肝細胞癌

肝細胞癌
その他の名前	肝細胞癌
C型肝炎陽性の人の肝細胞癌。剖検標本。
専門	腫瘍学

肝細胞癌（HCC ^[1]）は、成人における最も一般的な原発性肝癌であり、現在、肝硬変患者の最も一般的な死亡原因となっている。^[2] HCCは、世界中で癌関連死亡の第3位の原因である。^[3]

HCC は慢性肝疾患、特に肝硬変や線維症の患者に最も一般的に発生し、慢性肝障害および炎症を背景として発生します。慢性肝疾患のない人での HCC はまれです。HCC のリスクを大幅に高める慢性肝疾患には、肝炎( B 型、C型、D 型)などの肝炎感染、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、アルコール性肝疾患、またはアフラトキシンやピロリジジンアルカロイドなどの毒素への曝露が含まれます。^{[4] [5] ：870–873}ヘモクロマトーシスやアルファ 1-アンチトリプシン欠乏症などの特定の疾患は、HCC を発症するリスクを著しく高めます。HCC 患者の 5 年生存率は 18% です。^[6]

他の癌と同様に、HCC の治療と予後は、腫瘍の組織学、大きさ、癌の広がり、および患者の全体的な健康状態 によって異なります。

HCC症例の大多数と治療後の生存率が最も低いのは、B型肝炎感染が風土病で多くが出生時から感染しているアジアとサハラ以南のアフリカの国々です。米国やその他の高所得国では、C型肝炎ウイルス感染の増加によりHCCの発生率が増加しています。NASHによるHCCの発生率も過去20年間で急増しており、NASHはHCCの原因として最も急速に増加しています。^{[6] [7]}これは、高所得国でNASHの有病率が増加していること、および糖尿病や肥満というリスク要因が増加しているためだと考えられています。^[8]男性では女性の3倍以上一般的ですが、理由は不明です。^{[5] : 870–873}

HCC のほとんどの症例は、慢性肝疾患の兆候や症状がすでにある人に発生します。がんの発見時には、症状が悪化している場合もあれば、無症状の場合もあります。HCC は、 腹痛、吐き気、嘔吐、疲労感などの非特異的な症状を呈する場合があります。^[9]肝疾患に密接に関連する症状には、黄色い皮膚(黄疸とも呼ばれる)、腹腔内の体液による腹部の膨張、血液凝固異常によるあざができやすいこと、食欲不振、意図しない体重減少、腹痛、吐き気、嘔吐、疲労感などがあります。^[9]

HCC は主に肝硬変の患者に発生するため、リスク要因には一般に、肝硬変につながる可能性のある慢性肝疾患を引き起こす要因が含まれます。特定のリスク要因は他の要因よりも HCC との関連性が高いです。たとえば、大量のアルコール摂取は肝硬変の 60～70% の原因と推定されていますが、HCC の大部分はウイルス性肝炎に起因する肝硬変で発生します (重複する場合もあります)。^[10]認識されているリスク要因には次のものがあります。

• 慢性ウイルス性肝炎（世界的に80%の症例の原因と推定）
  • 慢性B型肝炎（約50%の症例）
  • 慢性C型肝炎（約25%の症例）^[11]
• 毒素:
  • アルコール使用障害：肝硬変の最も一般的な原因^[10]
  • アフラトキシン
  • 鉄過剰状態（ヘモクロマトーシス）
  • ピロリジジンアルカロイド
• 代謝:
  • 非アルコール性脂肪肝炎：最大20％が肝硬変に進行する^[12]
  • 非アルコール性脂肪肝疾患^[13]
  • 2型糖尿病（おそらく肥満が原因）^[14]
• 先天性疾患:
  • アルファ1アンチトリプシン欠乏症
  • ウィルソン病（議論の余地あり。リスクが増加するという理論もあるが^[15] 、症例研究はまれであり^[16]、ウィルソン病が実際には予防効果をもたらす可能性があることを示唆している^[17]）
  • 血友病は、統計的にはHCCの発症リスクが高いと関連しているが^[18]、これは生涯にわたる反復的な輸血に関連した慢性ウイルス性肝炎の同時感染によるものである^{[1] 。}

これらの危険因子の重要性は世界的に異なります。中国南東部など、B型肝炎感染が風土病となっている地域では、B型肝炎が主な原因です。^[19]米国など、B型肝炎ワクチン接種によって大部分が保護されている集団では、HCCは慢性C型肝炎、肥満、過度の飲酒など、肝硬変の原因と最も関連しています。^[20]

