エポキシエイコサトリエン酸

エポキシエイコサトリエン酸（EET ）は、シトクロムP450エポキシゲナーゼと呼ばれるシトクロムP450酵素の特定のサブセットによるアラキドン酸の代謝によってさまざまな種類の細胞内で形成されるシグナル伝達分子です。^[1] これらは非古典的なエイコサノイドです。

EET は一般に短寿命で、広く分布する細胞酵素である可溶性エポキシド加水分解酵素 (sEH) (エポキシド加水分解酵素 2とも呼ばれる) によってエポキシドから活性の低いまたは不活性なジヒドロキシエイコサトリエン酸 (diHETrE) に急速に変換されます。したがって、EET は一時的に作用する短距離ホルモンとして機能します。つまり、EET は局所的に作用して、EET を産生する細胞 (つまり、自己分泌因子) または近くの細胞 (つまり、傍分泌因子) の機能を制御します。EET は動物モデルで最も研究されており、おそらくa)動脈の血管弛緩を刺激し、b)腎臓の塩分と水分の保持を阻害して血管内の血液量を減少させることによって、血圧を下げる能力を示しています。これらのモデルでは、EETは、抗高血圧作用だけでなく、血管に対する抗炎症作用、血小板活性化による血液凝固の阻害、および/または血栓の線維素溶解促進による除去によっても、心臓発作や脳卒中などの動脈閉塞性疾患を予防します。^[2]心臓に対する効果に関して、EETはしばしば心臓保護作用と呼ばれます。さまざまな心血管疾患を予防する可能性のあるこれらの心血管作用以外に、研究では、EETが特定の種類の癌の病理学的増殖や、神経障害性疼痛の生理学的およびおそらく病理学的知覚に関連していることが示されています。これまでの研究では、EET、EETを形成するエポキシゲナーゼ、およびEETを不活性化するsEHを操作して幅広いヒト疾患を制御できることが示唆されていますが、臨床研究はまだこれを証明していません。 EETSがヒトの疾患に果たす役割の特定は、EETを形成するエポキシゲナーゼの数が多いこと、アラキドン酸以外のエポキシゲナーゼ基質の数が多いこと、そしてEETが有する活性（病理学的または有害なものもある）が多数あることから、特に困難である。^[3]

EET は、アラキドン酸(直鎖エイコサテトラエン酸、オメガ 6 脂肪酸)のエポキシドエイコサトリエン酸代謝物です。アラキドン酸には 4 つのシス二重結合があり、ここで使用するIUPAC化学命名法ではZと略記されます。これらの二重結合は炭素 5～6、8～9、11～12、および 14～15 の間にあります。したがって、アラキドン酸は 5 Z、8 Z、11 Z、14 Z -エイコサテトラエン酸です。シトクロム P450 エポキシゲナーゼはこれらの二重結合を攻撃して、それぞれのエイコサトリエン酸エポキシド位置異性体を形成します。 5,6-EET（すなわち、5,6-エポキシ-8 Z、11 Z、 14 Z -エイコサトリエン酸）、8,9-EET（すなわち、8,9-エポキシ-5 Z、11 Z、14 Z -エイコサトリエン酸）、11,12-EET（すなわち、11,12-エポキシ-5 Z、8 Z、14 Z -エイコサトリエン酸）、または添付の図に示すように、14,15-EET（すなわち、14,15-エポキシ-5 Z、8 Z、11 Z -エイコサトリエン酸）。酵素は通常、各二重結合位置でR / Sエナンチオマーの両方を形成します。たとえば、シトクロムP450エポキシダーゼは、アラキドン酸を14 R、15 S -EETと14 S、15 R -EETの混合物に代謝します。^[4]

