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| 臨床データ | |
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| 商号 | ドロスピレノン配合：エステル、ネクステルリス |
| その他の名前 | オエステトロール; E4; 15α-ヒドロキシエストリオール; エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,15α,16α,17β-テトロール |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取[2] [3] |
| 薬物クラス | エストロゲン |
| ATCコード |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 高い[4] |
| タンパク質結合 | アルブミンに対して中程度、SHBGに対してはなし[4] [5] |
| 代謝 | 最小限、抱合（グルクロン酸抱合、硫酸化）[2] [6] |
| 代謝物 | エステトロールグルクロニド[6] [2] エステトロール硫酸塩[6] |
| 消失半減期 | 平均：28時間[4] [6] 範囲：18～60時間[4] |
| 排泄 | 尿：79.7%（抱合体として）[2] [6] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ18Ｈ24Ｏ4 |
| モル質量 | 304.386 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 水への溶解度 | 1.38 |
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| （確認する） | |
エステトロール（E4）はエストロゲン薬であり、天然 ステロイドホルモンで、プロゲスチンと組み合わせて複合避妊薬として使用され、さまざまな適応症で開発が進められています。これらの研究用途には、膣萎縮、ほてり、骨粗鬆症などの症状を治療するための更年期ホルモン療法、乳がんや前立腺がんの治療などがあります。[2] [3] [7] [8]経口摂取します。[2] [3]
エステトロールは天然に存在するバイオアイデンティカルエストロゲン、または内因性エストラジオールなどのエストロゲンの生物学的標的であるエストロゲン受容体のアゴニストです。[2] [3]エストロゲン活性のため、エステトロールは抗ゴナドトロピン作用を持ち、生殖能力を阻害し、女性と男性の両方で性ホルモンの産生とレベルを抑制します。[2] [4] [9]エステトロールは、エストラジオールなどの他の天然エストロゲンやエチニルエストラジオールなどの合成エストロゲンとはさまざまな点で異なり、忍容性や安全性に影響を及ぼします。[2] [4]たとえば、乳房と肝臓に対するエストロゲン作用は最小限であるようです。[2] [ 4] [10] [6]エステトロールは、他のエストロゲンと同一の方法で核ERαと相互作用し[11]、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）で観察されるものとは異なります。[12]
エステトロールは1965年に初めて発見され、基礎研究は1984年まで続けられました。[2] [13] 2001年に再び研究が開始され、潜在的な医療用途が調査され、2008年までに医療用途の可能性について大きな関心を集めました。[2] [3] 2021年現在、エステトロールはさまざまな適応症に対して中期から後期の臨床開発段階にあります。[7] [8]
利用可能なフォーム
エステトロールは、ドロスピレノンと組み合わせて、以下の処方、ブランド名、適応症で使用できます。
- エステトロール（一水和物）15 mgおよびドロスピレノン3 mg Nextstellis（カナダ、米国およびオーストラリア） – 複合経口避妊薬
- エステトロール（一水和物）15 mgおよびドロスピレノン3 mg ドロベリス（EU） – 複合経口避妊薬
- エステトロール（一水和物）15 mgおよびドロスピレノン3 mg リジシルカ（EU） – 複合経口避妊薬
副作用
女性では、エステトロールによる副作用はほとんど観察されていない。[4] [14]男性では、高用量（20～40 mg/日）のエステトロールを4週間投与したところ、性欲減退（40%）と乳首の痛み（35%）が観察された。[9]この薬は、他のエストロゲンと同様に、女性に子宮内膜増殖症や子宮内膜がんのリスクをもたらす。 [2] [14]そのため、子宮が損傷していない女性では、そのようなリスクを防ぐために、エステトロールをプロゲストーゲンと併用する必要がある。[15] [14]子宮が損傷していない女性におけるエステトロール単独の安全性は現在調査中である。[16] [17]