肝細胞腺腫などの特定の良性肝腫瘍は、悪性肝細胞癌の併存と関連している場合があります。良性腺腫に関連する悪性腫瘍の実際の発生率に関する証拠は限られていますが、肝腺腫の大きさは悪性腫瘍のリスクに対応すると考えられているため、大きな腫瘍は外科的に切除される場合があります。腺腫の特定のサブタイプ、特にβ-カテニン活性化変異を伴うものは、HCCのリスク増加と特に関連しています。^[20]

慢性肝疾患は小児や青年ではまれですが、先天性肝疾患はHCCを発症するリスクの増加と関連しています。^{[21]具体的には、}胆道閉鎖症、乳児胆汁うっ滞症、グリコーゲン貯蔵疾患、その他の肝硬変疾患を患う小児は、小児期にHCCを発症する傾向があります。 ^[要出典]

まれな線維層状変異型の肝細胞癌に罹患した若年成人は、肝硬変や肝炎などの典型的な危険因子を全く有さない可能性がある。^[20]

2型糖尿病患者の肝細胞癌リスクは、糖尿病の罹病期間と治療プロトコルに応じて高くなります（非糖尿病患者の2.5 ^[14]～ 7.1 ^{[22]倍）。 [23]}このリスク増加の要因として疑われているのは循環インスリン濃度であり、インスリンコントロールが不十分な糖尿病患者やインスリン分泌量を増やす治療を受けている糖尿病患者（どちらの状態も循環インスリン濃度の上昇に寄与する）は、循環インスリン濃度を低下させる治療を受けている糖尿病患者よりも肝細胞癌のリスクがはるかに高くなります。 ^{[14] [22] [24] [25]}この点に関して、（インスリン濃度が上昇しないようにすることで）厳格なインスリンコントロールを行っている糖尿病患者の中には、一般集団と区別がつかないほどリスクレベルが低い人もいます。^{[22] [24]}この現象は2型糖尿病に限ったことではなく、インスリン調節不全はメタボリックシンドローム（具体的には、非アルコール性脂肪性肝疾患またはNAFLDの証拠がある場合）などの他の病態でも見られ、ここでもリスクが高いという証拠が存在する。^{[26] [27]}アナボリックステロイド乱用者はリスクが高いという主張があるが^{[28] （}インスリンとIGFの悪化によるという理論がある^{[29] [30]}）、確認されている唯一の証拠は、アナボリックステロイド使用者は良性の肝細胞腺腫がより危険な肝細胞癌に変化する可能性が高いということである。^{[31] [32]}

肝細胞癌は、他の癌と同様に、細胞機構に影響を及ぼすエピジェネティックな変化や突然変異によって細胞の複製速度が速くなったり、細胞がアポトーシスを回避したりすることで発症します。^[33]特に、B型肝炎やC型肝炎の慢性感染は、体内の免疫系が繰り返し肝細胞を攻撃する原因となり、肝細胞癌の発症を助長します。肝細胞の一部はウイルスに感染していますが、他の細胞は単なる傍観者です。^{[34]活性化された免疫系の炎症細胞は、}活性酸素種や一酸化窒素活性種 などのフリーラジカルを放出し、これがDNA損傷を引き起こし、発がん性遺伝子の変異につながる可能性があります。^[35] 活性酸素種は、DNA修復部位でもエピジェネティックな変化を引き起こします。[ ^36]

細胞増殖、アポトーシス、細胞老化および分化に関与する多くの遺伝子は、HCCで一般的に変異しており、腫瘍形成に関与しています。テロメラーゼ逆転写酵素（TERT）プロモーターの変異は、HCC症例の47〜60％で見られます。^{[6] [37]} HBVゲノムは、一般的に肝細胞のTERTプロモーター部位に挿入され、腫瘍形成に寄与します。TERTプロモーターのこれらの変異は、テロメア長を維持し、細胞の不死に寄与する恒常活性テロメラーゼにつながります。腫瘍抑制遺伝子TP53の変異は、HCC症例の約30％で見られます。^[6]また、 Wntシグナル伝達（胚発生と細胞恒常性を担う）の変異もHCCで見られ、具体的にはCTNNB1変異が症例の30％で見られ、AXIN1変異が症例の10％で見られます。^[6] ARID1AやARID2などのクロマチンリモデリングに関与する遺伝子の変異も、それぞれHCC症例の10％と5％に見られます。