シトクロムP450 (CYP) スーパーファミリーの酵素は、細菌、古細菌、真菌、植物、動物、さらにはウイルスにまで広く分布しています。このスーパーファミリーは、1,000 のファミリーに分類される 11,000 以上の遺伝子から構成されています。ヒトには 57 の推定活性 CYP 遺伝子と 58 の CYP擬似遺伝子があります。活性 CYP 遺伝子のうち、EET 形成エポキシゲナーゼ、つまりアラキドン酸などの不飽和長鎖脂肪酸の炭素間二重結合に原子酸素を付加する能力を持つタンパク質酵素をコードするものは比較的少数です。 ^{[5] [6]} CYP エポキシゲナーゼは、CYP1A、CYP2B、CYP2C、CYP2E、CYP2J などのいくつかのサブファミリーに分類され、CYP3A サブファミリー内にはCYP3A4 があります。ヒトでは、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2J2、およびおそらくCYP2S1 アイソフォームが EET の主な産生者ですが、CYP2C9、CYP2C18、CYP3A4、CYP4A11、CYP4F8、およびCYP4F12も EET を産生することができ、特定の組織で産生する可能性があります。^{[4] [5] [7] [8]} CYPエポキシゲナーゼはアラキドン酸の二重結合のいずれでもエポキシ化できますが、そのほとんどは比較的選択的で、1つまたは2つのEETのみをかなりの量生成します。11,12-EETと14,15-EETは、前述のCYPエポキシダーゼによって生成される生成物の67～80%を占め、哺乳類組織によって生成される主要なEETも同様です。^[4] CYP2C9、CYP2J9、およびおそらく最近特徴付けられたCYP2S1は、ヒトにおけるEETの主な生成物であると思われ、CYP2C9は血管内皮細胞における主要なEET生成物であり、CYP2J9は心筋、腎臓、膵臓、肺、および脳で高度に発現しています（ただし、CYP2Cよりも触媒活性は低いです）。^{[9] CYP2S1は}マクロファージ、肝臓、肺、腸、脾臓 で発現しており、ヒトやマウスの動脈硬化（アテローム）プラークや炎症を起こした扁桃腺に豊富に存在します。^[6]

ETE は、通常、特定の細胞タイプの刺激によって生成されます。刺激により、ホスホリパーゼ A ₂型酵素の作用により 、細胞リン脂質のsn-2位からアラキドン酸が放出され、その後、放出されたアラキドン酸が CYP エポキシダーゼによって攻撃されます。 ^[4] このメカニズムの典型的な例として、ブラジキニンまたはアセチルコリンが、それぞれのブラジキニン受容体 B ₂とムスカリン性アセチルコリン受容体 M ₁またはムスカリン性アセチルコリン受容体 M ₃を介して作用し、血管内皮細胞を刺激して EET を生成および放出します。^[9]

CYPエポキシゲナーゼは、基本的にすべてのCYP450酵素と同様に、さまざまな生体異物や天然化合物の代謝に関与しています。これらの同じ化合物の多くはエポキシゲナーゼのレベルの上昇も引き起こすため、CYPオキシゲナーゼレベル、ひいてはヒトのEETレベルは大きく異なり、最近の摂取履歴に大きく依存します。^[5]

細胞内では、EET は細胞質可溶性エポキシド加水分解酵素(sEH) によって急速に代謝され、エポキシドに水 (H _{2 O) を加えて対応する}ビシナル-ジオールジヒドロキシエイコサトリエン酸 (diHETrE または DHET) を形成します。つまり、sEH は 14,15-ETE を 14,15-ジヒドロキシエイコサトリエン酸 (14,15-diHETrE) に、11,12-ETE を 11,12-diHETrE に、8,9-ETE を 8,9-diHETrE に、5,6-ETE を 5,6-diHETrE に変換します。^{[10]生成物の diHETrE は、そのエポキシ前駆体と同様に、}エナンチオマー混合物です。例えば、sEHは14,15-ETEを14( S ),15( R )-diHETrEと14( R ),15( S )-diHETrEの混合物に変換します。^[4] しかし、5,6-EETはsEHの基質としては比較的貧弱であり、細胞内ではシクロオキシゲナーゼ-2によってより急速に代謝されて5,6-エポキシプロスタグランジンF1αを形成します。^[11] diHETrE産物は一般にエポキシド前駆体よりもはるかに活性が低いため、EET代謝のsEH経路は重要なEET不活性化経路と見なされています。^{[10] [12]} ただし、以下の生物学的活性のセクションに示すように、いくつかの例では、diHETrEがかなりの活性を持つことがわかっています。