エステトロール含有の避妊薬は、エストラジオール含有の避妊薬と同様に、凝固に関する研究に基づくと、エチニルエストラジオール含有の避妊薬よりも静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクが低い可能性がある。[18] [19]しかし、これらの避妊薬によるVTE発生率の市販後疫学研究が完了し、これを確認できるようになるまでには、さらに10年かかる可能性が高い。[20]
薬理学
薬力学
エステトロールはエストロゲン受容体（ER）の作動薬であり、したがってエストロゲンである。[ 2] [3]エステトロールはERαおよびERβに対して中程度の親和性を持ち、Ki値はそれぞれ4.9 nMおよび19 nMである。 [2] [21]そのため、エステトロールはERβよりもERαに対して4～5倍の優先性を持つ。[2] [21]比較すると、強力な非ステロイド性エストロゲンであるジエチルスチルベストロールはERに対してより高い親和性を示し、Ki値はERαに対して0.286 nM、ERβに対して0.199 nMであった。[21]同様に、エステトロールはエストラジオールに比べてERに対する親和性が低く、そのためエステトロールおよび関連エストロゲンであるエストリオールはどちらも、同様の効果を得るためにはエストラジオールよりもかなり高い濃度を必要とする。[2]エステトロールのERに対する親和性はエストラジオールの約0.3%（ラット）～6.25%（ヒト）であり、動物における生体内効力はエストラジオールの約2～3%である。[2]女性では、経口投与したエステトロールの効力は、入手可能な経口エストロゲンの中で最も強力なエチニルエストラジオールの約10～20倍低いことがわかっている。 [2]エステトロールがERに対する親和性が比較的低いにもかかわらず女性で経口投与した効力が高いのは、代謝安定性が高く、薬物動態が良好であることに関係している。[2]
エステトロールはERに対して高い選択性を示す。 [2] [21]エステトロールは、 10μMという非常に高い濃度でも、アンドロゲン、プロゲステロン、グルココルチコイド受容体の占有率はわずか11～15%であった。 [2] [21]さらに、エステトロールは、 α1Bアドレナリン受容体に対する非常に弱い親和性（10μMの濃度でプラゾシン結合を23%阻害）を除いて、 124個の受容体および酵素のセットに対して親和性を示さなかった（> 10μM）。[2] [21] ERに対する高い選択性のため、エステトロールは望ましくないオフターゲット活性および関連する副作用のリスクが低いと予想される。[2] [21]さらに、エステトロールは、エストラジオールやエチニルエストラジオールとは異なり、10 μMという非常に高い濃度でも、主要なシトクロムP450酵素であるCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、およびCYP3A4を阻害しませんでした。 [2] [21]逆に、エステトロールはCYP3A4を中程度に刺激し（23％）、エストラジオールはCYP3A4を強く刺激し（83％）、エチニルエストラジオールは酵素を中程度に阻害しました（45％）。[2] [21]これらの知見は、エステトロールが薬物相互作用の可能性が低いことを示唆しており、エストラジオール、特にエチニルエストラジオールよりも低い可能性を含んでいます。[2] [21]
他のエストロゲンとの違い
エステトロールは、骨、膣、子宮（子宮筋層と子宮内膜の両方）、動脈、および脳の下垂体や視床下部などの特定の領域（ほてりの緩和、抗ゴナドトロピン作用、排卵抑制に関して）に強力なエストロゲン作用を有する。[2] [22]骨代謝とほてりに対するエチニルエストラジオール、膣萎縮に対するエストラジオール吉草酸エステルと同等の効能を有する。[2] [6] [14]さらに、エステトロールは子宮内膜に対して刺激作用を有し、他のエストロゲンと同様に子宮内膜増殖症および子宮内膜がんのリスクをもたらす。[2] [14]逆に、乳房/乳腺、肝臓、血管組織、脳のさまざまな領域などの特定の組織におけるエステトロールの効果は異なり、そのような組織では弱いエストロゲン効果、さらには抗エストロゲン効果さえも発生します。[2] [10] [6] [22]さまざまな組織での混合効果に基づいて、エステトロールは、特定の膜受容体効果がないこと、およびSERMとは異なるERαとの相互作用を示す、ユニークな「天然」エストロゲンとして説明されています。[2] [12] [22]