損傷とそれに続く修復のこの絶え間ないサイクルは、修復中にミスを招き、それが発癌につながる可能性があるが、この仮説は、現時点では、C型肝炎にもっと当てはまる。慢性C型肝炎は、肝硬変の段階を経てHCCを引き起こす。しかし、慢性B型肝炎では、ウイルスゲノムが感染細胞に組み込まれることで、非肝硬変肝臓がHCCを直接発症する可能性がある。あるいは、大量のエタノールを繰り返し摂取することでも同様の効果が得られる可能性がある。特定のアスペルギルス菌類の毒素アフラトキシンは発癌性があり、肝臓に蓄積することで肝細胞癌の発癌を促進する。 中国や西アフリカなどの地域では、アフラトキシンとB型肝炎の罹患率が高く、これらの地域では肝細胞癌の発生率が比較的高い。A型肝炎などの他のウイルス性肝炎は慢性感染症になる可能性がないため、HCCとは関係がない。^[20]

HCCの診断方法は、医療画像診断の進歩とともに進化してきました。無症状の患者と肝疾患の症状がある患者の両方の診断には、血液検査と画像診断が含まれます。歴史的には、 HCCの診断を証明するには腫瘍の生検が必要でした。しかし、画像診断（特にMRI）の所見は、組織病理学的確認がなくても十分に決定的な場合があります。^{[20] [6]}

HCC は依然として死亡率が高い疾患ですが、これは初期診断が病気の進行段階で行われることが多いためです。他の癌と同様に、治療が病気の進行過程の早い段階で開始されれば、転帰は大幅に改善されます。HCC 症例の大部分は特定の慢性肝疾患、特に肝硬変の患者に発生するため、この集団では肝臓癌のスクリーニングが推奨されています。^[6]米国では、米国肝臓病学会(AASLD) が肝硬変患者に対して、腫瘍マーカーであるアルファフェトプロテイン(AFP) の血中濃度測定の有無にかかわらず、6 か月ごとに超音波スクリーニングを行うことを推奨しています。^{[38] [6]} AFP レベルの上昇は活動性 HCC 疾患と関連していますが、その信頼性は一貫していません。レベルが 20 を超えると、感度は 41～65%、特異度は 80～94% です。ただし、レベルが 200 を超えると、感度は 31%、特異度は 99% になります。^[39]

超音波検査では、HCC は境界が不明瞭で内部エコーが粗く不規則な小さな低エコー病変として現れることが多い。腫瘍が大きくなると、線維化、脂肪性変化、石灰化を伴う不均一な外観になることがある。この不均一性は、肝硬変や周囲の肝実質に似ている可能性がある。系統的レビューでは、摘出または切除した肝臓を参照基準として病理検査と比較した場合、感度は 60%、特異度は 97% であった。感度は AFP 相関で 79% に上昇する。^[40]監視用超音波で 1 センチメートル未満の大きさの肝結節は、安定性を確保し、HCC への潜在的な変換を監視するために連続画像診断が必要である。^[6]

最も効果的なスクリーニングプロトコルについては議論が続いています。たとえば、B型肝炎感染者のスクリーニングに関連する死亡率の低下を裏付けるデータもありますが、AASLDは「慢性C型肝炎または脂肪肝疾患に起因する肝硬変を患う西洋人集団における[スクリーニングに関する]ランダム化試験は実施されておらず、そのため、サーベイランスが肝硬変患者集団の死亡率低下に本当につながるかどうかについては議論があります」と述べています。^[38]

症状がある人や血液検査で異常がある人（ α-フェトプロテインやデス-ガンマカルボキシプロトロンビン値など）など、HCCの疑いが高い人の場合、^[41] CTまたはMRIスキャンによる肝臓の画像診断が必要です。これらのスキャンは、肝灌流の複数の段階で静脈内造影剤を使用して実施するのが最適で、肝臓病変の検出と正確な分類が向上します。HCC腫瘍の特徴的な血流パターンのため、検出された肝臓病変の特定の灌流パターンからHCC腫瘍が確実に検出される場合があります。あるいは、スキャンで不確定な病変が検出され、病変の生検を行ってさらに評価を行う場合もあります。 ^{[20] [42]}

超音波、CTスキャン、MRIは肝臓のHCCを評価するために使用されることがあります。CTとMRIでは、HCCは3つの異なる成長パターンを示します：^{[引用が必要]}

• 一つの大きな腫瘍
• 多発性腫瘍
• 浸潤性増殖パターンを伴う境界不明瞭な腫瘍

CT診断の系統的レビューでは、摘出または切除された肝臓の病理学的検査を参照基準として、感度は68％（95％CI 55〜80％）、特異度は93％（95％CI 89〜96％）であることがわかりました。三相ヘリカルCTでは感度は90％以上でしたが、これらのデータは剖検研究では確認されていません。^[40]