膜結合型ミクロソームエポキシド加水分解酵素（mEH またはエポキシド加水分解酵素 1 [EC 3.2.2.9.]）は、EET をジヒドロキシ生成物に代謝することができますが、mEH の活性レベルが sEH の活性レベルをはるかに上回る脳組織を除いて、生体内での EET 不活性化に大きく寄与しないと考えられています。^{[13] [14]}さらに、他の 2 つのヒト sEH、エポキシド加水分解酵素3 と 4 が定義されていますが、生体内での EET（およびその他のエポキシド）攻撃におけるそれらの役割はまだ決定されていません。これら 4 つのエポキシド加水分解酵素経路の他に、EET はアシル化に似た反応でリン脂質にアシル化される可能性があります。この経路は、EET の作用を制限したり、将来の放出のために EET を貯蔵したりするのに役立つ可能性があります。^{[4] EETは、}脂肪酸合成に関与する酵素によるβ酸化、オメガ酸化、伸長という 3つの他の経路でさらに代謝されて不活性化される。^{[13] [15]} EET代謝のsEH経路に代わるこれらの経路により、薬物によるsEHの阻害は、生体内でのEETレベルを中程度にしか上昇させないことが保証される。^[14]

一般的に、EET は次のような症状を引き起こします。

• 細胞内貯蔵庫からのカルシウム放出^[1]
• ナトリウム-水素アンチポーター活性の上昇^[1]
• 細胞増殖の増加^[1]
• シクロオキシゲナーゼ活性の低下^[1]

その他の効果は特定の細胞または場所に固有のものです。EET:

• 虚血性心疾患発作および再灌流後の心臓保護作用がある。 ^[16]
• 海綿体で作用し、 陰茎の勃起を維持する。^[17]
• EET部位の特異的エポキシ化により内因性PPARαアゴニストが生成される。^[18]
• 内分泌細胞からのソマトスタチン、インスリン、グルカゴンの放出を減少させる。 ^[1]
• 血管形成（血管新生）を刺激する。^[1]
• 全身動脈循環の血管拡張を引き起こす。 ^[1]
• 肝洞静脈系および肺静脈系の血管収縮を引き起こす。 ^[19]
• 内皮細胞への腫瘍癒着のリスク増加。^[1]
• 血小板凝集反応を減少させる。^[1]
• ニューロンの軸索の成長を促進する。^[13]

EET のジオール代謝物、すなわち diHETrE (DHET とも呼ばれる) は、ほとんどのシステムにおいて EET に比べて活性が低いか、まったくありません。ただし、

• ヒト単球の単球走化性タンパク質1)に対する生体内および生体外での走化性反応は、EETの生成とこれらのEETのdiHETrEへの変換に依存していると思われる。[ 13 ^]
• 特定のdiHETrEはヒトの冠動脈を拡張し、その効果はEETに匹敵する。^[20]
• 11,12-diHETrEは、11,12-EETとは異なり、マウスの骨髄球細胞株の成熟（すなわち骨髄造血のサポート）をサポートし、マウスとゼブラフィッシュの特定のタイプの血管新生を促進するようです。^[21]
• EETの抗炎症作用とは対照的に、diHETrEは炎症促進作用を持つ可能性がある。^[22]

EETS は、血圧の調節、および腎臓による塩分と水の吸収 (血圧の調節に寄与) の調節に関して、別の CYP 由来のアラキドン酸代謝物である20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20-HETE) と拮抗する働きをします。ヒトでは、20-HETE を作る主な CYP はCYP4A11、CYP4F2、およびCYP4F3です。動物モデルでは、20-HETE は動脈を収縮させ、腎臓を刺激して塩分と水を再吸収させ、血管内容積を増やすことで血圧を上昇させます ( 20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を参照)。EET には逆の効果があります。EET は内皮由来過分極因子の一種で、血管内皮で合成または生成されて血管内皮から放出され、近くの血管平滑筋細胞を過分極させる物質や電気信号です。これによりこれらの細胞が弛緩し、血圧が下がります。動物（主にげっ歯類）モデルでは、EET は心臓動脈や腎動脈だけでなく、高血圧の原因となる小型の抵抗動脈も拡張します。血管平滑筋の大コンダクタンス カルシウム活性化カリウム チャネルを開くか、特定の血管平滑筋一過性受容体電位チャネルを開くか、または内皮と平滑筋の間または平滑筋間のギャップ結合を介した興奮性シグナルの移動を促進することによって、平滑筋の過分極を引き起こします。 ^{[6] [9]} これらの EET 誘発効果に関与する実際のメカニズムは完全には解明されていませんが、いくつかの研究では、EET が未確認の細胞表面受容体やGs タンパク質結合G タンパク質共役受容体に結合して、前述のチャネルやギャップ結合の変化につながるシグナル経路を開始することが示唆されています。^{[6] [9]}腎臓に関しては、げっ歯類の研究では、20-HETEがナトリウムと水の再吸収を増加させる一方で、近位尿細管と皮質集合管で作られるEETは、腎臓のナトリウム-水素対向輸送体（すなわちNa+/H+交換輸送体）や上皮性ナトリウムチャネルを阻害することで、両部位でのナトリウムイオンと水の輸送を減少させることがわかっています。^[23] EET産生Cyp2c44またはCyp4ac44遺伝子のいずれかを欠損しているマウス（遺伝子ノックアウトによる）は、高ナトリウムまたは高カリウム食を与えると高血圧を発症します。^[23]これらの研究や引用文献に含まれる他の多数の研究は、げっ歯類の少なくとも特定の形態の高血圧の制御にEETが関与していることを示唆しています。

