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| 臨床データ | |
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| 商号 | ペルルタル、トパセル、ウナルメス、イェクタメス、その他 |
| その他の名前 | EEn; E2-EN; EE; E2E; エストラジオールエナント酸; エストラジオールヘプタン酸; SQ-16150 |
投与経路 | 筋肉内注射[1] [2] |
| 薬物クラス | エストロゲン;エストロゲンエステル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | IM :高 |
| タンパク質結合 | エストラジオール: 約98%（アルブミンおよびSHBGに対して））[3] [4] |
| 代謝 | 肝臓、血液、組織中のエステラーゼによる分解[5] [6] |
| 代謝物 | エストラジオール、ヘプタン酸、エストラジオールの代謝物[5] [6] |
| 消失半減期 | IM : 5.6～7.5日[7] [1] [8] [9] |
| 作用持続時間 | IM（10mg）：約20～30日間[10] [5] |
| 排泄 | 尿[1] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.023.272 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ25Ｈ36Ｏ3 |
| モル質量 | 384.560 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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エストラジオールエナンテート（EEnまたはE2-EN）は、エストラジオールエナント酸とも綴られ、 PerlutalやTopaselなどのブランド名で販売されており、女性のホルモン避妊に使用されるエストロゲン薬です。[1] [2] [11]これは、プロゲスチンであるジヒドロキシプロゲステロンアセトフェニド（DHPA、アルゲストンアセトフェニド）と組み合わせて処方され、特に複合注射避妊薬として使用されます。[1] [2]エストラジオールエナンテートは、単独で医療用には使用できません。[12] [13] [14] [15]この薬は、DHPAと組み合わせて、月に1回筋肉に注射します。 [1] [2]
エストラジオールエナンテートの副作用には、乳房の圧痛、乳房の肥大、吐き気、頭痛、体液貯留などがあります。[16]エストラジオールエナンテートはエストロゲンであるため、エストロゲン受容体のアゴニストであり、エストラジオールなどのエストロゲンの生物学的標的です。[6] [5]これはエストロゲンエステルであり、体内でエストラジオールの長時間持続するプロドラッグです。 [5] [6]このため、天然で生物学的に同一のエストロゲンであると考えられています。[5] [17]
エストラジオールエナンテートは1954年に初めて記載され、[18] 1964年にDHPAとの併用による注射用避妊薬として初めて研究されました。 [19] [20]この併用は1970年代半ばまでに臨床使用に導入されました。[21] [22] [23]エストラジオールエナンテートは単独の薬剤（DHPAなしで単独で）としては入手できません。[15]この併用はラテンアメリカと香港で入手可能で、以前はスペインとポルトガルでも販売されていました。[15] [2] [13]
医療用途
エストラジオールエナンテートは、プロゲスチンDHPAと組み合わせて、ラテンアメリカと香港の女性のための月1回の複合注射避妊薬として使用されています。[1] [2] [24] [15]エストラジオールエナンテートは、トランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法でも研究されています。 [25]エストラジオールエナンテートとDHPAの組み合わせは、同様にトランスジェンダー女性によってそのような目的で使用されています。[26]少なくとも2020年代以降、DIYホルモン療法（DHPAなし）の手段としてトランスフェミニンコミュニティの間で人気が高まっています。[27]
利用可能なフォーム
エストラジオールエナンテートの以下の形態が使用可能であるか、使用可能であった：[11] [28] [29] [23] [2]
- エストラジオールエナンテート 10 mg および DHPA 150 mg (ブランド名 Perlutal、Topasel、その他多数)
- エストラジオールエナンテート5mgおよびDHPA75mg（商品名アナフェルチン、パテクターNF、イェクタムス）
- エストラジオールエナンテート 10 mg および DHPA 120 mg (ブランド名 Unalmes、Yectuna)
- エストラジオールエナンテート 10 mg および DHPA 75 mg (ブランド名 Ova Repos、販売中止)
エストラジオールエナンテート6mgとDHPA90mgの配合剤も研究されたが、市販されることはなかった。[30] [31] [32]エストラジオールエナンテートとDHPAの組み合わせは、エストラジオールエナンテート5～50mgとDHPA75～200mgの範囲の他の用量でも研究されている。[33]