エステトロールは乳房/乳腺においてエストロゲン作用が低く、エストラジオールと併用するとエストラジオールの作用に拮抗する。 [2] [22]エストラジオールと比較すると、エステトロールはin vitro でのヒト乳房上皮細胞の増殖刺激およびin vivo でのマウス乳腺細胞の増殖刺激において100倍低い効力を示す。[10]動物モデルでは、エステトロールは抗エストロゲン作用を示し、エストラジオールの刺激作用に拮抗し、7,12-ジメチルベンズ(a)アントラセン(DMBA)乳腺腫瘍モデルにおける腫瘍の発生を予防する。 [2] [22] [23]そのため、エステトロールは乳房組織の増殖を最小限に抑え、乳がんの治療に有用である可能性があると予想される。[2] [10]
エステトロールは肝機能に比較的影響を及ぼさない。[10] [6]エストラジオールやエチニルエストラジオールとは対照的に、エステトロールは試験管内での肝臓でのSHBG産生を刺激しない。[5]さらに、女性の肝臓タンパク質合成において、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）、コルチコステロイド結合グロブリン（CBG）、アンジオテンシノーゲン（AGT）、セルロプラスミン、コレステロール、トリグリセリド、エストロゲン感受性凝固タンパク質、インスリン様成長因子1（IGF-1）、インスリン様成長因子結合タンパク質（IGFBP）の産生を含め、エチニルエストラジオールと比較して変化が最小限であることがわかっている。[10] [2] [6]臨床試験では、10 mg/日のエステトロールは、20 μg/日のエチニルエストラジオールの15～20%のSHBGおよびAGTレベルの増加しか示さなかった（両用量とも経口避妊薬用量）。[24] [25]比較のために、 FSHに関してエチニルエストラジオールと同等の効力を持つエストラジオールの用量は、抑制およびほてり緩和には、SHBG 増加に対するエチニルエストラジオールの約 25% の効力があり、AGT 増加に対するエチニルエストラジオールの約 35% の効力があります。[26]エステトロールは、凝固と線溶の両方を含む止血 バイオマーカーにわずかな影響しか示していません。[6] [27]肝機能への影響が最小限であるため、エステトロールは、既知のすべてのエストロゲンの中で重篤だがまれな副作用である静脈血栓塞栓症(VTE) やその他の望ましくない副作用のリスクが低いと予想されます。[2]また、エチニルエストラジオールなどの経口エストロゲンは、肝臓 IGF-1 産生の抑制による除脂肪体重の減少と関連していますが、エステトロールではこれが期待できない可能性があります。[26] [6]
エステトロールは、ほてりの緩和、抗ゴナドトロピン作用、排卵抑制の点で、脳内で強力なエストロゲン作用を有する。[2]しかし、様々な脳領域のアロプレグナノロンおよびβ-エンドルフィンのレベルに対するエステトロールの効果を調べた動物実験では、単独で投与された場合は弱いエストロゲン作用、エストラジオールの存在下では抗エストロゲン作用が示されており、エステトロールは、単独で投与された場合にアロプレグナノロンおよびβ-エンドルフィンのレベルに弱いエストロゲン作用を媒介することにより、または生体内でエストラジオールの存在下で抗エストロゲン作用を引き起こすことにより、脳の一部の領域でSERMのような作用を有する可能性があることを示唆している。[22] [28] [29]エステトロールは、同様に血管系でも複雑な作用を有する。[22] [30]動脈のアテローム予防にエストロゲン作用があることが判明しており（したがって、アテローム性動脈硬化症に有益な効果があると期待される）、エストラジオール誘発性内皮 一酸化窒素合成酵素活性化および内皮治癒の促進に対しては抗エストロゲン作用がある。 [22] [30]
抗ゴナドトロピン作用
