトヘルペスウイルス5

ヒトベータヘルペスウイルス5は、ヒトサイトメガロウイルス（ HCMV、 HHV-5）とも呼ばれ^{、 [2]}サイトメガロウイルス属のウイルスの一種で、ヘルペスウイルス科またはヘルペスウイルスとして知られるウイルス科に属しています。一般的にCMVとも呼ばれます。 ^[3]ヘルペスウイルス科の中で、HCMVはベータヘルペスウイルス亜科に属し、他の哺乳類のサイトメガロウイルスも含まれます。 ^{[4] CMVは}二本鎖DNAウイルスです。 ^[5]

HCMVは全身に存在しますが、唾液腺に感染することが多いです。^[4] HCMV感染は健康な人では気づかれないことが多いですが、HIV感染者、臓器移植患者、新生児など免疫不全の人にとっては生命を脅かす可能性があります。^[3]先天性サイトメガロウイルス感染は重大な病状や死に至ることもあります。感染後、HCMVは生涯体内に潜伏し、いつでも再活性化する可能性があります。最終的には粘表皮癌や、前立腺癌^[6]、^{[7] [8]}乳癌^[9]卵巣癌[ ^10]および神経膠芽腫^[11]などの他の悪性腫瘍を引き起こす可能性があります。^[12]

HCMVはあらゆる地理的場所とあらゆる社会経済グループに存在し、先進国の成人の60～70% 、第三世界の成人のほぼ100%が感染しています。^{[13]すべてのヘルペスウイルスのうち、HCMVは}自然免疫と獲得免疫を変化させる（回避する）遺伝子を最も多く含み、抗原T細胞監視と免疫機能不全の生涯にわたる負担となります。^[14]一般的に、一般集団における抗体の存在によってそれが示されます。 ^[3] 血清陽性率は年齢に依存しており、6歳以上の人の58.9%がCMVに感染し、80歳以上の人の90.8%がHCMV陽性です。^{[15] HCMVは}胎児に最も頻繁に感染するウイルスでもあります。^[16] HCMV感染は発展途上国や社会経済的地位の低い地域でより広まっており、先進国では出生異常の最も重要なウイルス性原因となっている。先天性HCMVは、小児の難聴、学習障害、知的障害の主な感染性原因である。^[17] CMVはまた、「後年の免疫パラメータに大きな影響を与えるようで、罹患率や最終的な死亡率の上昇に寄与する可能性がある」。^[18]

ヒトベータヘルペスウイルス5感染症は、午後遅くまたは夕方にピークを迎える発熱、通常は滲出性の咽頭炎、対称性のリンパ節腫脹という典型的な3つの症状を示します。^{[19] [20] [21]}

HCMVの人から人への感染方法は不明ですが、唾液、尿、血液、涙などの体液を介して起こると推定されています。^[22]サイトメガロウイルスは、キスや性交を介して最も一般的に感染します。また、感染した母親から胎児に感染することもあります。^{[4]感染には、}唾液、尿、またはその他の体液にウイルスを分泌する人との密接な接触が必要です。CMVは性行為や母乳を介して感染する可能性があり、移植臓器や輸血を受けることでも感染します。^[23] HCMVの感染力はそれほど強くありませんが、家庭内や保育所の幼児の間で広がることが示されています。^[3]

HCMVは感染した内皮細胞内でゆっくりと複製され^{[24] 、}細胞培養では約5日かかります。^[25]また、線維芽細胞にも感染しますが、線維芽細胞では、内皮細胞や上皮細胞の感染に必要な完全な五量体複合体ではなく、三量体ウイルス受容体複合体のみの発現が必要です。^[26] 他のヘルペスウイルスと同様に、HCMVは時間的に制御された方法で遺伝子を発現します。^{[27] [28]} 前初期遺伝子（感染後0～4時間で発現）は転写の調節に関与し、その後に初期遺伝子（感染後4～48時間で発現）がウイルスDNAの複製とさらなる転写調節に関与します。^[27]後期遺伝子は、感染の残りの期間からウイルスの排出まで発現し、通常は構造タンパク質をコードします。 HCMVは独自の機能的DNAポリメラーゼをコードしていますが、ウイルスはすべての遺伝子の転写に宿主のRNAポリメラーゼを利用します。 ^[29]