しかし、MRIは、電離放射線を使用せずに肝臓の高解像度画像を提供できるという利点がある。HCCは、T2強調画像では高信号パターンとして、T1強調画像では低信号パターンとして現れる。MRIの利点は、HCCと再生結節の区別が難しい肝硬変患者において、超音波やCTに比べて感度と特異度が向上していることである。系統的レビューでは、摘出または切除した肝臓の病理検査を参照基準として、感度は81%（95% CI 70～91%）、特異度は85%（95% CI 77～93%）であったことがわかった。^[40]ガドリニウム造影剤と拡散強調画像を組み合わせる と、感度はさらに高まる。

MRIはCTよりも感度と特異度が高い。^[43]

肝臓画像報告およびデータシステム（LI-RADS）は、CTおよびMRIで検出された肝臓病変を報告するための分類システムです。放射線科医はこの標準化されたシステムを使用して、疑わしい病変を報告し、悪性腫瘍の可能性を推定します。カテゴリは、癌の懸念の順にLI-RADS（LR）1から5まであります。^[44]特定の画像基準が満たされている場合、HCCの診断を確認するために生検は必要ありません。^[20]

肉眼的に、肝臓がんは結節性または浸潤性の腫瘍として現れます。結節性腫瘍は孤立性（大きな腫瘤）または多発性（肝硬変の合併症として発症した場合）の場合があります。腫瘍結節は円形から楕円形で、灰色または緑色（腫瘍が胆汁を産生する場合）で、境界明瞭ですが被包されていません。びまん性腫瘍は境界明瞭でなく、門脈または肝静脈（まれ）に浸潤します。^[20]

顕微鏡的に見ると、肝細胞癌の構造的および細胞学的タイプ（パターン）は、線維層状、偽腺状（腺様）、多形性（巨細胞）、明細胞の4つである。高分化型では、腫瘍細胞は肝細胞に似ており、小柱、索状、巣状を形成し、細胞質に胆汁色素を含むことがある。低分化型では、悪性上皮細胞は凝集性、多形性、未分化、巨大である。血管新生が乏しいため、腫瘍は間質が少なく中心壊死がみられる。^[45] 5番目の型であるリンパ上皮腫様肝細胞癌も報告されている。^{[46] [47]}

• 
  高分化型肝細胞癌
• 
  中分化型肝細胞癌。
• 
  低分化型肝細胞癌

バルセロナ クリニック肝がん (BCLC) ステージング システム

肝細胞癌の予後は、腫瘍の進行度、慢性肝疾患や肝硬変の影響による肝機能、患者の身体能力の状態によって影響を受ける。^[48]

HCCのステージ分類は数多く存在する。しかし、HCCの分類に影響を与えるすべての特徴を完全に網羅するというこの癌の特異性のため、分類システムには腫瘍の大きさと数、血管浸潤と肝外転移の有無、肝機能（血清ビリルビンとアルブミンのレベル、腹水の存在、門脈圧亢進症）、患者の全般的な健康状態（ECOG分類で定義）、症状の有無を組み込む必要がある。^[48]

利用可能なすべてのステージ分類システムの中で、バルセロナクリニック肝癌ステージ分類は上記の特徴をすべて網羅しています。このステージ分類は治療決定の指針として使用することができます。^[49]

治療を導く重要な特徴は次のとおりです。

• サイズ
• 広がる（段階）
• 肝血管の障害
• 腫瘍被膜の存在
• 肝外転移の存在
• 娘結節の存在
• 腫瘍の血管分布

転移の最も一般的な部位は肺、腹部リンパ節、骨である。^[53]

B型肝炎とC型肝炎は肝細胞癌の主な原因の一つであるため、感染予防が肝細胞癌の予防に重要です。したがって、小児期のB型肝炎ワクチン接種は、将来の肝臓癌のリスクを軽減する可能性があります。^[54]慢性C型肝炎感染者の場合、薬物療法によるC型肝炎の治療により、肝細胞癌の発症リスクが軽減されます。^[6]

肝硬変患者の場合、アルコール摂取は避けるべきである。また、ヘモクロマトーシスのスクリーニングは、一部の患者に有益な場合がある。^{[55]肝硬変を伴う慢性肝疾患患者に対するHCCサーベイランスは適応であり、一般的には、}アルファフェトプロテイン検査の有無にかかわらず、年2回の超音波検査で構成される。 ^[6]肝硬変を伴わない慢性肝疾患患者に対するHCCサーベイランスまたはスクリーニングの有用性は十分に確立されていない。^[6]