エストラジオール エナンテートおよび DHPA の組み合わせは、エストラジオール エナンテート濃度 5 mg/mL および 10 mg/mL で アンプルで提供されます。
禁忌
エストロゲンの禁忌には、凝固障害、心血管疾患、肝疾患、乳がんや子宮内膜がんなどの特定のホルモン感受性がんなどが含まれます。[34] [35] [36] [37]
副作用
エストラジオールエナンテートの副作用はエストラジオールの副作用と同じです。副作用の例としては、乳房の圧痛や腫大、吐き気、膨満感、浮腫、頭痛、肝斑などがあります。[ 16 ]エストラジオールエナンテートとDHPAを注射用避妊薬として併用した場合、肝機能、脂質代謝、凝固に悪影響は見られませんでした。[38] [2]
ブラジルでは、 2週間ごとにエストラジオールエナンテート10mgを投与されたトランスジェンダー女性のプロラクチノーマの症例報告がある。 [39] [40]この場合DHPAについては言及されていないが、[ 39] [40]エストラジオールエナンテートはブラジルを含め、通常DHPAと組み合わせて処方される。[12] [14]
過剰摂取
エストロゲン過剰摂取の症状には、吐き気、嘔吐、膨満感、体重増加、水分貯留、乳房の痛み、膣分泌物、脚の重さ、脚のけいれんなどがあります。[34]これらの副作用は、エストロゲンの投与量を減らすことで軽減できます。[34]
インタラクション
シトクロムP450の阻害剤や誘導剤はエストラジオールの代謝に影響を及ぼす可能性があり、ひいては循環エストラジオール濃度にも影響を及ぼす可能性がある。[41]
薬理学
薬力学
エストラジオールエナンテートはエストラジオールエステル、つまりエストラジオールのプロドラッグです。[5] [ 6]そのため、エストロゲン、つまりエストロゲン受容体のアゴニストです。 [5] [6]エストラジオールエナンテートは、C17βエナンテートエステルの存在により、エストラジオールよりも約41％高い分子量を持っています。[42] [15]エストラジオールエナンテートはエストラジオールのプロドラッグであるため、天然で生物学的に同一のエストロゲンであると考えられています。[5] [17]
エストラジオールエナンテート10mgとDHPA150mgを月1回注射する避妊薬（エストラジオール濃度が約350pg/mLになる）として併用した場合[10] [43] [44]、HDLコレステロール、LDLコレステロール、銅、セルロプラスミン、総コルチゾールと遊離コルチゾール、コルチコステロイド結合グロブリン、性ホルモン結合グロブリンの血中濃度など、エストロゲン調節性肝タンパク質合成の多くのマーカーにほとんどまたは全く影響がないことがわかっている。[45][46]しかし、トリグリセリド値は有意に上昇し、総テストステロン値と遊離テストステロン値は有意に低下することがわかった。[46]エストラジオールエナンテートを含む複合注射避妊薬とは対照的に、低用量エチニルエストラジオールを含む避妊薬は、前述のすべてのパラメータにおいて非常に有意な変化をもたらす。[45] [46]
女性と雌のオマキザルを対象とした研究では、エストラジオールエナンテートおよびDHPAの注射により凝固因子のレベルが著しく変化することが明らかになった。[47] [48]
エストラジオールエナンテートおよびエチニルエストラジオールの臨床的エストロゲン作用は他の研究でも比較されている。[49]
薬物動態
エストラジオールエナンテートを油性溶液で筋肉内注射すると、デポ効果が起こり、その結果、作用持続時間が長くなります。[10] [6] [50]エストラジオールエナンテートの作用持続時間は、エストラジオールベンゾエートやエストラジオールバレレートなどの他のさまざまなエストラジオールエステルよりもかなり長いですが、エストラジオールウンデシル酸塩よりも短いです。[10] [51] [52]一般に、脂肪酸エステル鎖が長いほど、エストラジオールエステルの親油性が高くなり、デポから放出されて循環に吸収される速度が遅くなり、作用持続時間が長くなります。[6] [50]
エストラジオールエナンテートの薬物動態は、多くの研究で評価されています。[10] [53] [43] [7] [44] [54]通常、DHPAと組み合わせて研究されています。[10] [53] [43] [44]エストラジオールエナンテートの筋肉内注射後、エストラジオールのレベルは3〜8日後にピークに達することがわかっています。[10] [44] [7]エストラジオールエナンテート5 mg注射後のエストラジオールの最大レベルは約163〜209 pg/mLであり、エストラジオールエナンテート10 mg注射後のエストラジオールの最大レベルは約283〜445 pg/mLであることがわかりました。[10] [43] [44]しかし、ある例外的な研究では、3人の閉経後女性に10 mgのエストラジオールエナンテートを筋肉内注射した後、エストラジオールのピーク値が850 pg/mLであると報告されました。 [7]この研究では、測定に放射免疫測定法が使用されており、クロマトグラフィーによる分離については言及されていません。[7]エストラジオールエナンテート10 mgを筋肉内注射した後のエストラジオール値は、約20〜30日後に約50 pg/mLのベースライン値に戻ることがわかっています。[43] [7] [5] [54] [10]しかし、代謝研究では、放射標識されたエストラジオールエナンテートの痕跡が少なくとも30〜40日間、最長60日間、血液中に検出可能なままであることがわかりました。[53]研究では、エストラジオールエナンテート10mgを1回筋肉内注射した後の消失半減期は5.6～7.5日であると報告されている。 [7] [1] [8]エストラジオールエナンテートの分布容積は5.087Lと報告されている。 [9]エストラジオールエナンテートは尿中に優先的に排泄される。[22]