免疫抑制された宿主の状況で見られるように、播種性サイトメガロウイルス感染症では、ウイルスは多形核白血球（PM-NL）と内皮細胞の間で容易に伝染する。感染した内皮細胞はPM-NLを引き付けるサイトカインを産生し、PM-NLはCD18を含む細胞表面インテグリンと内皮発現ICAM-1との相互作用によって内皮に付着する。その後、細胞間の微小融合は、ウイルス遺伝子座UL128Lの発現に依存した方法で起こる。^[26]

ウイルスの二本鎖DNAゲノムの合成は、宿主細胞の核内の特殊なウイルス複製区画内で起こる。^[30]

HCMV株AD169によってコードされる遺伝子の約75％が削除されても、感染性ウイルスが生成されます。^[31]これは、ウイルスが宿主の免疫系を回避して、適時に潜伏状態に侵入することに重点を置いていることを示唆しています。^[32]

CMV 感染は、周産期および免疫不全の人において最も顕著になります。

HCMVは先天異常を引き起こす垂直感染の一つです。（他の感染にはトキソプラズマ症、風疹、単純ヘルペスがあります。）先天性HCMV感染は、母親が妊娠中に初感染した場合に発生します。^{[33] [34] [35]}

1,000 出生児のうち最大 5 人が感染します。5% は多重障害を発症し、風疹に似た非特異的な症状を伴う巨大細胞封入体病を発症します。さらに 5% は後に脳石灰化を発症します (IQ レベルが劇的に低下し、感音難聴と精神運動発達遅延を引き起こします)。^{[引用が必要]}

しかし、早産で生まれ、出生後にHCMVに感染した乳児は、後年認知障害や運動障害を経験する可能性があります。^[36]

免疫系が弱っている人（例えば移植を受けた人や重度の火傷を負った人）のCMV感染または再活性化は病気を引き起こし、死亡リスクを高めます。^{[37] [38]}

CMVの再活性化は重度の大腸炎患者によく見られる。^[39]

これらの人々に認められる特定の疾患は

• CMV肝炎は劇症肝不全を引き起こす可能性がある
• サイトメガロウイルス網膜炎（網膜の炎症、眼底検査で「ピザパイのような外観」が特徴）
• サイトメガロウイルス大腸炎（大腸の炎症）
• CMV肺炎
• CMV食道炎^[40]
• 多発性神経根症、横断性脊髄炎、亜急性脳炎

CMVに感染していない人がCMVに感染したドナーから臓器移植を受ける場合、バルガンシクロビル（理想的には）またはガンシクロビルによる予防的治療と、CMV力価の上昇を検出するための定期的な血清学的モニタリングが必要である。早期に治療すれば、生命を脅かす可能性のある感染症の発症を防ぐことができる。^[41]

CMV感染は成人の免疫能のある集団においても依然として臨床的に重要な意味を持つ可能性がある。^[42]

• CMV単核球症（一部の情報源では「単核球症」をエプスタイン・バーウイルスのみに当てはめている）。しかし、CMVに関連する単核球症症候群では、通常、頸部リンパ節の腫大や脾腫の兆候は見られない。^{[43] [22]}
• CMVはギランバレー症候群^[44]、1型糖尿病^[45]、2型糖尿病^[46]とも関連していることが分かっています。

潜在性CMV感染が健康な人々に何らかの悪影響を及ぼすかどうかについては議論が続いており、2016年時点では答えは明らかになっていませんが、潜在性CMVが一部の心血管疾患や癌のリスクを高める可能性があるかどうかに議論が集中しています。^[37]

出生後にHCMVに感染した健康な人のほとんどは症状がありません。^[3]一部の人は伝染性単核球症や腺熱に似た症候群を発症し、 ^[47]発熱が長引いて、軽い肝炎を呈します。喉の痛みがよく見られます。感染後、ウイルスは生涯にわたって体内のリンパ球に潜伏します。薬剤、感染、または高齢により免疫力が抑制されない限り、顕性疾患になることはめったにありません。初期のHCMV感染は無症状であることが多く、その後、長期にわたる不顕性感染が続き、その間ウイルスは単核細胞内に潜伏し、検出可能な損傷や臨床的疾患を引き起こすことはありません。^[48]

感染性CMVは、感染者の体液中に排出される可能性があり、尿、唾液、血液、涙、精液、母乳に含まれています。ウイルスの排出は、検出可能な兆候や症状なしに断続的に発生する可能性があります。

CMV感染は、核内封入体の検出によって顕微鏡的に証明できる。H &E染色では、封入体は濃いピンク色に染まり、「フクロウの目」封入体と呼ばれる。^[49]