肝細胞癌の治療法は、病気の進行度、手術に耐えられるかどうか、肝移植の可否によって異なります。

1. 治癒目的: 限局性疾患の場合、がんが肝臓内の 1 つ以上の領域に限定されている場合、悪性細胞を外科的に除去することで治癒する可能性があります。これは、肝臓の患部を切除 (部分肝切除) するか、場合によっては臓器全体の同所性肝移植を行うことで達成できます。^[要出典]
2. 「橋渡し」の意図：肝臓移植の可能性がある限定的な病気の場合、ドナー臓器が利用可能になるまで待つ間に、既知の腫瘍の一部または全部を標的とした治療を受ける場合があります。^[56]
3. 「ダウンステージング」の目的：肝臓を超えて転移していないが、治癒的治療の対象となるには進行が早すぎる、中程度に進行した病気。治療後に再び肝臓移植の対象となることを目標に、活動性腫瘍のサイズや数を減らすために標的療法で治療される可能性がある。^[56]
4. 緩和治療：肝臓を超えて癌が広がった場合や手術に耐えられない可能性のある人など、より進行した病気の場合、病気の症状を軽減し、生存期間を最大限に延ばすことを目的とした治療。^[要出典]

局所領域療法（肝臓標的療法とも呼ばれる）とは、肝臓内のHCCを局所的に標的とするいくつかの低侵襲治療技術のいずれかを指します。これらの手順は外科手術の代替手段であり、後の肝移植などの他の戦略と組み合わせて検討される場合があります。^[57]通常、これらの治療手順は、腫瘍内科医と連携して、介入放射線科医または外科医によって実行されます。局所領域療法は、経皮的療法（例：凍結療法）または動脈カテーテルベースの療法（化学塞栓術または放射線塞栓術）のいずれかを指します。^{[引用が必要]}

HCC腫瘍の外科的切除は、通常、BCLCステージ0またはAの疾患に対する好ましい治療法です。^[6]外科的切除は、5年生存率が60％を超え、再発率が70％を超えます。^[6]腫瘍の 外科的切除は癌の予後改善と関連していますが、疾患の程度または肝機能不良のために外科的切除が適しているのは患者の5～15％のみです。^[58]手術は、正常な生理機能を維持するのに十分な機能的な肝臓を温存しながら腫瘍全体を安全に切除できる場合にのみ検討されます。したがって、HCCの範囲を判定し、手術後に残る残肝量を推定するために、術前の画像評価が重要です。肝機能を維持するために、残肝容積は、非肝硬変肝では全肝容積の25％を超え、肝硬変肝では40％を超えている必要があります。^[59]疾患のある肝臓または肝硬変肝臓の手術は、一般に罹患率と死亡率の上昇と関連しています。シンガポール肝がん再発スコアは、手術後の再発リスクを推定するために使用できます。^[60]

肝移植は、病変のある肝臓を死体または生体ドナーの肝臓と交換するもので、HCCの治療においてますます重要な役割を果たしています。肝移植後の転帰は当初不良でしたが（生存率20%～36%）、^{[20]手術技術の向上と移植センターでの}ミラノ基準の採用により、転帰は大幅に改善しました。中国で拡大された上海基準により、全生存率と無病生存率はミラノ基準を使用した場合と同等になりました。^[61] 2000年代後半の研究では、67%～91%というより高い生存率が得られました。^[62]肝移植後の5年生存率は60～60%で、10年生存率は50%と推定されています。^[6]肝移植後のHCC再発リスクは15%未満です。^[6]大血管転移または肝外転移（それぞれ癌が血管または肝臓外に転移）は、肝移植の禁忌です。^[6]

肝移植のリスクは、手術自体のリスクに留まりません。移植後の拒絶反応を防ぐために必要な免疫抑制薬は、機能不全細胞と闘う身体の自然な能力も損ないます。移植前に腫瘍が肝臓外に転移して検出されなかった場合、この薬は病気の進行速度を効果的に高め、生存率を低下させます。肝移植は、肝外転移のない進行性HCC患者に対する治療法となり得ます。^[63]代償性肝硬変患者の場合、移植は肝切除と比較して生存率の向上には関連せず、むしろ大幅に費用が高くなります。^[64]