エストラジオールエナンテートの蓄積とそれに伴うエストロゲン過剰曝露の可能性について、その長い持続時間のためにこの薬剤を含む月1回の混合注射避妊薬で懸念があり、このことがこのような混合注射避妊薬の使用を制限した可能性がある。[8] [10]その後の臨床研究では、月1回の注射避妊薬にエストラジオールエナンテートを使用した場合、エストラジオールエナンテートの蓄積は非常に限られているか、まったくないことが判明した。[8] [38] [2]
筋肉内注射によるエストラジオールエナンセートによるホルモンレベル
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![閉経前女性1名を対象に、エストラジオールエナント酸5mgまたは10mg、ジヒドロキシプロゲステロンアセトフェニド75mgまたは150mgを月1回避妊中に最後に筋肉内注射した後のエストラジオール濃度。[43] アッセイは放射免疫測定法を使用して実施した。[43] 出典はRecio et al. (1986)。[43]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/1/19/Estradiol_levels_after_an_intramuscular_injection_of_different_doses_of_estradiol_enanthate_in_premenopausal_women.png/500px-Estradiol_levels_after_an_intramuscular_injection_of_different_doses_of_estradiol_enanthate_in_premenopausal_women.png)
閉経前女性1名を対象に、エストラジオールエナント酸5mgまたは10mg、ジヒドロキシプロゲステロンアセトフェニド75mgまたは150mgを月1回避妊中に最後に筋肉内注射した後のエストラジオール濃度。 [43]アッセイは放射免疫測定法を用いて実施した。[43]出典はRecio et al. (1986)。[43] -
![閉経後女性3名にエストラジオールエナント酸10mgを単回筋肉内注射した後のエストラジオール濃度。[7] 測定はラジオイムノアッセイを用いて行った。[7] 出典はWiemeyerら（1986年）である。[7]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/c/c7/Estradiol_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_10_mg_estradiol_enantate_in_postmenopausal_women.png/500px-Estradiol_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_10_mg_estradiol_enantate_in_postmenopausal_women.png)
閉経後女性3名にエストラジオールエナント酸10mgを単回筋肉内注射した後のエストラジオール濃度。[7]測定はラジオイムノアッセイを用いて行った。[7]出典はWiemeyer et al. (1986)。[7] -
![閉経前女性10名を対象に、月1回のエストラジオールエナント酸10mgとジヒドロキシプロゲステロンアセトフェニド150mgの避妊中に最後に筋肉内注射した後のエストラジオールとプロラクチンのレベル。[54] 測定は0日目、10日目、20日目、30日目の4回のみ行われた。[54] アッセイは放射免疫測定法を用いて行われた。[54] 出典はGarza-Floresら (1989)。[54]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/d/d6/Estradiol_and_prolactin_levels_after_the_last_injection_during_therapy_with_estradiol_enantate_and_dihydroxyprogesterone_acetophenide_in_women.png/500px-Estradiol_and_prolactin_levels_after_the_last_injection_during_therapy_with_estradiol_enantate_and_dihydroxyprogesterone_acetophenide_in_women.png)