HCMV感染は、特定の高リスクグループにとって重要です。^[50]感染の主なリスク領域には、出生前または出生後の乳児、および臓器移植患者、白血病患者、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV ）に感染した人などの免疫不全者が含まれます。HIV感染者では、HCMVはエイズ定義感染症とみなされ、T細胞数が低いレベルまで低下していることを示しています。

溶解的に複製するウイルスは細胞骨格を破壊し、細胞の大規模な拡大を引き起こします。これがウイルスの名前の由来です。

2009年に発表された研究では、マウスのCMV感染と高血圧が関連付けられており、ヒトの血管内皮へのCMV感染の結果がアテローム性動脈硬化症の主な原因であることが示唆されています。^[51]研究者らはまた、細胞がCMVに感染すると、高血圧に寄与することが知られているタンパク質である レニンが生成されることも発見しました。

ヒトCMVは細胞老化を引き起こし、慢性炎症（炎症老化）に寄与する可能性があります。^{[52]ヒトCMVは加齢に伴う}T細胞機能不全にも関連しており、免疫老化に寄与しています。^[52] CMVに感染した人では、 メモリーT細胞の約10％がCMV特異的ですが、高齢者では30％にまで拡大し、^[53] CD8 ⁺メモリーT細胞の50％以上に拡大する可能性があります。 ^[54] COVID-19の症状の重症度はCMVと関連していますが、正確なメカニズムは解明されていません。^[55]

CMVは、 NK細胞応答の免疫回避に関与するタンパク質UL16をコードしています。これはNK細胞活性化受容体NKG2DのリガンドULBP1、ULBP2、MICBに結合し、それらの表面発現を阻害します。これらのリガンドは通常、ウイルス感染などの細胞ストレス時にアップレギュレーションされ、CMVはそれらのアップレギュレーションを阻害することで、NK細胞による宿主細胞の死を防ぐことができます^[56]

免疫系の大部分はCMVの継続的な制御に関与しており、免疫系の資源を消耗させています。^{[57] [58]}感染症による死亡率は加齢とともに増加し、^[59] CMV感染はワクチン接種の有効性の低下と相関しています。^[60] CMV抗体のレベルが最も高い人は、抗体がほとんどまたはまったくない人と比較して、あらゆる原因による死亡リスクがはるかに高くなります。^{[61] [62]}

CMV による感染のほとんどは診断されないままです。これは、ウイルスが通常、症状をほとんど引き起こさず、症状なしに断続的に再活性化する傾向があるためです。CMV に感染した人はウイルスに対する抗体を生成し、それがその人の生涯にわたって体内に残ります。感染が発生したかどうかを判断するために、CMV に対するこれらの抗体を検出する多くの臨床検査が開発されており、民間の研究所から広く入手できます。さらに、尿、咽頭ぬぐい液、気管支洗浄液、組織サンプルから採取した検体からウイルスを培養して、活動性感染を検出することもできます。CMV の定性的および定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR) 検査も利用可能であり、医師はCMV 感染者のウイルス量を監視できます。

CMV pp65抗原血症検査は、間接的な免疫蛍光法を利用して末梢血白血球中のサイトメガロウイルスのpp65タンパク質を同定する免疫蛍光法に基づく検査である。^[63] CMV pp65検査は、免疫抑制療法を受けており腎移植手術を受けた人のCMV感染と抗ウイルス治療に対する反応をモニタリングするために広く使用されている。これは、抗原血症の結果がCMV疾患の症状発現の約5日前に得られるためである。この検査の利点は、数時間で結果が出る迅速さと、pp65抗原の決定が医師が抗ウイルス療法を開始するための有用な基準となることである。pp65検査の主な欠点は、検査バッチごとに処理できるサンプル数が限られていることである。

伝染性単核球症の症状があるが、伝染性単核球症とエプスタイン・バーウイルスの検査結果が陰性である場合、または肝炎の兆候があるが、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎の検査結果が陰性である場合は、 CMVが疑われます。

最良の診断結果を得るには、血清サンプルをペアにして CMV 抗体の検査を行う必要があります。CMV 感染が疑われる場合は 1 回の血液サンプルを採取し、2 週間以内にもう 1 回採取します。ウイルス培養は症状があるときはいつでも行うことができます。CMV 抗体の検査は、女性がすでに CMV 感染しているかどうかを判断するために行うことができます。ただし、すべての妊婦の定期検査は費用がかかるため、検査の必要性はケースごとに評価する必要があります。