閉経後女性にエステトロールを単回投与すると、黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌が強く抑制され、強力な抗ゴナドトロピン作用が示された。[2] [4] LH濃度は0.1 mgまたは1 mgの投与量では抑制されず、10 mgの投与量ではわずかに抑制され、100 mgの投与量では大幅に抑制された（投与後4時間で最大48%抑制）。[2] [4]エステトロール100 mg投与量では、最大1週間持続するFSH濃度の顕著かつ持続的な抑制（投与後48時間で最大41%抑制）が認められた（他の投与量は評価されなかった）。[2] [4]エステトロールの抗ゴナドトロピン作用は排卵の抑制につながるため、女性におけるホルモン避妊作用に関与している。[2] [31] [4]さらに、エステトロールの抗ゴナドトロピン作用は、性腺性ホルモン産生の抑制を引き起こす。 [9] 健康な男性では、投与28日目に測定されたとき、エステトロール40 mg/日により総テストステロンレベルが60％、エストラジオールレベルが62 ％抑制された。[ 9 ]健康な男性を対象とした別の研究では、エステトロール療法によるテストステロンレベルは、4週間後に20 mg/日で28％、40 mg/日で60％、60 mg/日で76％抑制された。[32]テストステロンレベルの抑制は、前立腺癌の治療にエステトロールを使用する主な根拠である。[9] [32]
薬物動態
ラットにおけるエステトロールの経口バイオアベイラビリティは、皮下注射に比べて70%でした。[2]エステトロールの高い経口バイオアベイラビリティ[33]は、エストラジオール、エストロン、エストリオール（すべて非常に低く、5%以下の範囲）とは対照的ですが、エチニルエストラジオール（38～48%）に近いです。[4] [26]エステトロールは、ヒトでの経口投与量0.1～100 mgにわたって高い線形用量反応関係を示し、個人間変動が低いことが示されています。[2] [4]経口投与すると、エステトロールは非常に急速に吸収され、15～80分以内に血中濃度が最大になります。 [4] [6]エステトロール20 mg/日の投与量では、エステトロールのピーク値は3,490 pg/mL、トラフ値は2,005 pg/mLと報告されている。[6]エステトロールは水溶性が高いため、血液脳関門を通過するのに最適であり、中枢神経系への効果が期待できる。[2]それに応じて、エステトロールは、ヒトにおいてほてりの緩和や抗ゴナドトロピン作用など、明らかな中枢作用を示す。 [14] [31] [9]血漿タンパク質結合の点では、エステトロールはアルブミンに中程度に結合し、SHBGには結合しない。[4] [5]これは、SHBGに高い親和性で結合するエストラジオールとは対照的であるが、SHBGに対して非常に低い親和性しか持たないエストリオールやエチニルエストラジオールに似ている。[4] [2]エステロールはSHBGとの親和性がないため、エステロールの血漿 分布や標的組織への利用性はSHBGによって制限されたり、影響を受けたりしない。[3]
エステトロールはゆっくりと最小限に代謝され、エストラジオール、エストロン、エストリオールなどの他のエストロゲンに変換されません。 [2] [21] [4]これは、エステトロールがすでにヒトの第 I 相エストロゲン代謝の最終段階の生成物であるという事実に関連しています。[4]この薬剤は、グルクロン酸抱合によって抱合され、より少ない程度で硫酸化によって抱合されます。[2] [6]エステトロールの生物学的半減期は約 28 時間で、18 時間から 60 時間の範囲です。[4] [6]エストラジオールとエストリオールの血中半減期は、それぞれ約 1 時間から 2 時間、20 分で、エステトロールの半減期よりもはるかに短いですが、エチニルエストラジオールの生物学的半減期は約 20 時間と、エステトロールの半減期に近いです。[4] エステロールは他のステロイド性エストロゲンと同様に腸肝再循環を起こす可能性があるが、エステロールは腸肝循環には入らないようだという報告もある。 [4] [34]エステロールは大部分または完全に尿中に排泄され、ほぼ完全に抱合体の形で排泄される（非抱合体は0.2～0.7%）。[6] [2]ある研究では、尿から中央値79.7%（範囲61.1～99.0%）が回収され、これは主にエステロールグルクロン酸抱合体（中央値60.7%、範囲47.6～77.2%）として回収され、より少ない割合でエステロール硫酸塩（中央値17.6%、範囲13.2～22.1%）として回収された。[6]
化学
エステトロールは、15α-ヒドロキシエストリオールまたはエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,15α,16α,17β-テトロールとしても知られ、天然に存在する エストラン ステロイドであり、エストリン（エストラ-1,3,5(10)-トリエン）の誘導体です。 [2] [3] 4つのヒドロキシル基を持っているため、 E4という略称で呼ばれています。[2] [3]比較すると、エストリオール（E3）には3つのヒドロキシル基があり、エストラジオール（E2）には2つのヒドロキシル基があり、エストロン（E1）には1つのヒドロキシル基と1つのケトンがあります。[2]