ヒトでは、血管内皮による EET の産生には主に CYP2C9 が関与しており、多数の間接的研究から、血管拡張を引き起こす産物の産生に CYP エポキシゲナーゼ、おそらくは CYP2C9 が関与していることが示唆されている。これらの研究から、選択的 (ただし完全に特異的ではない) な CYP エポキシゲナーゼ阻害薬が、血管拡張薬であるブラジキニン、アセチルコリン、メタコリンによって引き起こされるヒトの血管拡張反応を低下させることがわかっている。これは、これらの血管拡張薬が EET の産生を刺激することで作用することを示唆している。ヒトの研究では、多価不飽和脂肪酸エポキシド不活性化酵素 sEH の Lys55Arg一塩基多型変異を持つ白人被験者は、活動亢進した sEH を発現し、ブラジキニンに対する血管拡張反応が低下することもわかっている。他の研究では、妊娠高血圧の女性および腎血管性高血圧の被験者は血漿 ETE レベルが低いことがわかっている。^[9]最後に、11,12-EET は女性の内胸動脈を弛緩させることが示されており、少なくともこの EET はヒトにおいて直接的な血管拡張作用を有することを示している。^[9]一方、 CYP エポキシゲナーゼ遺伝子の一塩基多型を持つヒトにおけるいくつかの研究では、否定的または紛らわしい結果が得られている。最も一般的な CYP2J2 の変異体である rs890293 ^{[12]についても同様に矛盾した、または否定的な結果が、CYP2C8 の rs11572082 (Arg1391Lys) [24]}変異体と CYP2C9 の rs1799853 (Arg144Cys) ^[25]および rs1057910 (Ile359Leu) ^[26]変異体に関する研究で報告されており、これらはすべてアラキドン酸代謝および EET 形成活性が低下したエポキシゲナーゼをコードしている。^[27]

引用された研究の多くは、血管内皮細胞によって放出される 1 つ以上の EET が血管拡張薬の作用に関与し、EET 産生の欠損または sEH による過剰な EET 不活性化がヒトの特定のタイプの高血圧の原因であることを示唆していますが、決定的なものではありません。これらの研究は、CYP2C9 またはその他の CYPエポキシゲナーゼによって生成されるエイコサテトラエン酸、ドコサテトラエン酸、またはリノール酸に由来するものなどの他の多価不飽和脂肪酸エポキシドが、血管拡張反応に大部分または一部寄与し、この作用によって組織への血流を促進し、高血圧を低下させる機能を果たす可能性を排除していません。さらに、SNP バリアントに関してこれまでに実施された遺伝学的研究では、ヒトにおける EET または EET 形成エポキシゲナーゼの抗高血圧作用を強く裏付けるものではありません。最近開発された、代謝的に安定したEET類似体でEETの作用を模倣する薬剤、またはsEHを阻害してEETレベルを上昇させる薬剤は、ヒトの高血圧症の治療を目的とした前臨床開発段階にあります。^[12]ヒトの高血圧症の治療におけるそれらの有用性の試験は、次の理由で困難です。1 ) CYPエポキシゲナーゼの数が多く、組織分布や薬剤阻害剤に対する感受性が異なること。2 ) CYPエポキシゲナーゼによって生成されるEETの多様性（そのいくつかは活性が異なる）。3) CYPエポキシゲナーゼによって代謝される脂肪酸基質の多様性（そのいくつかはエポキシドに変換される）（例：リノール酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸のエポキシド代謝物）はEETとは異なる活性を持ち、ヒトに対して明らかに有毒である可能性もあります（コロナ酸を参照）。4) EETのsEH由来のジヒドロキシ代謝物には、げっ歯類の特定の血管網に強力な血管拡張作用を持つものがあり、したがってヒトにも潜在的に効果がある可能性がある。5 )後者の薬剤の非特異性と副作用。^{[28] [12] [29]}