• ラジオ波焼灼術（RFA）は高周波の電波を用いて局所加熱により腫瘍を破壊する治療法である。経皮的、腹腔鏡的、または開腹手術により超音波ガイド下で電極を肝腫瘍に挿入する。2cm以下の小さな腫瘍に適している。^[6] RFAはステージ0またはAの患者、特に切除の対象外の患者に使用できる。^[6] RFAは4cm未満の孤立性腫瘍の患者で最も良好な結果が得られる。^[65]局所治療であり正常組織への影響が最小限であるため、複数回繰り返すことができる。腫瘍が小さいほど生存率は良好である。302人の患者を対象としたある研究では、病変が5cm超、2.1～5cm、2cm以下の場合の3年生存率はそれぞれ59%、74%、91%であった。 [ ^66]小さな肝細胞癌に対する外科的切除とRFAを比較した大規模なランダム化試験では、RFAで治療した患者は4年生存率が同程度で、合併症が少ないことが示されました。^[67]肝移植を待つ患者には、腫瘍量（ミランスコア）を減らし、治療反応を改善するために、アブレーション法（通常はRFアブレーション）または動脈ベースの治療が使用されることがあります。また、腫瘍量を減らして肝移植の適応にするためにも使用されることがあります。^[6]
• 凍結療法は、低温で腫瘍を破壊する技術です。腫瘍は切除されず、破壊された癌は体内に再吸収されます。切除不能な肝腫瘍を持つ適切に選択された患者の初期結果は、切除と同等です。^[要出典]凍結療法では、腫瘍の中心にステンレス鋼のプローブを配置し、液体窒素を使用して腫瘍を凍結します。凍結療法は、一部の腫瘍を切除し、他の腫瘍を凍結療法で治療するため、肝臓切除と併用されることがよくあります。^[要出典]
• 経皮的エタノール注入は、小さな（3cm未満）孤立性腫瘍では忍容性が良好である。局所療法では、小さなHCC患者の場合、5年生存率が約60％に達する可能性がある。^[68]

• 経カテーテル動脈化学塞栓術（TACE）は、BCLCステージBの疾患および切除不能な腫瘍に対して、または肝移植を待つ間の一時的な治療（「移植までの橋渡し」）として使用されることがある。^[6] TACEは、放射線不透過性造影剤（リピオドールなど）および塞栓剤（ゲルフォームなど）を混合した抗腫瘍薬（シスプラチンなど）を鼠径動脈から右肝動脈または左肝動脈に注入することによって行われる。この処置の目的は、標的化学療法剤を供給しながら腫瘍の血管供給を制限することである。TACEは、肝移植のミラノ基準を超える患者において生存率を上昇させ、HCCのステージを下げることが示されている。この処置を受けた患者はCTスキャンで追跡され、腫瘍が持続する場合は追加のTACE処置が必要になることがある。^[69] TACE後の平均生存期間は26〜40か月で、腫瘍奏効率は約52％である。^[6] TACEと全身療法（ソラフェニブまたはブリバニブ）を併用しても生存率は改善しない。^[6] TACEを含む経動脈的治療後の死亡リスクは約1％で、通常は肝不全が原因である。^[6]
• 選択的内部放射線療法（SIRT）は、腫瘍に放射性同位元素を供給している動脈に選択的に注入して腫瘍を破壊するために使用できる。この薬剤は通常、腫瘍血管内に留まる塞栓性微小球に組み込まれたイットリウム90（Y-90）であり、虚血を引き起こし、周囲の肝臓を保護する目的で放射線量を病変に直接送達する。限られた証拠に基づくと、SIRTはTACEと同様の有効性がある。^{[6] [70]} SIR-SpheresとTheraSphereの2つの製品が利用可能である。後者は、臨床試験で低リスク患者の生存率を高めることが示された、原発性肝癌に対するFDA承認の治療薬である。SIR-Spheresは転移性大腸癌の治療薬としてFDA承認されているが、米国以外では、SIR-Spheresは原発性肝癌を含む切除不能なあらゆる肝癌の治療薬として承認されている。^[71]

• 肝細胞癌の治療における放射線治療の役割は、治療実施と画像診断における技術的進歩により、幅広いHCC患者に安全かつ効果的な放射線治療を実施できる手段が提供されたことで進化してきました。転移性の場合、放射線治療は緩和ケアに使用できます。 ^{[72] [73]}
• 切除不能肝細胞癌に対する陽子線治療は、光子線ベースの放射線治療と比較して生存率の改善と関連しており、これは治療後の肝機能不全の発生率の低下に起因する可能性がある。^[74]