酵素結合免疫吸着法（ELISA）は、CMVに対する抗体を測定するための最も一般的な血清学的検査です。その結果は、乳児の急性感染、以前の感染、または受動的に獲得した母親の抗体が存在するかどうかを判断するために使用できます。その他の検査には、さまざまな蛍光アッセイ、間接赤血球凝集反応（PCR）、ラテックス凝集反応などがあります。^{[64] [65]}

CMV 特異的IgMの ELISA 法は利用可能であるが、血清サンプルを検査する前にリウマチ因子またはIgG抗体の大部分を除去する手順を踏まない限り、偽陽性の結果が出る可能性がある。CMV 感染の再活性化では CMV 特異的 IgM が低レベルで生成される可能性があるため、その存在は必ずしも一次感染を示すものではない。肺などの標的臓器から回収されたウイルスのみが、現在の病気が後天性 CMV 感染によって引き起こされたという明白な証拠を提供する。血清学的検査で陽性または高力価の IgG が検出された場合、この結果を自動的に活動性 CMV 感染が存在することを意味すると解釈すべきではない。ペア血清サンプルの抗体検査で IgG 抗体が 4 倍に上昇し、IgM 抗体が有意なレベル (IgG 値の 30% 以上) を示した場合、または尿または咽頭検体からウイルスが培養された場合、活動性 CMV 感染が存在するとみなされる。^{[引用が必要]}

上で述べたリスクは一般的に低いが、CMV検査は米国、英国、その他多くの国で、非標的献血（特定の個人に指定されていない献血）の標準的なスクリーニングの一部となっている。CMV陰性の献血は、乳児や免疫不全の人への輸血用に指定される。献血センターの中には、特別な要求によりCMV陰性の献血者のリストを保持しているところもある。^[66]

同種造血幹細胞移植では、ドナーとレシピエントの血清状態を一致させることが一般的に推奨される。レシピエントが血清陰性の場合、血清陽性ドナーは新規感染のリスクがある。逆に、血清陽性レシピエントは、血清陰性ドナーからの移植を受けるとウイルス再活性化のリスクがあり、その過程で生来の防御力を失う。一般的に、リスクはCMV血清陽性レシピエントで最も高く、ウイルス再活性化は重大な病状の原因となる。これらの理由から、骨髄ドナーとレシピエントの両方に対してCMV血清学的検査が日常的に行われている。^{[67] [68]}

2009年に発表されたCMVワクチンの第2相試験では、有効性は50％と示されました。提供される保護は限られており、ワクチン接種にもかかわらず、多くの被験者がCMV感染症に罹患しました。1例では先天性CMVも見られました。^[69]

2013年、アステラス製薬は造血幹細胞移植を受けた患者を対象に、CMVデオキシリボ核酸DNAサイトメガロウイルスワクチンASP0113の第3相試験を開始しました。^[70]

2015年、アステラス製薬は健康なボランティアを対象にサイトメガロウイルスワクチンASP0113の第1相試験を開始しました。^[71]

さらにサイトメガロウイルスワクチンの候補としては、CMV-MVAトリプレックスワクチンとCMVpp65-A*0201ペプチドワクチンがある。両ワクチン候補はシティ・オブ・ホープ国立医療センターがスポンサーとなっている。2016年現在、開発は臨床第2相試験段階にある。^{[72] [73]}

疾病管理予防センター（CDC）は、定期的な手洗いを推奨しており、^[74]特におむつを交換した後は手洗いを推奨しています。^[75]また、子供に食事を与えた後、子供の鼻や口を拭いた後、子供のおもちゃを扱った後にも手洗いが推奨されています。^[76]

CMV 強化型高度免疫グロブリン(CMV-IGIV) は、サイトメガロウイルスに対する抗体を標準化した数だけ含む免疫グロブリン G (IgG) です。腎臓、肺、肝臓、膵臓、心臓の移植に伴うサイトメガロウイルス感染症の予防に使用できます。単独または抗ウイルス剤との併用で、次の効果が実証されています。

• 最もリスクの高い移植患者におけるCMV関連疾患および死亡のリスクを軽減する
• 測定可能な長期生存利益をもたらす
• 治療に関連する副作用や有害事象は最小限に抑えられます。^[77]