合成
エステロールの化学合成が発表されている。[35]
歴史
エステトロールは、1965年にスウェーデンのストックホルムにあるカロリンスカ研究所のエゴン・ディチファルシと同僚らにより、妊婦の尿から分離されて発見されました。 [2] [13]エステトロールの基礎研究は1965年から1984年にかけて行われました。 [2] [3]エステトロールはヒト胎児の肝臓でのみ合成されることが立証されました。1984年、エステトロールは弱いエストロゲンであると見なされ、その関心を妨げ、それ以上の研究は事実上放棄されました。[2] [3]その後、2001年にパンタルヘイバイオサイエンスは、エステトロールが何らかの重要な生物学的役割または機能を持っているに違いなく、そうでなければ胎児でこれほど大量に生成されることはないだろうという唯一の理由のもと、最先端の技術を使用してエステトロールの研究を再開しました。[2] 2008年までに、エステトロールは臨床使用の可能性について大きな関心を集め、開発が進行中でした。[2] [3] 2020年現在、ホルモン避妊薬としての第III相臨床開発（ドロスピレノンとの併用）が完了しており[36] [37]、他の様々な適応症について中期から後期の臨床開発段階にあります。[8]これには、ミスラ・ファーマシューティカルズによる更年期ホルモン療法（MHT）やパンタルヘイ・オンコロジーによる進行性乳がんおよび前立腺がんが含まれます。
社会と文化
法的地位
エステトロール15mgとドロスピレノン3mgの併用は、ヨーロッパ、[38] [39]米国、[40]カナダ[41]およびオーストラリア[42]でホルモン避妊薬として承認されており、他の国でも承認待ちとなっている。
一般名
研究
エステトロールは、様々な適応症に対して単独で使用するために開発中です。用途には、更年期ホルモン療法などがあります。[2] [3]更年期の血管運動症状と泌尿生殖器症状に対するエステトロールの第III相臨床開発は、2019年10月に開始されました。 [44] 2018年6月現在、乳がんと前立腺がんに対する第II相 臨床試験中です。[要出典]
エステトロールは、単剤製剤のほかに、妊娠を防ぐためのホルモン避妊（経口避妊薬として使用）用のプロゲスチンである ドロスピレノンとの併用薬として開発されている。ドロスピレノンは、プロゲストーゲンに加えて強力な抗ミネラルコルチコイドおよび抗アンドロゲンであり、これに関連して、プロゲステロンのような薬効プロファイルを持つと言われている。[45] [46] [8]エステトロールとドロスピレノンの併用によるホルモン避妊の臨床開発プログラムは完了しており、2020年現在、その申請書類は欧州医薬品庁（EMA）と米国食品医薬品局（FDA）の両方で審査中である。[16] [17]
エステトロールは、経口投与で0.1～1000mgの用量でヒトを対象に研究されている。 [2] [4] [14]閉経後女性を対象に1日2～40mgのエステトロールの投与量が研究され、更年期障害の症状の緩和に効果があることがわかった。[14]
過剰摂取
1000 mg という高用量のエステトロールを女性で単回投与した研究があり、忍容性が良好であることがわかった。[4]エステトロールは、経口投与した場合、非常に強力なエストロゲンであるエチニルエストラジオールの 10 ～ 20 倍の効力しかない。[4]妊娠中、エステトロール濃度は母親の体内で平均約 723 pg/mL、胎児の体内では満期までに平均約 9,034 pg/mL まで上昇する（臍帯血で測定）。[47]胎児循環中のエステトロール濃度は、母親の循環中のエステトロール濃度の 10 ～ 20 倍である（これは、エステトロールが胎児の肝臓でのみ生成されるという事実による）。[4] [47]妊娠中に多量のエステトロールが生成されることは、そのような濃度ではエステトロールがかなり安全な化合物である可能性を示唆している。[34]
インタラクション
エステトロールは、シトクロムP450酵素の阻害や誘導をほとんど示さない。[2] [21]さらに、エステトロールはCYP450酵素による第I相代謝をほとんど受けないが、グルクロン酸抱合と、それより少ない程度ではあるが硫酸化によって抱合され、その後排泄される。[2] [21]そのため、エステトロールは薬物相互作用のリスクが低いと予想される。[2] [21]
参照
参考文献
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外部リンク
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