HCCの全身療法は、がんが肝臓を超えて転移しているBCLCステージC疾患に適応されます。また、局所治療後に腫瘍が進行したBCLCステージB疾患にも適応されます。^[6] 2007年、経口マルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブは、進行HCCの第一選択治療薬として承認された最初の全身薬でした。^[75]試験では、全生存率にわずかな改善が見られました：10.7か月対7.9か月、および6.5か月対4.2か月。^{[76] [75]}

ソラフェニブの最も一般的な副作用は、手足皮膚反応と下痢です。^[76]ソラフェニブは、腫瘍細胞と新生血管の両方の成長を阻害することで作用すると考えられています。レンバチニブやレゴラフェニブなど、他の多くの分子標的薬が進行性HCCの代替第一選択薬および第二選択薬として試験されています。^[77]レゴラフェニブは、ソラフェニブ投与中に腫瘍が進行した患者の生存期間をプラセボと比較して7.8か月から10.6か月に延長しました。^{[6] [78]}

カボザンチニブはVEGFR、肝細胞増殖因子受容体（MET）、AXLを含む複数のチロシンキナーゼの阻害剤であり、ラムシルマブはVEGF受容体2に対する抗体であり、プラセボと比較して死亡リスクを低下させることが示されている第二選択治療薬である。^{[6] [79] [80]}

他にも多くの標的療法や免疫チェックポイント阻害剤が有効であることがわかっています。例えば、最近の第3相試験IMBrave 150では、アテゾリズマブとベバシズマブの併用により、ソラフェニブ単独と比較して全生存期間と無増悪生存期間の両方が改善されることがわかりました。^[81]

トレメリムマブ（イムジュド）は、2022年10月に米国で医療用として承認されました。^[82]トレメリムマブは、デュルバルマブとの併用で、切除不能な肝細胞癌の成人の治療に適応があります。[ ^82]

• 門脈塞栓術（PVE）：この技術は、病気の肝臓を外科的に切除した後の生存率を高めるために、健康な肝臓の容積を増やすために使用されることがあります。たとえば、右門脈の塞栓術は左葉の代償性肥大をもたらし、患者が部分肝切除の対象となる可能性があります。塞栓術は、経皮経肝アプローチを使用して介入放射線科医によって行われます。この手順は、移植への橋渡しとしても機能します。^[83]
• 高密度焦点式超音波（HIFU）（診断用超音波とは対照的）は、高出力の超音波を使用して腫瘍組織を破壊する実験的な技術です。
• 系統的レビューでは、イットリウム90放射線塞栓療法を受けた肝細胞癌患者計318名を対象とした12件の論文を評価した。 ^[84]患者1名のみを対象とした研究を除き、治療後の腫瘍のCT評価では、評価した患者の29～100%に反応が見られ、2件を除くすべての研究で71%以上の反応が示された。

肝細胞癌の10～20%しか手術で完全に切除できないため、通常は予後は不良です。癌が完全に切除できない場合、通常3～6か月以内に致命的になります。^{[85] [検証失敗]}これは、腫瘍の出現が遅いことが一因ですが、HCCの有病率が高い地域では医療の専門知識と設備が不足していることも一因です。ただし、生存率はさまざまであり、6か月よりもはるかに長く生存する人もいます。進行性HCCに対するソラフェニブ（ネクサバール®）の承認により、転移性または切除不能なHCCの予後は改善しました。^{[出典が必要]}

HCCは世界中で最も一般的な腫瘍の一つです。HCCの疫学は2つの主なパターンを示しており、一つは北米と西ヨーロッパ、もう一つはサハラ以南のアフリカ、中央アジアと東南アジア、アマゾン川流域などの非西洋諸国です。通常、男性は女性よりも罹患率が高く、30歳から50歳の間で最も一般的です^{[5] ：821-881} 。肝細胞癌は世界中で年間662,000人の死因となっており^[88]、その約半数が中国で発生しています。

サハラ以南のアフリカや東南アジアなど、世界の一部の地域では、HCC は最も一般的な癌であり、一般的に女性よりも男性に多く見られ、発症年齢は 10 代後半から 30 代です。^[20]このばらつきは、異なる集団における B 型肝炎と C 型肝炎の伝染パターンの違いによるところが大きいです。出生時または出生前後の感染は、後で感染した場合よりも早期に癌になりやすい傾向があります。B 型肝炎感染から HCC への発症までの期間は数年、数十年に及ぶこともありますが、HCC の診断から死亡までの平均生存期間は、1970 年代から 1980 年代の中国の研究によるとわずか 5.9 か月で、マンソンの熱帯病の教科書によると、サハラ以南のアフリカでは 3 か月 (中央値) です。HCC は中国で最も致命的な癌の 1 つで、症例の 90% で慢性 B 型肝炎が見られます。日本では、HCC 症例の 90% に慢性 C 型肝炎が関連しています。アフラトキシンを生成するアスペルギルス・フラバスに感染した食品（特に長期の雨季に保存されたピーナッツやトウモロコシ）は、HCCのもう一つの危険因子となる。 ^[89]