閉経前女性10名を対象に、月1回のエストラジオールエナント酸10mgとジヒドロキシプロゲステロンアセトフェニド150mgの避妊法を実施中の最新の筋肉内注射後のエストラジオールとプロラクチン濃度。 [54]測定は0日目、10日目、20日目、30日目の4回のみ実施。 [54]アッセイはラジオイムノアッセイを用いて実施した。[54]出典はGarza-Floresら (1989)。[54] -
![女性にエストラジオールエナント酸（E2-EN）10mgとジヒドロキシプロゲステロンアセトフェニド（DHPA）150mgを油性溶液で筋肉内注射し、月1回単回または継続投与した後のエストラジオール濃度の簡略化された曲線。[44][10] 出典：Garza-Flores（1994）[10]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/4/49/Estradiol_levels_with_estradiol_enanthate_and_dihydroxyprogesterone_acetophenide_after_single_or_repeated_injections_in_premenopausal_women.png/500px-Estradiol_levels_with_estradiol_enanthate_and_dihydroxyprogesterone_acetophenide_after_single_or_repeated_injections_in_premenopausal_women.png)
女性にエストラジオールエナント酸（E2-EN）10mgとジヒドロキシプロゲステロンアセトフェニド（DHPA）150mgを油性溶液で筋肉内注射し、月1回単回または継続投与した後のエストラジオール濃度の簡略化された曲線。[44] [10]出典：Garza-Flores（1994）[10] -
![女性に異なるエストラジオールエステルを注射した後のエストラジオールレベルの簡略化された曲線。[10] 出典：Garza-Flores（1994）[10]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/8/8c/Idealized_curves_of_estradiol_levels_after_injection_of_different_estradiol_esters_in_women.png/500px-Idealized_curves_of_estradiol_levels_after_injection_of_different_estradiol_esters_in_women.png)
女性に異なるエストラジオールエステルを注射した後のエストラジオールレベルの簡略化された曲線。[10]出典：Garza-Flores（1994）[10]
化学
エストラジオールエナンテートは、エストラジオール17β-エナンテートまたはエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール17β-ヘプタノエートとしても知られ、合成 エストラン ステロイドであり、エストラジオールのC17βエナンテート（ヘプタノエート）脂肪酸 エステルです。[42] [15]臨床的に使用される他の一般的なエストラジオールエステルには、エストラジオールベンゾエート、エストラジオールシピオネート、エストラジオールウンデシル酸、エストラジオールバレレートなどがあります。[15]エストラジオールジエナンテート（クリマクテロンの成分）、またはエストラジオール3,17β-ジエナンテートも使用されています。[42] [55] [56] [57]
エストラジオールエナンテートの実験的オクタノール/水分配係数（logP）は6.7である。[58]
歴史
エストラジオールエナンテートは、 1953年にシェリング社のカール・ユンクマンによって、他の様々なエストラジオールエステルとともに初めて記述されました。 [59] [18] [60] [61] [52] [62] [63]エストラジオールエナンテートとDHPAの併用注射避妊薬としての最初の臨床試験は1964年に実施されました。[19] [20]この併用薬は1970年代半ばまでに販売されました。[21] [22] [23]
社会と文化
一般名
エストラジオールエナンテートは、この薬のイギリス英語の 一般名であり、 INNMはおよびBANM一方、エストラジオールエナント酸エステルはUSANである。アメリカ英語の総称である。[ 42] [15] [12] [64]他の言語での総称は以下のとおりである。[13] [12]
- フランス語:エナンテートデエストラジオールおよびエストラジオールエナンテート
- ドイツ語:エストラジオール エナンタート
- イタリア語：estradiolo enantato
- ポルトガル語およびスペイン語: enantato de estradiolおよびestradiol enantato
エストラジオールエナンテートは、以前の開発コード名SQ-16150としても知られています。[65]エストラジオールヘプタン酸とも呼ばれています。[15] [42] [14] [12] [13]
ブランド名