ガンシクロビル（サイトベン）治療は、視力関連疾患または生命に関わる疾患を患い、免疫力が低下している人々に用いられる。バルガンシクロビル（バルサイト）も効果のある抗ウイルス薬で、経口投与される。体内でガンシクロビルに変換されるプロドラッグであるが、経口投与の方が後者よりはるかに吸収されやすい。治療効果は、薬剤耐性ウイルス分離株の出現によってしばしば損なわれる。UL97タンパク質キナーゼおよびウイルスDNAポリメラーゼにおけるさまざまなアミノ酸の変化が薬剤耐性を引き起こすことが報告されている。ホスカルネットまたはシドフォビルは、ガンシクロビルに耐性のあるCMV患者にのみ投与される。ホスカルネットには顕著な腎毒性があり、Ca ²⁺またはPO ₄ ³⁻の増加または減少、およびMg ²⁺レベルの低下を引き起こすためである。^{[78] [79]}

レテルモビルは、 HCMV感染症の治療および予防のために欧州医薬品庁^[80]およびFDA ^[81]によって承認されています。

HCMVがウイルスの潜伏と再活性化をどのようにサポートするかをよりよく理解することで、潜伏リザーバーを標的とした新しい治療法の開発が可能になるはずです。^[82]

現在認可されている3種類の抗HCMV薬はすべて、ウイルスDNAポリメラーゼpUL54を標的としています。ガンシクロビル（GCV）はヌクレオシド類似体として作用します。その抗ウイルス活性には、HCMVタンパク質キナーゼpUL97によるリン酸化が必要です。^[83] 2番目の薬であるシドフォビル（CDV）はヌクレオチド類似体であり、すでにリン酸化されているため活性があります。最後に、フォスカルネット（FOS）は作用機序が異なります。pUL54のピロリン酸結合部位をブロックすることで、ポリメラーゼ機能を直接阻害します（注：治験薬レテルモビルは、ウイルスターミナーゼが関与するメカニズムで作用します）。^[84] これら3つの薬に対する抗ウイルス耐性には、pUL97とpUL54という2つのHCMVタンパク質が関係しています。pUL97の特定の変異は、このウイルスタンパク質キナーゼのリン酸化活性を低下させる可能性があります。したがって、一リン酸化され、したがって活性な GCV が合成されにくくなり、^[85] GCV に対する抗ウイルス薬耐性につながります。GCV 耐性の約 90% は、UL97 のこのような変異によって引き起こされます。^{[86] pUL54 の変異は、抗ウイルス}薬耐性につながるさまざまな影響を持つ可能性があります。A. 抗ウイルス化合物に対する親和性の低下につながる可能性があります。この耐性メカニズムは、GCV、CDV、および FOS に関係し、多剤耐性につながる可能性があります。^[87] B. pUL54 のいくつかの変異は、ポリメラーゼのエキソヌクレアーゼ活性を高めることができます。これにより、取り込まれた GCV および CDV の認識が強化されます。その結果、これらの dNTP 類似体はより効率的に切除されます。HCMV 薬剤耐性の主なリスク要因は、ウイルス複製を制御する宿主の免疫系の残存能力と、ウイルス複製の全体的な量と期間です。^[88] HCMV 抗ウイルス薬耐性は、表現型または遺伝子型の薬剤耐性テストによって検出できます。表現型耐性試験では、細胞培養でウイルスを培養し、異なる抗ウイルス薬濃度を使用して感受性を試験してEC50値を決定します。対照的に、遺伝子型耐性試験は、配列決定によってUL97とUL54の耐性関連変異を検出することを意味します。遺伝子型耐性試験は、より迅速であるが、新たに発見された各変異の以前の表現型特性評価を必要とするため、選択される方法になりつつあります。これは、ウェブベースの検索ツール（Wayback Machineで2016年1月9日にアーカイブ）を介して実行できます。このツールは、個人のHCMV配列を、公開されているすべてのUL97およびUL54変異と対応する抗ウイルス薬感受性表現型を含むデータベースにリンクします。^[89]

米国では、CMV感染は年齢とともに増加し、6歳までに約60％の人が感染し^[38]、 75～80歳までに人口の約85～90％で横ばいになります^{[90] 。}

ウィキメディア・コモンズには、ヒトサイトメガロウイルスに関連するメディアがあります。

Wikispeciesには、ヒトベータヘルペスウイルス5に関する情報があります。

• サイトメガロウイルス (CMV) 米国疾病予防管理センター(CDC) 2009 年 5 月 22 日
• HCMV薬剤耐性変異ツール 2016年1月9日アーカイブWayback Machine
• 「ヒトヘルペスウイルス 5」。NCBI分類ブラウザ。10359。