肝臓における最も一般的な悪性腫瘍は、体の他の部位で発生した腫瘍からの転移（拡散）である。 ^[5]肝臓組織から発生する癌の中で、HCC は最も一般的な原発性肝癌である。米国では、米国の監視、疫学、最終結果データベース プログラムによると、HCC が肝臓癌の全症例の 65% を占めていることが示されている。^[90]慢性肝疾患の高リスク者に対するスクリーニング プログラムが実施されているため、西洋諸国ではサハラ以南のアフリカなどの発展途上地域よりも HCC がはるかに早期に発見されることが多い。^[要出典]

急性および慢性肝性ポルフィリン症（急性間欠性ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリン症、異型ポルフィリン症）およびチロシン血症 I 型は、肝細胞癌の危険因子である。B 型肝炎または C 型肝炎、アルコール性肝硬変、またはヘモクロマトーシスの典型的な危険因子がない HCC 患者では、急性肝性ポルフィリン症（AIP、HCP、VP）の診断を求めるべきである。急性肝性ポルフィリン症の活動性および潜在性遺伝子キャリアの両方がこの癌のリスクがあるが、潜在性遺伝子キャリアは、典型的な症状がある患者よりも遅い年齢で癌を発症している。急性肝性ポルフィリン症の患者は、HCC の監視を受けるべきである。^{[出典が必要]}

西半球における肝細胞癌の発生率は東アジアに比べて比較的低い。しかし、統計値が低いにもかかわらず、肝細胞癌の診断は1980年代から増加しており、現在も増加傾向にあり、癌による死亡原因の1つとなっている。肝細胞癌の一般的な危険因子は、他の健康問題とともにC型肝炎である。^{[91] [92]}

ミプサガルギン（G-202）は、HCCの化学療法中の治療薬として希少疾病用医薬品に指定されています。 ^[93]これは、治療中に腫瘍への血流を減らすために使用される細胞毒性活性を持つタプシガルギンベースのプロドラッグです。第2相試験の結果では、G-202がPSMAを標的としたクラス初のプロドラッグとして推奨され、臨床試験に移行することが推奨されました。^[94]

現在の研究には、 HCCで調節異常を起こす遺伝子、抗ヘパラーゼ抗体、^[95] タンパク質マーカー、^[96] 非コードRNA ^{[97] （} TUC338など）^[98]およびその他の予測バイオマーカーの探索が含まれます。^{[99] [100]}同様の研究が他のさまざまな悪性疾患で成果を上げているため、異常遺伝子とその結果生じるタンパク質を特定することで、HCCに対する薬理学的介入の特定につながることが期待されています。^[101]

3次元培養法の開発は、患者由来オルガノイドを用いた癌治療の前臨床研究に新たなアプローチを提供する。患者の腫瘍の小型化されたオルガノイド「アバター」は、元の腫瘍のいくつかの特徴を再現しており、HCCやその他の種類の原発性肝癌に対する薬剤感受性試験や精密医療の魅力的なモデルとなっている。^[102]

さらに、肝細胞癌は肝疾患患者にも発生する。6-miRNAシグネチャーと呼ばれるバイオマーカーは、肝細胞癌患者の効果的な治療を可能にし、肝臓での再発を予測することができる。^[103]

前向き研究では、肝細胞癌のリスク増加は、腫瘍診断の数年前に測定された主要な循環胆汁酸の高レベルと関連していることが判明しました。 ^[104] マウスモデルを使用した別の研究では、調節不全の肝臓胆汁酸が共同して肝臓癌の発生を促進することが判明しました。^[105]

腫瘍溶解性ウイルスであるJX-594は、この疾患に対する希少疾病用医薬品の指定を受けており、臨床試験が行われている。 ^[106]経口癌ワクチンであるヘプコルテスペンリシムット-L（Hepko-V5）も、HCCに対する米国FDAの希少疾病用医薬品の指定を受けている。^[107]イミュニター社は第2相試験を完了し、2017年に発表した。^[108]進行性HCC患者を対象としたランダム化試験では、エベロリムスとパシレオチドの併用による効果は認められなかった。^[109]

• 片側肥大
• オンコウイルス
• 門脈圧亢進症