エストラジオールエナンテートは、様々なブランド名で販売されている。[13] [12] [66] [67] [11] [68] [29] [69] [23] [2] [10]エストラジオールエナンテートおよびDHPAの用量を変えた、いくつかの異なる製剤で販売されている。[29] [11 ] [68] [28] [23] [2] [10]これらの製剤はすべて異なるブランド名で販売されており、その中には以下のものがある（† =販売中止）: [13] [12] [66] [67] [28] [29] [11] [68] [2] [70]
- EEn 10 mg / DHPA 150 mg: アセフィル、アグリン†、アトリモン†、シクロメス、シクロヴァール、シクロブラル、シクノール†、クリノミン、シクロベン、ダイバ、ダミックス、デプラン、デプロキソン、エクスナ、ジネテスト、ジノプラン†、ギノーム、ホルプロタール、リッスン、ルボナール、ネオゲスター、ネオルチン、ノマゲスト、ノネストロール、ノルマゲスト、ノルメンシル、ノヴラー、オテロール、オヴォジナル、パテクター、パテクトロ、ペルルジル、ペルルメス、ペルルタール、ペルルテール、ペルルタン、ペルルチン、ペルルチンユニファーマ、パーミシル、プレグレス、プレグノラン、プロゲストロール†、プロテジン、プロター、セグラルメス、滑膜、トパーセル、ユニガレン、ウノ・シクロと膣内。
- EEn 10 mg / DHPA 120 mg: アナフェルチン†、パテクター NF、およびイェクタムス。
- EEn 5 mg / DHPA 75 mg: ウナルメスとイェクトゥナ。
- EEn 10 mg / DHPA 75 mg: Ova Repos †。
- 未分類: Evitas †、Femineo †、および Primyfar †。
EEn 10 mgとDHPA 150 mgの組み合わせは、開発ブランド名Deladroxateで開発されましたが、このブランド名は商業的には使用されませんでした。[23] [2]
可用性
エストラジオールエナンテートは、DHPAとの併用で、少なくとも19か国（主にラテンアメリカ）で注射用避妊薬として販売されている。[11] [68] [29] [69] [13] [12] [66] [67] EEnとDHPAの用量や入手性が異なるいくつかの異なる製剤が導入されている。[29] [11] [68] [28] [23] [2] [10]これらの製剤は、以下のように承認され、入手可能である（† = この国では販売中止）：[13] [12] [66] [67] [28] [29] [11] [68] [2]
- EEn 10 mg / DHPA 150 mg :アルゼンチン、ベリーズ、ブラジル、チリ、コロンビア、コスタリカ、ドミニカ共和国、エクアドル、エルサルバドル、グアテマラ、ホンジュラス、香港、メキシコ、ニカラグア、パナマ、パラグアイを含む少なくとも19か国、ペルー、ポルトガル†、スペイン†。
- EEn 10 mg / DHPA 120 mg:ブラジル†、チリ、パラグアイを含む少なくとも3か国。
- EEn 5 mg / DHPA 75 mg :コスタリカ、ドミニカ共和国、エルサルバドル、グアテマラ、ホンジュラス、メキシコ、ニカラグア、パナマ、スペインを含む少なくとも 9 か国†。
EEnはカナダではエストラジオールベンゾエートおよびテストステロンエナンテートとの組み合わせで獣医用としてユニボルとして販売されている。[71]
使用法
EEn/DHPAはラテンアメリカで最も広く使用されている混合注射避妊薬です。[72] 1995年には、ラテンアメリカで少なくとも100万人の女性がEEn/DHPAを混合注射避妊薬として使用していたと推定されました。[29]しかし、EEn/DHPAのような混合注射避妊薬は、それが利用可能な国で避妊薬の使用全体に占める割合は高くないと思われます。[29]
参照
参考文献
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次のものが含まれます。[...] 17β-エストラジオールのエステル、例えばエストラジオールバレレート、エストラジオールベンゾエート、エストラジオールシピオネートなど。エステル化は、経口投与後の吸収性の向上、または筋肉内投与後のデポからの持続放出のいずれかを目的としています。吸収中に、エステルは内因性エステラーゼによって切断され、薬理学的に活性な 17β-エストラジオールが放出されるため、エステルは天然エストロゲンと見なされます。[...] Wiemeyer ら (1986) は、エストラジオールエナンセート 10 mg を筋肉内投与してから 31 日目までエストラジオール濃度が上昇することを測定しました。
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ゲストーゲンの場合と同様に、エストラジオールのエステルは効果の持続期間が異なります。エストラジオール安息香酸塩は作用時間が短く (3 日から 1 週間)、エストラジオールバレリアネートは作用時間がやや長く、エストラジオールエナント酸エステルとウンデシル酸塩は効果の持続期間がかなり長くなります。ウンデシル酸塩は数か月間効果が持続する可能性があるため、使用しないでください。[...]