ClinicalTrials.govのウェブサイトに記載されているように、国立衛生研究所が後援する「軽度から中等度の高血圧および耐糖能障害患者における可溶性エポキシド加水分解酵素（s-EH）阻害剤の評価」と題する臨床試験は、2009年に開始されたものの、完了しておらず、報告もされていない。^[30]

このページの他の箇所で指摘されているように、EET は炎症を抑制し、血栓形成を抑制し、血小板活性化を抑制し、冠動脈を含む血管を拡張し、特定の種類の高血圧を軽減し、アポトーシスを阻害することで血管内皮細胞と心筋細胞の生存を刺激し、血管の成長 (血管新生) を促進し、平滑筋細胞の移動を刺激します。これらの作用は心臓を保護する可能性があります。実際、動物の生体内研究と動物およびヒトの生体外細胞モデル システムに関する研究では、虚血再灌流障害の動物モデルで冠動脈血流を遮断した直後に、 ETE が梗塞(損傷組織) サイズを縮小し、不整脈を軽減し、左心室収縮力を改善することが示されています。また、EET は、これらの実験誘発性障害のかなり後に発生する心臓拡大のサイズも縮小します。^[31]

冠動脈疾患が確立したヒトは、血漿 EET 値が高く、14,15-EET と 14,15-diHETrE の比率も高い (14,15-diHETrE は活性が低い、または不活性な代謝物 14,15-EET である)。これは、この状況では EET が保護的な役割を果たし、これらの血漿変化は心臓の sEH 活性の低下の結果であることを示唆している。さらに、 EET/14,15-di-ETE 比率が低い冠動脈疾患患者は、予後不良の指標、喫煙、肥満、高齢、炎症マーカーの上昇に基づいて、予後不良の証拠を示した。^{[3] [31]}

動物モデルでの間接的な研究では、EET が脳卒中（すなわち、脳血管障害）に対する保護作用を持つことが示唆されている。したがって、sEH 阻害剤および sEH遺伝子ノックアウトは、虚血性脳卒中のいくつかの異なるモデルで発生する脳への損傷を軽減することがわかっている。この保護作用は、EET（および/または他の脂肪酸エポキシド）の分解を阻害することによると考えられる細動脈拡張による、脳の虚血領域への血流維持と全身血圧の低下によるものと思われる。^{[32] sEH 遺伝子ノックアウトマウスは、誘発性}くも膜下出血 後の脳損傷からも保護されていた。この保護作用は、EET 半減期の延長によるものと考えられる脳浮腫の軽減によるものと思われる。^[32]くも膜下出血を患っているヒトの脳脊髄液では、14,15-EET レベルが上昇していることがわかっている。 ^{[32] [33]}

sEH阻害剤と遺伝子ノックアウトは、いくつかの動物モデルにおいててんかん発作の回数と重症度を軽減する。この効果は、EET（および他のエポキシド脂肪酸）の脳血流変化の軽減、神経活性ステロイドのニューロン産生の減少、神経炎症の軽減などの作用によるものと推定される。^{[32] [34]}