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10 g のエストラジオールベンゾエートを 30 cc の乾燥 C5H5N に 4.3 g の n-C6H13COCl (b20 71-2°) を滴下し、50-60° で 1 時間加熱し、100 cc の 10% H2SO4 に注ぎ、固化後に油を分離し、石油エーテルで洗浄し、50 cc の MeOH で加熱し、冷却して 10 g の 17-ヘプトイル-3β-ベンゾイルエストラジオール (m.) を得た。 95-8°。このうち10gを210ccのMeOH中0.1N NaOHおよび40ccのMe2COに撹拌しながら溶解し、HClを加えてpH 7にし、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣を石油エーテルで撹拌して7.9gの17-ヘプトイル-β-エストラジオール、m. 94-6° (iso-Pr2O)を得た。10ccの無水ピリジンで撹拌した5gのエストラジオールに8gのn-C10H21COCl (b20 135-6°)を加え、100°で1時間保ち、冷却し、50ccの10% H2SO4を加え、分離したエステルを50ccのiso-Pr2Oに溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。および H2O で希釈し、乾燥し、室温で蒸発させて 10.7 g の 3,17-ジウンデカノイルエストラジオールを得た。融点 48-9° (MeOH-Me2CO、次いで Me2O-Et2O)、λmax (0.005% MeOH 中、4% iso-Pr2O 含有) 268 mμ、λmin 282 および 250 mμ、変曲点 215 mμ。8.8 g のエストラジオールジバレレートを 90 cc の MeOH および 0.4 g の NaOH 中で N 雰囲気下で 210 分間撹拌して溶液とし、20% HCl を加えて pH 7 とし、真空下で 10 cc まで蒸発させて、低温で一晩放置し、H2O、MeOH、石油エーテルで洗浄すると 4.4 g が得られた。 17-バレリル-β-エストラジオール、m. 145-6°、λmax. (EtOH 中 0.005%) 282 mμ、λmin. 248 mμ、屈曲 215 mμ。ジウンデカネート 25 mg の単回投与で、3 週間持続する治療効果が得られました。
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さらに 2 つの月 1 回の混合注射法について触れておきます。デラドロキサート (さまざまな国で Perlutan、Topasel、Agurin、Horprotal、Uno-Ciclo として市販されています) は、150 mg のジヒドロキシプロゲステロンアセトフェニドと 10 mg のエストラジオールエナンセートの配合剤で、多くのラテンアメリカ諸国とスペインで入手できます。この方法は非常に効果的で、大規模な臨床試験で妊娠が報告されたのは 1 件もありません (Koetsawang 1994)。1960 年代から入手可能ですが、この方法は Cyclofem や Mesigyna ほど広範囲に研究されていません。元の製造業者はジヒドロキシプロゲステロンアセトフェニドの毒性に関する懸念からサポートを撤回しましたが、臨床評価は引き続き公開されています。最近の用量探索試験では、利用可能な標準用量である 150/10 とより低い用量である 90/6 を比較し、より低い用量でも同等に効果的であると結論付けられました (Coutinho ら、1997)。
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