門脈圧亢進症または静脈肝門脈系血流高血圧症は、門脈圧が正常値の10ミリメートル水銀柱を超える上昇と定義されます。^[19]これは、肝硬変、肝線維症、重度脂肪肝、門脈血栓症、肝住血吸虫症、粟粒結核またはサルコイドーシスによる重度の肝障害、肝臓と右心の間の任意のレベルでの静脈回路の閉塞など、さまざまな疾患の重篤で、時には生命を脅かす合併症です（門脈圧亢進症を参照）。門脈系の血管収縮は、一酸化窒素、一酸化炭素、プロスタサイクリンI ₂、および内皮由来過分極因子（EDHF）などのいくつかの因子によって媒介されます。 EDHFには、エンドセリン、アンジオテンシン II、トロンボキサン A2、特定のロイコトリエン、および EET が含まれます。門脈圧亢進症では、門脈内皮が機能不全を起こし、EDHF を過剰に産生するようです。^{[35] EET、特に 11,12-EET は、}全身循環の動脈とはまったく異なる影響を肝類洞静脈に及ぼします。つまり、類洞を収縮させるのです。^[36] 肝硬変および門脈圧亢進症の患者の血漿および肝臓中の EET レベルは、正常者と比較して上昇していると報告されています。^{[19] [35] [37]} これらの知見およびその他の知見から、門脈内皮由来の EET が、おそらく別の EDHF であるエンドセリンと協力して門脈圧亢進症に寄与しているという提案が生まれました。^{[19] [37]}

培養されたヒトTca-8113口腔扁平上皮癌細胞、肺癌A549細胞およびNCL-H446細胞、HepG2肝臓癌細胞、LS-174結腸癌細胞、SiHa子宮頸癌細胞、U251 神経膠芽腫癌細胞、ScaBER膀胱癌細胞、およびK562 赤白血病およびHL-60 前骨髄球性白血病血液癌細胞において、CYP2J2の強制過剰発現またはEETの添加により、それらの生存および増殖が増加しました。^{[38] [7]} CYP2J2の推定阻害剤は、比較的高いレベルのCYP2J2を発現するいくつかのヒト癌細胞株、すなわちTca-8113細胞、HeLa子宮頸部細胞株、A549細胞、MDA-MB-435乳房細胞、およびHepG2細胞の培養における増殖を阻害するが、CYP2J2をほとんどまたは全く発現しない2つの細胞株に対しては有意な阻害効果はなかった。^[39] CYPJ2の推定阻害剤はまた、マウスモデルにおけるヒトK562赤白血病の増殖、ならびに血管上皮においてCYP2J2細胞を過剰発現するように強制されたマウスにおけるマウスel4リンパ腫細胞の増殖を阻害した。 CYP2J2の強制発現は、マウスモデルにおけるMDA-MB-231ヒト乳癌細胞の生存、増殖、転移を促進し 、その発現の強制阻害（ Small interfering RNAを使用）は減少させ、同様に培養におけるこれらの細胞の生存と増殖をそれぞれ増加または減少させた。 ^{[40]さらなる研究により、食道癌および肺癌の}扁平上皮癌および腺癌タイプ、小細胞肺癌、乳癌、胃癌、肝臓癌、および結腸腺癌 を患っているヒトから採取された以下の標本において、CYP2J2の発現は、近くの正常細胞と比較して悪性細胞で増加していることが判明した。このCYPは、急性白血病、慢性白血病、およびリンパ腫の患者の悪性細胞でも高度に発現していた。^[41]これらの 癌の患者は、全体として、尿および血液サンプル中のEETレベルの上昇を示した。^[41]

CYPエポキシゲナーゼの研究は、CYP2Jサブファミリーに限定されていません。低分子干渉RNAを使用したCYP3A4またはCYP2Cの発現の減少は、培養されたMCF7、T47D、およびMDA-MB-231ヒト乳がん細胞の増殖を阻害します。これらの研究では、14,15-EETが培養されたMCF7細胞の増殖を刺激し、低分子干渉RNA法によるCYP3A4の発現の減少はこれらの細胞の増殖を阻害し、14,15-ETEはCYP3A4干渉の効果を逆転させました。他の研究では、CYP3A4の強制的な過剰発現がヒト肝臓がん（肝細胞癌）細胞株Hep3の増殖を刺激しました。^{[7] [42]} ヒトの乳がんでは、CYP2J2だけでなくCYP2C8とCYP2C9のレベルも上昇しているのに対し、sEHのレベルは近くの正常組織と比較して悪性組織で低下しているようです。この発見に関連して、14,15-EETのレベルと14,15-EETと14,15-ジヒドロキシ-EETのレベルは非癌細胞と比較して癌細胞で有意に上昇しており、CYP2C8とCYP2C9タンパク質のレベルはKi67レベルで評価した腫瘍細胞の増殖率と正の相関を示し、sEHレベルは負の相関を示しましたが、CYP2J2レベルは腫瘍の組織学的グレードと腫瘍サイズの予測として予後不良と正の相関を示しました。^[43]

引用された研究結果は、さまざまな CYP エポキシゲナーゼとそれらが生成するエポキシド代謝物が、動物やヒトのさまざまなタイプの癌の成長と拡散を促進することを示唆している。その効果は、エポキシド代謝物が標的癌細胞の増殖と生存を刺激する能力を反映している可能性があるが、おそらくこれらの細胞を刺激して新しい毛細血管形成を引き起こし (血管新生 § 腫瘍血管新生を参照)、新しい組織に侵入し、転移する可能性もあります。^{[6] [7] [43] [44]}

テルフェナジンから派生した一連の薬剤は、CYP2J2を阻害し、培養および動物モデルにおいてさまざまな種類のヒト癌細胞株の増殖を抑制し、アポトーシスを引き起こすことが示されています。 ^[43]しかし、CYPエポキシゲナーゼとEETを標的とし、ヒトにおける癌の抑制に成功した臨床研究は報告されていません。

EETの血管新生促進作用と腫瘍促進作用は、下流のシクロオキシゲナーゼ（COX）由来代謝物に起因すると考えられています。sEH/COX二重阻害剤、または強化オメガ3脂肪酸食と枯渇オメガ6脂肪酸食を補充したsEH阻害剤は、顕著な抗血管新生作用を誘発し、腫瘍の成長を鈍らせることが示されています。^[45]

試験管内研究および動物モデル研究では、EET が、炎症によって引き起こされる損傷を軽減、解消、および制限することを目的とした抗炎症活性を持つことが示されています。これらの研究のほとんどは、循環白血球、血管内皮、および病的な血液凝固による血管の閉塞に焦点を当てています。EET は、a)血管内皮細胞がVCAM-1、ICAM-1、E-セレクチンなどの細胞接着分子を発現するのを阻害し、それによって循環白血球が血管内皮に接着し、この内皮を越えて組織に移動するのを制限します。2)血液単球内のシクロオキシゲナーゼ-2の発現と活性を阻害し、それによってプロスタグランジン E2などのアラキドン酸の炎症誘発性代謝物の産生を減らします。3 )血小板凝集を阻害し、それによって血栓(すなわち血餅) の形成を減らします。4)線溶を促進して血栓を溶解する。5 )血管平滑筋細胞の増殖を抑制して血管の肥大や狭窄を軽減する。^{[3] [20]}

EET、sEHの薬理学的阻害、および/またはsEH発現の阻害は、in vitroで動物組織に対するインスリン作用を増強し、さまざまな糖尿病動物モデルにおいてインスリン抵抗性および糖尿病の多くの神経学的および腎臓合併症を改善する保護効果を有する。研究では、EETがI型糖尿病だけでなくII型糖尿病にも有益な効果を有することが示唆されている。^[46] EET類似体の治療は、インスリン抵抗性のマウスモデルにおける肝臓インスリンシグナル伝達に有益である。^[47]これらの介入は、非アルコール性脂肪性肝疾患の動物モデルや、慢性腎臓病、腎虚血再灌流障害、多発性嚢胞腎などの特定の種類の炎症関連腎疾患でも有益な結果を示した。^{[23] [36] [46]} これらの動物モデル疾患におけるEETの保護的役割は、少なくとも部分的には、その抗炎症作用を反映している可能性がある。^[46]

EETは、組織損傷、炎症、末梢神経障害（神経障害性疼痛を参照）に起因する痛覚を含むいくつかの動物モデルにおいて、抗痛覚過敏作用および鎮痛作用を持つことが示されており、マウスで実験的に誘発された糖尿病に伴う二次的な疼痛もその1つである。 ^{[13] [48] [46]} オメガ3脂肪酸のエポキシドは、EETよりもはるかに強力で、疼痛緩和に深く関与しているようである（エポキシドコサペンタエン酸を参照）。^[13]